（化学工程与技术专业论文）盐酸氨丙啉的合成工艺研究.pdf

浙江人学硕士论文 盐酸氨丙啉的合成t 艺研究 摘要 氨丙啉是广泛应用的传统抗球虫药，该产品毒性小，安全范围大，残留少， 无需停药期。 本文对盐酸氨丙啉的合成工艺进行了研究，从比较廉价的工业原料丁腈和丙 烯腈出发，经四步反应成功的合成了氨丙啉。由丁腈和甲醇反应制备得到甲氧基 丁亚胺，再经氨气的取代生成盐酸丁脒；丙烯腈和甲酸甲酯反应生成的1 7 , 羟钠次 甲基b 甲氧基丙腈，经硫酸二甲酯甲基化生成舡甲氧次甲基p 甲氧基丙腈；盐 酸丁脒与伽甲氧次甲基一1 3 一甲氧基丙腈缩合反应生成4 氨基( 5 甲氧基甲基) 2 丙基嘧啶，然后和2 甲基吡啶进行取代反应，最后与氯化氢成盐制备得到盐酸氨 丙啉。 实验结果证明所选择的合成路线有效且收率高，工艺操作简便，设备要求简 单，工艺稳定，适合工业化生产。最终产品经红外、核磁等确定了结构。 关键词：氨丙啉；抗球虫药；合成 浙江大学硕士论文 盐酸氦丙啉的合成i ：艺研究 s t u d yo nt h es y n t h e s i sp r o c e s so fa m p r o l i u mh y d r o c h l o r i d e a b s t r a c t t h es y n t h e s i so f a m p r o l i u mh y d r o c h l o r i d e , aw i d e l y u e s da n t i c o c c i d i o s i sd r u g , h a sb e e ni n v e s t i g a t e d a m p r o l i u mw a ss u c c e s s f u l l yp r e p a r e dv i a4s t e p sb yu s i n g c o m m e r c i a l l y - a v a i l a b l eb u t y r o n i t r i l ea n da c y l o n i t r i l ea ss t a r t i n gm a t e r i a l s f i r s t l y , o n e o ft h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ec o m p o u n d s ，n a m e db u t y l a m i d i n eh y d r o c h l o r i d e , w a s p r e p a r e db yr e a c t i n gb u t y r o n i t r i l ew i t l lm e t h a n o la n da m m i n i aw i t he x c e l l e n ty i e l d s a n o t h e ri n t e r m e d i a t e ，n a m e da - m e t h o x y m e t y l b m e t h o x y l a e r y l o n i t r i l e ，w a ss y n t h e - s i z e db yr e a c t i o no fa r c y l o n i 埘l ew i t hm e t h y lf o r m a t ea n dm e t h y l a t i o nw i t hd i m e t h y l s u l f a t e t h e n , 4 _ a m i n o 一( 5 一m e t h o x y ) 一2 一p r o p y lp y r i m i d i n ew a sp r e p a r e db yu s i n gt h e t w oi n t e r m e d i a t e sa sm a t e r i a l s f i n a l l y ，t h ep r o d u c tw a so b t a i n e db yr e a c t i n g 4 - a m i n o - ( 5 - m e t h o x y ) - 2 - p r o p y lp y r i m i d i n ew i t h2 - p i c o l i n ea n dc e r t i f i e db y1 h n m i 乙 i re t c k e y w o r d s ：a m p r o l i u m , a n t i e o c e i d i o s i sd r u g , s y n t h e s i s i i 浙江大学硕十论文盐酸氦丙啉的合成1 ：艺研究 1 前言 1 1 球虫病概况 球虫病主要是由艾美尔属的各种球虫引起的原虫病，对禽的危害最大，是养 禽业中重要而常见的一种疾病，各种家禽均可感染。球虫为专性寄生虫，各种禽 类有自己不同的虫种，均寄生于肠道上皮细胞内。球虫在上皮细胞内经裂殖及配 子生殖形成卵囊，随粪便排至外界，在适宜环境下孢子化，孢子化卵囊随污染物 经消化道感染健禽。含卵囊的粪便污染的饲料、饮水、挚草、用具及地面是最重 要的传播媒介。本病主要危害2 月龄以内幼雏，死亡率可达3 0 5 0 。成禽多 为慢性，死亡率低。温热、潮湿及不通风，适合于球虫的发育与传播。 临床症状表现为：病雏精神沉郁，食欲减少，羽毛蓬松，翅下垂及嗜眠，反 应迟钝。特征的症状为拉褐色恶臭糊状或水样带有气泡的稀粪，有时可带有血液， 甚至排出血粪。病禽消瘦、贫血。病程5 2 0 天。成禽感染后多无明显症状，成 为带虫者。禽肠道的球虫，不同的虫种有着不同寄生部位，多数寄生于小肠的各 段及盲肠，有的可寄生于直肠，甚至泄殖腔。不同的虫种致病力差异也较大，损 伤轻重亦不一致。通常寄生于盲肠及小肠的某些球虫可引起严重损害，病变肠道 肿胀、发炎或出血，腔内多量黏液和血液。有时可见黏膜上灰白色小斑点，取灰 白色斑点涂片镜检可见大量球虫卵囊。 据报道，全世界每年因球虫病造成的损失高达2 0 亿美元，而球虫药每年消 费是3 2 亿美元( 索勋等，2 0 0 4 ) 。目前，控制球虫病的主要措施是采用药物防 治和疫苗接种。 1 2 球虫病的控制策略 1 2 1 常用的球虫病防治方法 常用的球虫病防治方法主要有药物防治和免疫预防两种方法。 1 2 1 1 药物防治 自从2 0 世纪5 0 年代启用了化学合成抗球虫药尼卡巴嗪和氨丙啉后，药物就 浙江大学硕士论文盐酸氨丙啉的合成：t = 艺研究 成了防治球虫病最有效、最便捷、最常用的方法。常用的方法是把抗球虫药作为 饲料添加剂，用在轮换用药和穿梭用药方案中。抗球虫药大致可分为两类：一类 是聚醚类离子载体抗生素，主要有莫能菌素、拉沙里菌素、盐霉素、山杜拉霉素、 海南霉素。这类药物的出现使球虫的防治措施发生了彻底的变革，它们的作用机 制是提高球虫体细胞膜对钾、钠、钙、镁等离子的通透性，使细胞内外形成较大 渗透压差，水分大量进入，虫体细胞膨胀破裂而死亡，故这类药属于杀虫药，理 论上讲不易产生抗药性，但近年来有关这类药的抗药性报道增多，特别是莫能菌 素的效果明显下降；另一类是化学合成类抗球虫药，主要有磺胺类、球痢灵、氯 羟吡碇、氯苯胍、氨丙啉、尼卡巴嗪、痢特灵、常山酮、百球清等，这类药物的 作用机制较复杂，有的影响球虫的发育过程，如磺胺类药物阻断球虫的氨基甲酸 和叶酸的代谢途径，氨丙啉阻断球虫体细胞的糖代谢过程；有的影响虫体的线粒 体功能，如喹啉类和吡啶类阻断虫体线粒体的电子转运过程( 乔桂林等，1 9 9 8 ； 聂奎等，1 9 9 9 ) 。 1 2 1 2 免疫预防 用药物防治球虫病虽然取得了很大进展，但是由于任何一种抗球虫药在使用 一段时问后都会遇到球虫的耐药性，尽管交替使用不同的抗球虫药能改善这种情 况，但这种改善并不能持久，而且很难确定该把哪些药结合应用以及隔多久就应 改变用药方案。鉴于这些原因，出现了用疫苗对鸡进行免疫接种以预防鸡球虫病 的方法。接种方法主要进行喷雾，可以在孵化房中进行粗喷雾，也可以对育雏箱 里的一日龄鸡进行喷雾。另外还可将疫苗喷到饲料上，或将其注入鸡的饮水器或 饮水奶头中，通过饮水进行接种。时至今日，球虫活苗接种的研究方法和商品化 已经很成熟，并已取得令人满意的效果。但这种方法仍然局限于种鸡群中使用， 主要的原因是费用高当前肉鸡的疫苗成本还大大超过饲料中的抗球虫药，因 此，专家们仍在不断探索新的方法，并取得了一些进展。 1 2 2 防治禽球虫病的新方法 近年来，专家们在调整日粮营养成分和利用生物酶方面取得了控制球虫病的 一些新的进展( 王天奇等，2 0 0 3 ) 。 1 2 2 1n - 3 f a 对鸡虫病的控制效果 2 浙江大学硕士论文 盐酸氨丙啉的合成工艺研究 n 3 f a 是不饱和脂肪酸，其特征是分子的非羟基末端第3 个碳原子具有双键。 最常见的有亚麻酸( 主要来源是亚麻子油) 、二十碳五烯酸( e p a ) 和二十二碳 六烯酸( d h a ) ( 主要来源是鱼油) 。美国学者d a n f o r t h 和a l i e n 通过研究发现， 在饲料中添加2 5 1 0 鱼油、1 0 亚麻子油或1 0 亚麻油与不加此添加剂的饲 料相比，在给鸡接种球虫疫苗后，柔嫩艾美球虫急性发病鸡盲肠病变显著减轻而 且保持了增重，喂饲n 3 f a 高含量饲料的感染鸡盲肠显微组织学发现减少虫体侵 入和发育。据推测，n - 3 f a 进入宿主组织后，通过过氧化产生氧化应激对虫体发 育有损害。所谓氧化应激即细胞氧化剂原和抗氧化剂之间的平衡受到干扰使之有 利于氧化剂原。 另发现，n - 3 f a 高含量的饲料不能保护鸡免受寄生于小肠中段的巨型艾美球 虫的感染，感染柔嫩艾美球虫或巨型艾美球虫的鸡饲喂添加5 鱼油或1 5 亚麻 籽饲料的效果比较表明，两种饲料均可减轻柔嫩艾美球虫感染鸡的病变，而对巨 型艾美球虫病感染鸡的病变没有影响。 此项研究目d 口仍在继续进行，试图进一步确定n 3 f a 的作用方式，证实对 球虫病免疫发生的影响，主要目的是探索饲料诱发的针对球虫病的氧化应激的实 际应用。 1 2 2 2 维生素对鸡球虫病的防治效果 维生素h 和烟酸不足时，或核黄素、胆碱及叶酸缺乏时，球虫繁殖力大为 降低。维生素e 能使柔嫩艾美球虫繁殖率降低5 1 ，但明显地刺激堆型艾美球 虫繁殖率高达2 1 3 。维生素e 对于球虫很重要，但鸡感染柔嫩艾美耳球虫时， 每公斤饲料中添加1 0 0 1 u 维生素e 可获得降低死亡率和提高增重的效果。自然 感染球虫病鸡的肝中，维生素a 的储存量较低。在田间条件下，维生素a 有促 进球虫病康复的作用。每公斤饲料中添加1 7 6 0 0 1 u 维生素a 饲喂感染堆型艾美 耳球虫、柔嫩艾美耳球虫及毒害艾美耳球虫的鸡只，发现对鸡生长及食欲均有类 似的促进效果。 1 2 2 3 甜菜碱对鸡球虫病的防治效果 甜菜碱是一种维生素原，存在于各种生活机体中。甜菜碱可增强各种抗球虫 药的活性。甜菜碱和盐霉素合用，可更好地促进受球虫感染鸡的增重和饲料转化 率，减轻肠道病变，降低死亡率。 浙江大学硕士论文盐酸氨丙啉的合成：t = 艺研究 体外培养表明，接种基质中甜菜碱的浓度不致对培养细胞具有毒性作用时， 也不能抑制巨型艾美耳球虫和堆型艾美耳球虫对细胞的侵害作用，但甜菜碱能影 响球虫在体内的发育及侵害力。在不加抗球虫药的情况下，甜菜碱显著抑制这两 种球虫的侵害作用。单独应用盐霉素，对侵害作用的抑制程序也与单独应用甜菜 碱时相同。 甜菜碱的作用可能不仅在于抑制球虫侵害性和发育，可能还包括增强胃肠道 的完整性和功能，使鸡得以克服球虫感染。 1 2 2 4 碳水化合物对鸡球虫病的防治效果 鸡与球虫对碳水化合物的需要相类似，甘露糖不能改变卵囊的排泄，给予乳 糖、淀粉或d 果糖的鸡，卵囊的排泄量明显增加；饲喂蔗糖的鸡，其卵囊排泄 量更大，日粮中含有麦芽糖、葡萄糖、支链淀粉时，鸡的球虫卵囊排泄量最大； 而麦芽糖、葡萄糖、支链淀粉可在球虫体内形成营养储备。鸡的病变计分仅在喂 饲果糖或淀粉的日粮时才增加，而饲喂含乳糖、甘露糖或d 一半乳糖饲料的鸡， 其病变计分降低。 1 2 2 5a q u a z y m e 对鸡球虫病的防治效果 埃及的s h a l a b y 博士发现，a q u a z y m e 对柔嫩艾美耳球虫卵囊的活性和感染 性有不利影响，尤其在麦秸和锯末挚料中。这种化学物质的活性成分可分解卵囊 壁，增强渗透性，因此形成了不利于球虫生活的环境。据此，s h a l a b y 博士计划 将这种酶引入球虫病控制方案中。 他比较了3 种不同方案，田间条件下，在埃及g h a a r b i a 省的9 个肉鸡场， 这些鸡场均有连续发生严重球虫病的历史。9 个场均分为3 个组，所有这些场保 持5 0 0 0 只肉鸡的规模，自动供水和人工喂料。第l 组中划出5 0 m 2 的挚料以每 3 l 水5 0 m g 的浓度在0 和2 5 日龄时喷雾a q u a z y m e ；第2 组中采用同一种方法， 这组鸡日粮中也加入抗球虫药预防；第3 组在日粮和饮水中加入抗球虫药。 由试验发现，受试组每日死亡率：第l 组为o 0 6 0 0 8 ；第2 组仅为 0 0 5 0 0 9 ，而第3 组为0 8 1 8 。在所有3 个组中死亡率和病变计分随 日龄而变化。第3 组中高死亡率是由于柔嫩艾美耳球虫的自然感染，尽管在同粮 和饮水中使用各种抗球虫药。原因可咎于抗药性或抗球虫药在日粮中分布不均 匀。上述资料说明，使用a q u a z y m e 对控制球虫病有极大的帮助。分别在0 日龄 4 浙江大学硕十论文盐酸氨丙啉的合成l ：艺研究 和2 5 同龄喷雾不仅证明有效而且也有更好地饲料转化率。 从营养学角度研究控制球虫病的方法已有近4 0 年的历史，但近几年发现的 n 3 f a 、甜菜碱以及一些生物酶对球虫致病力的抑制作用更具有实用价值，已经 形成球虫生物学研究的新热点。这些方法的优势很明显，既解决了抗球虫药的残 留及毒副反应问题，也避开了球虫活苗接种可能引起的亚临床球虫病的危险。此 外，家禽肉蛋中n 3 f a 的含量高对人类冠状动脉疾病具有治疗效应。因此，从日 粮营养及生物酶角度开展防治球虫病的研究值得引起国内研究人员重视。 1 2 3 未来的球虫病防治策略 1 2 3 1 结合应用监测法和药敏试验 2 0 世纪7 0 年代，荷兰第一个在欧洲实施了监测方案以便更好地防治球虫病。 该国采用监测方案的原因是，在对亚临床球虫病作了调查后发现，低水平堆型艾 美耳球虫和巨型艾美耳球虫感染很难被检测出来，但肉鸡的性能却会受到很大的 不利影响。目静，多数欧洲国家都已实施了监测方案。据最近报道的一个病例， 说明了将监测和药敏试验结合应用取得了很大的成功。一家饲养有8 0 0 0 0 只肉鸡 的鸡场在连续4 批鸡中应用了离子载体药物后，发生了球虫病。从这群鸡中采集 了球虫，测试了它们对离子载体类药物和几种化学合成药物的敏感性，结果选择 了地克珠利用于以后几批鸡的抗球虫药。用药方案改成了那拉霉素莫能菌素穿 梭应用，饲养的肉鸡表现优异的性能。 1 2 3 2 免疫接种 加拿大和美国对肉鸡接种活球虫疫苗都取得了良好的效果。在欧洲尚未对肉 鸡进行免疫接种，原因之一是疫苗中所用的虫株是有致病性的，可引起发病。法 国用弱毒苗p a r a c o x 进行免疫接种，表明弱毒可充分取代强毒接种法，同应用抗 球虫药的效果比较，可见肉鸡性能有提高。 1 2 3 3 节俭保健 以处理亚临床感染为宗旨而不以根除球虫为目标，这种对付禽病的新方法称 为“节俭保健”( e c o n o m i c h e a l t h c a r e ) 。通常在饲料中添加了抗球虫药后，若发 现了卵囊，就又通过饮水进行处理，这样做的原因是人们担心这一感染会导致临 床发病，但是通过荷兰的一家公司的观察证明，除了经饲料用药以外，还通过饮 5 浙江大学硕十论文盐酸氨丙啉的合成f ：艺研究 水投药的话，在经济上并没有好处( 王天奇等，2 0 0 3 ) 。 1 2 3 4 畜舍改造 对畜舍作一些改造，也可作为防治球虫病的一种方法。荷兰的一家研究中心 进行了一项试验：把肉鸡饲养在一栋传统的通风挚料平养舍内，但鸡栖生的地板 却建在该鸡舍原地面以上4 0 c m 高处，这新的地板由条板构成，其上覆盖了一层 特殊的透气织物以及一薄层挚料，地板下面安装有风扇以便从地板下面将舍内空 气压出舍外，从而改善了对垫料的管理并且降低了舍内的氨气水平。该系统的鸡 舍内至今尚未出现明显的球虫病问题。 1 2 3 5 对抗药性问题的基础研究 过去2 0 年间对艾美耳球虫的生物学作了很多研究。由于种种原因，这些研 究多数都集中在疫苗的开发上，而非研究抗药性的产生途径。但对类似的寄生虫 所作的研究表明，进行这样的研究是有可能的。最近对恶性疟所作的研究，应用 了一种简单的聚合酶链反应技术判明了二氢叶酸还原酶基因突变导致了抗药性 的产生。如果聚合酶链反应抗药性检测可用于艾美耳球虫，那么就完全可将其用 于抗药性现场检测，因为聚合酶链反应非常容易实施于实验室内，这就会加深我 们对现场抗药性发生情况的理解。聚合酶链反应技术是一项现代技术，可望取代 费钱、费时也耗费动物的药敏试验。 1 3 常用抗球虫药物 1 3 1 概况 抗球虫药物添加于饲料主要是为了控制球虫所引起的动物疾病，是目前饲料 中广泛应用的一类重要药物添加剂。球虫是一种寄生于胆管及肠上皮细胞内、分 布很广的原虫。寄生于胆管上皮细胞者又称肝球虫。每种动物有自己的球虫种属， 不同动物的球虫彼此不交叉感染，同种动物之问的球虫种属相同，可迅速传染。 马、牛、羊、猪、骆驼、犬、兔、水貂、禽类等都能患球虫病，雏鸡对球虫最易 感染，其次是幼兔。生产上，球虫对雏鸡、幼兔的危害最为严重，可引起营养不 良。贫血、血痢、消瘦，爆发时可造成大批死亡。慢性球虫病动物生长发育受阻， 生产性能降低。造成重大的经济损失。应用抗球虫药是控制球虫病的重要手段之 6 浙江人学硕士论文盐酸氮丙啉的合成l ：艺研究 一，而在高密度。大批量生产的情况下，以饲料添加剂的形式将抗球虫药添加于 饲料，防治畜禽球虫病，是一种行之有效的方法，已在世界各国广泛采用。目l j 世界上已有很多抗球虫药，并且还在不断地研究新药。理想的抗球虫药饲料添加 剂应具备下列条件： 广谱、高效、不易产生耐药性。临床上的球虫病多为混合感染，因而，理 想的抗球虫药应对大多数致病球虫均有良好的抑制作用，不仅可预防而且有治疗 作用；毒性低、安全范围广。对动物的生产性能无不良影响，且残留少，对人 体无危害；兼有抗菌作用。球虫病多并发细菌感染，后者又能加剧球虫病情， 因此，兼有抗菌活性的抗球虫药效果更佳；不影响畜禽自身免疫力的产生，以 免因停药后再度爆发球虫病；性质稳定，有很好的配伍性，便于加工贮藏( 聂 奎等，1 9 9 9 ) 。 1 3 2 常用的抗球虫药种类及特性 1 3 2 1 磺胺药和抗菌增效剂磺胺药 是应用最早的抗球虫药，可用于多种畜禽球虫病的防治。由于耐药性的产生 和许多新的广谱、高效抗球虫药的应用，磺胺药的应用逐渐减少，但仍有几种常 用于防治禽、兔球虫病。主要有磺胺二甲嘧啶( s m 2 ) 、磺胺喹嗯啉( s q ) 、磺胺 6 甲氧嘧啶( s m m ) 、磺胺二甲氧嘧啶( s d m ) 、磺胺氯吡嗪( e s b 3 ) 等。磺胺 药的作用机理是阻断球虫体内四氢叶酸的合成以抑制其生长繁殖( 详见本章第一 节) 。其活性高峰期是球虫的第二代裂殖体( 周期第4 天) ，对第一代裂殖体亦有 一定作用。并且对并发的细菌感染亦有良好的抑制作用。预防用药时，磺胺药不 影响畜体对球虫的自身免疫力，可用于后备母鸡。磺胺药应按规定剂量和时间连 续用药，否则易引起球虫产生耐药性。但长期使有可能会引起毒性反应，因此多 采用间歇投药。苯胺嘧啶类增效剂和乙胺嘧啶也有抗球虫作用，与磺胺药并用对 裂殖体能产生双重阻断作用，可增强抗球虫作用，并能减少耐药性菌株的产生。 目前多用这类复合制剂。由于乙胺嘧啶对动物体的毒性强，己很少应用。常用于 饲料控制球虫的主要有s q + d v d 、s m m + d v d 、s d m + o m p 等复合制剂。由 于磺胺药有一定毒性，并能由蛋中排出，产蛋鸡禁用。屠宰前停药期磺胺喹嗯啉 为l o 天，其他多为5 天。复合制剂以最长的停药期为准。 7 浙江大学硕士论文盐酸氮丙啉的合成i ：艺研究 1 3 2 2 呋喃类 为早期应用的抗球虫药之一。主要有呋喃西林和呋喃哗酮。其作用高峰期为 球虫的第二代裂殖体( 即周期第四天) 。呋喃西林主要对鸡脆弱艾美耳球虫有效， 饲料中添加5 5 鲈，可用于预防；1 0 0 2 0 0 9 t ，连用7 1 0 天，用于治疗。呋喃 唑酮主要对鸡脆弱艾美耳球虫、毒害艾美耳球虫有效，毒性较呋喃西林低。饲料 中添加5 5 l o o g t ，可用于预防，4 0 0 9 t ，可用于治疗。呋喃类药物毒性大，副 作用强，雏鸡较敏感，应用于饲料多以5 5 舭、低剂量预防球虫病。呋喃西林已 很少用。产蛋鸡禁用，停药期为5 天。 l f 3 2 3 氯羟吡啶( c l o p i d 0 1 ) 为羟基吡啶类抗球虫药。又名氯毗醇、氯甲羟吡啶、氯吡多、克球多等。该 药具有广谱抗球虫作用，对9 种鸡球虫均有效，对柔嫩艾美耳球虫作用最强，对 兔、羊球虫亦有较好的防治效果，其作用效果较氨丙啉合剂、尼卡巴嗪、球痢灵 好。该药的活性高峰是球虫生活周期第一天( 子孢子期) 。在感染球虫前或同时 用药，才能充分发挥其抗球虫作用。氯羟吡啶毒性小，安全范围较广。但对动物 自身免疫力有抑制作用，一般用于肉鸡饲料，全期连续用药，以防停药复发。产 蛋鸡应用较少。氯羟吡啶还与苄喹酸酯并用以增加抗球虫效果。其添加量：鸡： 1 2 5 9 t ，用于预防，治疗量为2 5 0 9 t ；兔：混于精料1 2 5 2 0 0 9 t ；羊：2 5 0 5 0 0 虮； 氯羟毗啶+ 苄喹酸酯：1 0 0 + 8 5 e g t ，用于肉鸡、兔预防球虫感染。停药期3 天。 氯羟毗啶的耐药性发展很快，日本已于1 9 7 4 年停用。 1 3 2 4 硝酰胺类 硝酰胺类抗球虫药于6 0 年代初广泛应用于世界各地，主要有硝( 基) 苯酰 胺n i t t r o m i d e ) 、二硝甲苯酰d i n i n i t r o l m i d e ；z o e l e o e 球痢灵) 、硝氯苯酰胺 ( a o m i d e ；a k l o m i x 阿卡苯酰胺) 。为广谱抗球虫药，对球虫作用的活性高峰期 是第二代。裂殖体( 周期第2 3 天) ，不影响动物体对球虫的自身免疫力。本类 药一般均与乙酰磺胺对硝基苯( s u l f a n i t r a n ，磺胺硝苯，磺胺乃安) 或羟硝苯胂 酸( r o x a r - s o n e ) 并用，以提高抗球虫谱和疗效。停药期5 天。产蛋鸡禁用。 二硝甲苯酰胺对鸡毒害艾美耳球虫、柔嫩艾美耳球虫、布氏艾美耳球虫和巨 型艾美耳球虫均有良好的防治效果特别是对毒害艾美耳球虫效果最好，但抗堆 浙江大学硕十论文盐酸氦丙啉的合成一i ：艺研究 型艾美耳球虫效果差，与羟硝苯胂酸合用可增强抗球虫效果。球痢灵对火鸡、兔 球虫病也有防治效果。饲料中添加量：鸡、火鸡：1 2 5 9 t ( 或1 2 5 酣+ 5 0 卧羟硝 苯胂酸) ，连续饲喂，用于预防球虫病，后备母鸡用至1 4 周龄前，产蛋鸡禁用。 2 5 0 鲈连喂3 5 天，用于治疗；家兔：按5 0 m g k g 体重量，每天2 次，连用5 天。可有效地防止球虫爆发。 硝基苯酰胺( 硝米特) 鸡饲料中添加2 5 0 9 t ，主要对脆弱、毒害艾美耳球虫 有效。2 5 0 9 t + 3 0 0 9 t 已酚磺胺硝苯，对堆型艾美耳球虫也有效。 硝氯苯酰胺鸡饲料中添加2 0 0 - 2 5 0 9 t ，或2 0 0 2 5 0 9 t + 2 0 0 3 0 0 9 t 乙酰磺 胺硝苯，用于预防球虫病。产蛋鸡禁用。 1 3 2 5 尼卡巴嗪( n i e a r b a z i n e ) 又名球虫净。具有广谱抗球虫活性，几乎对所有鸡艾美耳球虫均具有高或中 等活性，主要对第二代裂殖体( 周期第4 天) 有抑制作用，预防效果很好，且耐 药性发展极慢，自1 9 9 5 年问世后，一直很有效。同本尼卡巴嗪使用量约占抗球 虫剂的一半左右，美国、西欧仍在使用。但因毒性较大，多用作短期用药。鸡饲 料中一般添加1 2 5 9 t ，连续饲喂以预防球虫药。产蛋鸡禁用。停药期4 天。 1 3 2 6 喹啉类 此类已商品化的抗球虫药主要有：丁羟喹啉( b y q y u n i l a t e 丁喹啉) 、乙羟喹 啉( d e c o q u i n a t e 地可喹酯、癸喹酯、癸氧喹酯) 、甲苄喹啉( m e t h y l b e n z o q u a t e 甲基苯喹酸酯、苄喹酸酯) 三种。本类药物的活性高峰期是球虫子孢子期( 周期 第l 天) ，在接触球虫第一天开始饲喂加药饲料才能获得最大效果。预防剂量即 抑制动物对球虫的自身免疫力。由于抗球虫作用明显，多推荐用于肉用仔鸡。羟 喹啉类与氯羟吡啶结构类似，但两者间无交叉耐药性，混合并用有增效作用( 协 同作用) 。本类药吸收量少，毒性低，组织残留少，肉用仔鸡饲料中全期添加， 用于预防球虫病，停药期3 天。饲料中添加量( 肉用仔鸡) ：丁羟喹琳：8 2 5 9 t ； 乙羟喹啉：2 0 3 0 9 t 甲苄喹啉：2 0 鱿，其抗球虫效力较前两者强。与氯羟嘧啶 的合剂( 氯羟嘧啶+ 甲苯喹啉) 肉鸡、兔饲料添加量：1 0 o g t + 8 5 鲈球虫对 本类药易产生耐药性，目前多用作短期用药。 1 3 2 7 氯苯胍( r o b e n i d i n e ) 又名罗苯嘧啶。为广谱高效抗球虫药。对7 种鸡球虫均有较高的活性，对大 9 浙江大学硕+ 论文盐酸氦丙啉的合成r ：艺研究 多数兔艾美耳球虫有良好效果。主要对第一代裂殖体有抑制作用，对鸡柔嫩艾 美耳球虫的活性高峰期在其生活周期的第二天，对第二代裂嬗体、子孢子办有杀 灭作用，并且还有抑制卵囊发育作用。但个别球虫在氯苯胍存在情况下仍能继续 生长达1 4 天之久，停药过早易复发球虫病。本品毒性小，适口性好，对急性或 慢性鸡球虫病均有良好的效果。据报道，还有改善禽、兔增重和饲料效率的作用。 氯苯胍在饲料中的应用，早先多以6 6 鲈添加于鸡饲料，用以控制球虫病，效果 很好，但在鸡肉和蛋中产生一种令人生厌的气味，目前多以3 3 鲈剂量添加于饲 料，以预防球虫病，停药期5 7 天。产蛋鸡一般不用。对急性爆发性球虫病， 可用6 6 鲈剂量饲喂，l 2 周后改为3 3 鲈。3 3 酣剂量一般不影响动物体自身免 疫力的产生。本品还可用于防治兔、牛球虫病。由于耐药性的产生，目前国外应 用渐少。 1 3 2 8 氨丙啉( a m p r o l i u m ) 氨丙啉是上世纪6 0 年度就开始广泛应用的传统抗球虫药。在鸡、兔、犊牛、 羔羊均有应用。但抗鸡球虫范围不广，对雏鸡柔嫩、堆型艾荚耳球虫作用效果好， 对其他几种作用弱。由于其产品毒性小，安全范围大，残留少，无需停药期。氨 丙啉多与乙氧酰氨苯甲酯( e t h o p a b a t e ) 和( 或) 磺胺喹【卿林制成复合制剂扩大 抗球虫谱，增强抗球虫效果。与磺胺喹嗯啉并用对并发细菌感染办有良好的抑制 作用，因而仍是目i j 广泛应用的一种抗球虫药。该药主要作用于第一代裂殖体( 作 用高峰为球虫周期第3 天) ，阻止形成裂殖子，有资料表明，氨丙啉对有性周期 ( 配子发生期) 和子孢予亦有一定程度的抑制作用。该药为抗维生素b - 制剂， 高浓度对鸡群可引起维生素b 。缺乏，添加维生素b 1 可使鸡群康复，但添加量过 高则降低氨丙琳抗球虫效果。据报道，每公斤饲料中硫胺素含量超过l o m g 时， 氨丙啉抗球虫效果即开始减弱，用时应加以注意。一般饲料中添加量：氨丙啉： 1 2 5 9 t ，用于肉鸡、后备母鸡预防，可不停药。1 2 5 2 5 0 9 t ，用于治疗，连用2 周，停药期l o 天。产蛋鸡禁用。抗维生素b ，制剂中，有的国家还应用氯硫胺 ( b e c l o t h i a m i n e ) 、二甲硫胺( d i m e t h i a l i u m ) 于鸡饲料中，添加量皆为1 2 5 9 t ( 梅 景良，1 9 9 8 ：聂奎等，2 0 0 6 ) 。 1 3 2 9 常山酮( h a l o f u g i n e ：s t e n o r 0 1 ) 为广谱、高效、低毒抗球虫药，已在世界各国广泛使用。本药为一种生物碱， i o 浙江大学硕士论文盐酸氦丙啉的合成i ：艺研究 具有强杀虫活性，饲料中3 9 t 浓度可有效地控制6 种鸡艾美耳球虫。可能对整个 无性阶段均有效，活性高峰期为第一代裂殖体。对球虫发育l i f 期侵入上皮细胞的 子孢子也有抑制作用。据报道常山酮与目前使用的喹啉类、吡嘧类抗球虫药不产 生交叉耐药性，当这些球虫药效果降低时，改用本药仍有效。其疗效与氯苯胍相 近，略优于莫能菌素，但耐药性发展较快。饲料中常以3 9 t 量添加，预防球虫病， 停药期5 天。 1 3 2 1 0 氟腺呤( a r p r i n o c i d ) 又名阿波杀。为上世纪8 0 年代初开始应用的新抗球虫药。对各种鸡球虫均 有效。且与其他抗球虫药无交叉耐药性。话欧试验表明，肉鸡饲料中添加5 0 7 0 9 t 氟腺呤，药效优于或相当于添加1 0 0 9 t 莫能菌素、1 2 5 9 t 尼卡巴嗪或常山 酮。本药毒性低，除可用于肉鸡外，还可用于产蛋鸡。饲料中添加剂量：5 0 6 0 9 t ， 停药期6 天。 1 3 2 1 1 聚醚类离子载体抗生素 聚醚类离子载体抗生素类抗球虫剂，是目前应用最广泛的一类，自7 0 年代 初莫能菌素开始应用于抗球虫后，以莫能菌素为代表的离子载体类抗球虫剂迅速 占领主要抗球虫剂市场。据统计，1 9 8 4 年，世界抗球虫药预测销售额为3 2 亿， 其中9 4 是聚醚类离子载体抗生素。在美国，莫能菌素占抗球虫剂市场的8 0 左右。这主要是由于此类抗球虫剂抗球虫范围广，耐药性发展缓慢。己商品化的 有莫能菌素、盐霉素、拉沙罩菌素、奈良霉素和马杜拉霉素。其中莫能菌素应用 最为广泛，其次是盐霉素、拉沙里菌素。马杜拉霉素是1 9 8 4 年才注册使用的7 种新的聚醚类离子载体抗生素抗球虫药，已在拉丁美洲和亚洲的一些国家使用， 我国也有进口。本类抗球虫药抗球虫范围广，对鸡6 种致病艾美耳球虫均有活性， 对犊牛、羔羊、仔兔、仔猪球虫病均有作用。主要作用于球虫生活周期早期( 子 孢子至第一代裂殖体) ，对球虫有很强的杀灭作用。聚醚类离子载体抗生素抗球 虫机制还未完全了解，但许多资料表明，离子载体是通过特异性地与某些金属离 子( 特别是k + 、n a + 、ca ”、m g ”) 形成脂溶性络合物，起到运输离子通过细胞 膜的作用，从而改变球虫体细胞内、外金属离子的正常分布，导致代谢紊乱，细 胞贮备能耗尽或细胞破裂而杀死球虫或抑制球虫的发育。本类抗球虫药安全范围 小，超过建议剂量的5 0 可出现中毒现象，在建议抗球虫剂量有轻度生长抑制 浙江大学硕士论文盐酸氨丙啉的合成t 艺研究 作用。成年鸡对其更为敏感，火鸡尤为明显。多数资料表明，拉沙罩菌素毒性最 低，从增重和饲料转换率来看，在正常添加剂量时，拉沙罩菌素效果最佳，其次 为马杜拉霉素，莫能菌素最差。拉沙罩菌素还被认为是火鸡饲料中抗球虫剂的最 佳选药。盐霉素和奈良霉素不用于火鸡。产蛋鸡均禁用，后备母鸡一般用至1 6 周龄止。两种以上聚醚类离子载体抗生素并用毒性增强。莫能菌素、盐霉素、奈 良霉素不可与泰妙菌素并用，但多数资料表明，拉沙罩菌素与泰妙菌素具有相容 性。也有报道，拉沙罩菌素与泰妙菌素不相容。用肉用仔鸡进行试验( f r i g g ， 1 9 8 3 ) ，结果表明：莫能菌素与磺胺喹嗯啉、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、 红霉素有不利的相互作用，拉沙里菌素与磺胺二甲氧嘧啶并用，生长速度稍有降 低，对其他药则完全相容。莫能菌素与氯霉素在雏火鸡表现出不相容。据报道， 饲粮中添加7 5 趴拉沙里菌素、1 2 1 9 t 莫能菌素和6 0 9 t 盐霉素，能完全抑制鸡对 脆弱艾美耳球虫的免疫力。添加l o o g t 莫能菌素和8 0 9 t 奈良霉素，则为中等抑 制。对巨型艾美耳球虫、布氏艾美耳球虫不完全免疫抑制。一般认为，饲粮中添 加l o o g t 以下的莫能菌素，不影响鸡对球虫自身免疫的产生。 1 4 抗球虫药的使用方法 抗球虫药主要有以下几种使用方法： 穿梭用药法为减少某种药物接触时间，尽量避免球虫产生耐药性，在同一 饲养期内，换用二种或三种不同性质的抗球虫药，即育雏阶段使用一种药物，到 生长期时使用另一种药物。例如，开始时使用盐霉素、马杜霉素等抗生素，至生 长期用尼卡巴嗪等化学合成药进行穿梭作用。 轮换用药法季节性地或定期变换用药，即每隔3 个月或半年改换一种抗球 虫药。在更换一种新药后往往可改善鸡的生产性能和减少耐药虫株的产生。但要 注意不要改换属于同一化学结构类型的抗球虫药，也不要改用作用峰期相同的药 物，以免产生交叉耐药性或变换用药后效果不明显的现象。 联合用药联合用药的目的是为了扩大抗虫谱以及减少耐药性的产生，增强 药效和减少用量，降低药物的毒副作用。 1 5 抗寄生虫药物一盐酸氨丙啉 浙江大学硕十论文 盐酸氨丙啉的合成r 艺研究 1 5 1 产品简介 盐酸氨丙啉，英文名为a m p r o l i u mh y d r o c h l o r i d e ，其2 5 的预混剂称为安 保乐a m p r o l ，化学名为：氯化1 ( 4 一氨基2 - 正丙基嘧啶5 亚甲基) 2 - 甲基吡啶 盐酸盐，分子式为c 1 4 h 1 9 c l n 4 h c l 。c a s 号为1 3 7 8 8 2 ，结构式如下： n 卜c ，h 7 n a 。h c l 该产品是在6 0 年代由默克公司的r o g e r s 等首次研制成功的抗球虫药，成品 为白色至淡黄色结晶粉末，无臭或有微弱的异味。易溶于水，稍溶于甲醇，几乎 不溶于醚和三氯甲烷。性质稳定，在室温及4 0 c 以下保存5 年无变化，稍有吸 湿性，混于饲料中能缓慢分解。该药适与其他药物配合，做成水溶散或预混剂使 用，是产蛋鸡的主要抗球虫药。 【作用与用途】本品对鸡艾美耳球虫，柔嫩与堆形艾美耳球虫，羔羊、犊牛球虫 都有效。氨丙啉可抑制第一代裂殖体的生长繁殖，作用峰期在感染后的第三天。 此外对性周期的配子体和孢子体也有抑制作用。可用于预防和治疗球虫病。氨丙 啉的化学结构与硫胺类似，在球虫代谢过程中取代硫胺，使虫体发生硫胺缺乏而 干扰其代谢，能抑制球虫裂殖体的生长发育，对配子体和孢子体也有抑制作用。 对球虫的作用峰期在球虫发育的第3 天。氨丙啉对毒害艾氏球虫和柔嫩艾氏球虫 效果显著，较大剂量会对巨型艾氏球虫和变位艾氏球虫有抑制作用，对其他球虫 的作用不明显，但可防治羔羊、犊牛的球虫病。由于氨丙啉仅对有限的几种球虫 有效，目l i i 使用最多的是将其与乙氧酰胺苯甲酯制成二合剂或乙氧酰胺苯甲酯及 磺胺喹嗯啉制成三合剂作用，而且有很好的效果。 【用法与用量】羔牛5 0 l o o m g k g 体重，混饲给药，1 日1 次，连用4 日；犊牛 2 5 6 6 m g k g 体重，混饲给药或灌服，1 日l 2 次，连用5 日；鸡可按1 2 5 2 4 0 9 t 浓度混饲，或按6 0 2 4 0 9 t 混入饮水中给药，连用7 日，随后将浓度减半，再用 1 4 日，或将本品与磺胺喹嗯啉以各6 0 鲈浓度混饲给药，或用磺胺喹嗯啉1 8 0 9 t ， 氨丙啉2 4 0 9 t 加入饮水中给药。 【其他制剂】 浙江大学硕十论文盐酸氰丙啉的合成i ：艺研究 ( 1 ) 盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯预混剂。本品由盐酸氨丙啉2 5 0 9 、乙氧酰胺 苯甲酯1 6 9 ，加载体至1 0 0 0 9 。载体为淀粉或麸皮、磷酸氢钙。 ( 2 ) 盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹嗯啉预混剂。上述3 种药量分别为 2 0 0 9 、1 0 9 、1 2 0 9 ，加载体至1 0 0 0 9 。载体为淀粉或麸皮、磷酸氢钙。 ( 3 ) 鸡宝2 0 。为盐酸氨丙啉和盐酸呋吗唑酮的等量混合物。为浅黄色或米黄色 粉末。可用于抗家禽球虫、白痢及一般细菌性感染。鸡治疗用量：每3 0 9 加水 5 0 升，连续喂5 7 同后，转预防量继续喂l 2 周。预防用量：每3 0 9 加水1 0 0 升，连喂l 2 周。 ( 4 ) a s 灭球粉。盐酸氨丙啉和磺胺喹嗯啉各1 6 6 7 9 ，加水溶性载体如葡萄糖至 1 0 0 0 9 ，用于治疗和预防家禽的各种球虫病。用量为l 升水加1 9 a s 灭球粉连用3 天，休药期为l o 天。 【注意事项】使用本品时适当降低维生素b l 用量，可收到更满意的效果。每 1 0 0 0 k g 饲料中维生素b 1 大于1 0 9 时明显拮抗；磺化木质素易影响氨丙啉的稳定 性，不能与之同时混入饲料；氯化胆碱有吸湿性，其p h 为中性，会促使氨丙啉 分解，不能同混入预混料，但在配合饲料中两者浓度都很低时，可以联合使用： 休药期3 天。 【不良反应】对鸡表现出竞争抑制硫胺的作用，但毒性较小，雏鸡口服l d 5 0 为 5 7 0 0 m g k g ，在治疗浓度下连喂2 3 周末见中毒反应。用量过大或时间过长，会导 致雏鸡患维生素b 。缺乏症。犊牛和绵羊喂服氨丙啉2 0 天以上，除出现神经症状 以外，还能引起硫胺不足。 1 5 2 市场状况 由于该产品对畜禽各种球虫具有优良预防和治疗效果，所以具有良好的市 场，尤其是美国和欧洲市场需求量很大。 1 4 浙江大学硕士论文盐酸氨丙啉的合成，f ：艺研究 2 1 路线分析 2 氨丙啉合成路线的选择 通过文献的查阅和逆合成分析，氨丙啉的合成主要有以下4 条路线。其中合 成关键是嘧啶环的制备及最后与2 甲基吡啶的取代反应。现将各路线分析如下。 2 1 1 合成路线一 以丙烯腈为原料，和甲酸甲酯在甲醇钠存在的条件下，反应生成的舡羟钠次 甲基- 1 3 - 甲氧基丙腈，经硫酸二甲酯甲基化生成甲氧次甲基一b 甲氧基丙腈。 珍。，导明3 0 2 f i 洲 洲1 孑些h 。 ( c h 3 ) 2 s 0 4 c h 3 0 - - c h 2 c c n i | c h o c u 3 以丁腈为原料，在酸性条件下和甲醇反应制备得到甲氧基丁亚胺，再与氨气 的反应生成赫酸丁脒( h e n z e 等，1 9 5 3 ；程嘉豪，1 9 9 8 ；陈春明，2 0 0 3 ；周学永， 2 0 0 5 ) 。 0 c h lv h e 洲等从二h 旦从n ：a o - 甲氧次甲基b 一甲氧基丙腈与盐酸丁脒缩合反应生成得到4 - 氨基( 5 甲氧 基甲基) - 2 丙基嘧啶，然后和2 - 甲基吡啶进行取代反应，最后通入氯化氢成盐 制备得到就酸氨丙啉( s e r g e ，1 9 9 6 ；p a u s t 等，1 9 9 0 ；t u u 等，1 9 6 2 ) 。 明3 旷明2 c i | c n + j n h 瓣1 c h o c h ， i | + 人、1 3 i 、1 1 h 3 c o 邸苡隅 c rh c l hc n沪n 浙江大学硕士论文盐酸氮丙啉的合成r 艺研究 其中，关于盐酸丁脒的制备，除了以上路线中提到的以丁腈为原料，在酸 性条件下和甲醇反应制备得到甲氧基丁亚胺，再经氨气的取代尘成盐酸丁脒外， 也有文献报道先和乙醇反应，然后用乙醇胺进行取代，生成盐酸丁脒( h e r b e r t 等，1 9 6 9 ) 。显然乙醇胺相对氨气的价格贵得多。 , o c h 2 c h 3e t o n h 22 硎半入人n h 一人等1 关于洳甲氧次甲基b 甲氧基丙腈的制备，另有文献报道，以丙烯腈为原料， 和甲酸乙酯在甲醇钠存在的条件下，反应生成的a 羟钠次甲基一b 甲氧基丙腈， 经硫酸二甲酯甲基化生成泓甲氧次甲基b 甲氧基丙腈，但是甲酸乙酯的价格要 比甲酸甲酯高( c h o w d h u r y ，1 9 9 0 ；m i k a m i 等，1 9 7 7 ；s e r g e ，1 9 6 1 ；p a u s t 等， 1 9 9 0 ；t a n a k a 等，1 9 7 8 ) 。 h c 0 2 c 2 h 5z h 3 0 - - c h 2 c c n 八c n _ 8 m n 。 ( c h 3 ) 2 s 0 4 c h 3 0 - - c h 2 c c n | i c h o c h 3 此外i x 羟钠次甲基b 甲氧基丙腈也可以用氯甲烷代替硫酸二甲酯进行甲基 化反应得到i x 甲氧次甲基一b 甲氧基丙腈，显然氯甲烷价格要比硫酸二甲酯高。 地c 俨旦- 心如c 币咧 c h o n a c h o c h 3 也有文献报道以下的方法合成i x 甲氧次甲基b 甲氧基丙腈，但是产物是a 甲氧次甲基- p - 甲氧基丙腈和a 甲氧次甲基一p ，d 二甲氧基丙腈混合物，该方法在 此不予考虑( n a k a i 等，1 9 8 3 ) 。 o r 州詈阴3 0 。明磁，+ 伽3 0 吖心薯也 2 1 2 合成路线二 以丙烯酸甲酯为原料，和甲酸甲酯在甲醇钠存在的条件下，反应生成的醇钠 与盐酸丁脒缩合反应生成4 - 羟基( 5 甲氧基甲基) 2 - 丙基嘧啶，经三氯氧磷氯 1 6 浙江大学硕十论文盐酸氨丙啉的合成i j 艺研究 代后生成4 氯( 5 甲氧基甲基