抗生素治疗的策略及其在肺部感染

抗生素治疗的策略及其在肺部感染中的应用,合理把握细菌、抗生素、有机体的关系,机体,抗生素,病原微生物,吸收、分布、代谢、排泄,防御、免疫,青霉素用于临床，开创了感染性疾病治疗的新纪元。但是,临床中存在不少滥用抗生素的情况,使得很多细菌/微生物就对抗生素已产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。,滥用抗生素的方式,对病原体或感染无效或疗效不强的药物剂量不足或过大用于无细菌并发症的病毒感染给药时间或途径不当感染已控制仍用过分依赖抗菌素而忽视机体或其它,如外科引流、清创产生耐药或多重感染未改用他药无指征预防用药,MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRSAPRP耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE耐万古霉素的肠球菌ESBL产生超广谱-Lac酶的KPN和EcoAmpC持续高产AmpC酶的阴沟肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等Multi-res多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌,细菌耐药-全球性难题,G+球菌MRSA（耐甲氧西林的金黄葡萄球菌）MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）VRE（耐万古霉素的肠球菌）G-杆菌非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌、其他假单胞菌属等）ESBL（大肠艾希菌、肺炎克雷伯杆菌）AmpC（阴沟肠杆菌）,当前HAP面临的耐药菌,小结,ESBL和AmpC是ICU重症感染致病菌耐药的重要原因三代头胞大量使用是导致G-菌出现ESBL和AmpC的主要原因,有文献报道指出,三代头孢使用3-18天后就可选择出高产AmpC霉肠杆菌耐药菌ESBL和AmpC使ICU重症感染患者的病死率明显增加,ESBL组死亡率(40%)明显高于无ESBL组(18%）,产AmpC霉肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较高,持续高产AmpC酶的对策,中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药,AmpC酶,InoueK,etal.Chemotherapy1995,41(4):257-266,铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,抗生素治疗的策略,1遵循药代学药效学的基本原理2经验治疗规范化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用,1.遵循药代学药效学的基本原理:,抗菌药物的分布与感染组织中抗菌药物在机体内的发挥必须使药物达到一定的浓度,并能与病原菌充分接触一定时间。因此要遵循药代学药效学的基本原理。,抗菌素的时间依赖和剂量依赖,时间依赖剂量依赖-内酰胺类氨基甙类万古霉素喹诺酮类氯霉素时间依赖性抗菌素剂量的选择上应能使血药浓度维持在一低水平，但应超出MIC，可持续给药或间歇给药剂量性依赖抗菌素一次给予大的剂量可获得合乎需要的高血药浓度：如氨基甙类抗生素,Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42S50,优化-内酰胺类治疗:最大化%TMIC,达到最佳疗效要求TMIC6070%头孢菌素类50%青霉素类40%碳青霉烯类,MaximizingTMIC提高剂量增加给药频率增加点滴时间连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把剩余的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h,-内酰胺类抗生素要充分发挥作用,就要使TMIC最大化？关于如何使TMIC最大化,临床医生很容易想到的一个是选择更高的剂量、一个是增加给药频率、再一个就是把输药的时间延长。前两种方式都不是最有效，最可行的，并且更好的一种方法就是所谓的连续静脉给药，；还有一种方法就是并不改变每天用药的剂量，而是把给药的时间延长。,药物代谢动力学(简称药动学或PK)和药效学(PD)是临床药理学研究的两个主要方面。PD主要研究机体对药物的药理和毒理反应,PK主要研究机体处置药物的过程,主要涉及药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄四个环节。既往在抗生素的应用方面主要以最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)作为选药的标准,但这些参数只能说明药物体外抗菌活性的高低,而事实上抗生素在呼吸道感染中的临床疗效还受到血药浓度、感染局部组织药物浓度等因素的影响。PK提供了抗生素及其代谢物在体内的量或浓度(血清、体液、组织浓度等)随时间变化的规律和药代动力学参数,较单纯的体外抗菌活性更加准确和完善,并据此指导抗生素在肺部感染中有效而合理的给药,协助制定抗生素的给药种类、给药途径、给药间隔等以最好的发挥其抗感染疗效。,在肺部感染中抗生素只有在达到感染部位后才能有效地杀灭细菌,而机体存在血-支气管肺泡屏障,许多药物方面的因素(如抗生素的脂溶性、PK常数、分子量、蛋白结合率等)和机体方面的因素如呼吸道分泌物的多少和成分,对抗生素的结合和(或)灭活能力等都影响着抗生素在支气管分泌物中的浓度,后者常用以代表局部支气管肺组织中的抗生素浓度。例如青霉素类抗生素在支气管分泌物中的浓度仅为血清浓度的2%5%,头孢菌素类为9%25%,较青霉素类透过血-支气管肺泡屏障的能力稍好,故青霉素类抗生素主要因其对常见的肺部感染细菌敏感而选用,而头孢菌素除其抗菌活性高外,在呼吸道的局部浓度亦足以治疗大多数细菌所致的肺部感染。大多数氨基糖苷类在支气管分泌物中的浓度可达血清浓度的30%左右,但此种局部浓度对多数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌来说仍低于MIC,故临床上较少单独应用。氟喹诺酮类抗生素大多数穿透力很好,在肺组织中可达到有效的血药浓度。,除了MIC、MBC和血清/组织浓度外,抗生素的体内抗菌效果和疗效还和抗生素不同的杀菌类型有关,这主要决定临床给药的剂量和间隔时间。浓度依赖性抗生素其杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)与MIC的比值,或药时曲线下面积(AUC024h)与MIC的比值,而与作用时间关系不密切,前者包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、糖肽类,后者包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类和阿奇霉素。故这类药物一般可以通过提高最大药物浓度(不能超过最低毒性剂量)和减少分次给药次数来提高临床疗效,如氨基糖苷类主张一天一次给药,氟喹诺酮类一天12次给药。时间依赖性抗生素其杀菌作用与抗生素同细菌接触时间密切相关,而与Cmax关系较1362GuangdongMedicalJournalDec.2004,Vol.25,No.12小,一般要求TMIC%至少达到给药间歇时间40%50%,属于这类药物的包括大多数-内酰胺类和林可霉素类等。如-内酰胺类抗生素必须按半衰期推荐的给药时间间隔规律给药,大多数一天需给药34次。,合理应用抗生素根据药代动力学和感染部分选药,化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类危重病合并金葡菌、绿脓杆菌：万古霉素、复达欣、泰能、罗氏芬+丁安卡那联合用药对绿脓杆菌有协同作用,抗生素治疗的策略,1遵循药代学药效学的基本原理2经验治疗规范化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用,经验治疗规范化,治疗细菌感染的理想程序:分离并确定病原菌;测定病原菌对常用药的敏感性;选择抗菌药物和决定用药途径、剂量、疗程;疗效判定,停用或更改用药。结合药敏结果选用抗菌药物是不断充实和修正经验治疗所必须,单纯经验治疗很容易陷入无针对性的长期滥用广谱抗菌药物的困境。,经验治疗规范化,规范化经验治疗的首要问题是准确选择有效抗菌药物,同时对剂量、给药途径、给药次数、程序和后续治疗等要做到准确无误;尽早确定病原菌和获得药物敏感试验结果,再结合临床审核、修改、更正当初的经验治疗方案。,传统的治疗方案（升阶梯治疗策略）,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,优点：由于限制使用高级抗生素,耐药菌株的筛选出来的可能行减小；费用控制缺点：延误治疗时机,不适用于严重感染,升阶梯,不恰当的起始经验治疗对临床的影响,病情早期迅速进展感染持续存在病情好转后又恶化再用更好抗菌素也不能提高生存率医院死亡率及感染死亡率大部分耐药革兰氏阴性菌与不适当抗生素治疗有关,新的治疗方案（降阶梯治疗策略）,早期强有力抗生素恰当治疗,在可能情况下降阶梯短疗程,2降阶梯治疗,降阶梯治疗是近年来提出的一种对于严重细菌感染,如医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)的新的治疗策略。,是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌（重拳猛击）随后(48-72h)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性（精确打击）,Dr.LucianoGattinoniProfessorofAnesthesiology,InstituteofEmergencySurgery,UniversityofMilan,Italy,降阶梯治疗,经验性治疗重拳猛击,碳青霉烯类/酶抑制剂复合制剂、四代头孢或加Van(Teico)或加抗真菌药物,目标性治疗精确打击,23天后，根据细菌学结果+临床疗效,选用一个广谱抗菌素或几个抗菌素联用,广覆盖大万能,军病真P结,降阶梯治疗,经验性治疗重拳猛击,目标性治疗精确打击,使用最广谱的抗生素,目的在于避免因细菌耐药所致的抗生素反复调试,最大可能地保障抗感染治疗的疗效,防止病情迅速恶化和多器官功能障碍,最终能够挽救患者生命,并缩短住院日,注重降级换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药菌发生的可能,并优化治疗的成本效益比。,降阶梯治疗,医院获得性肺炎病原菌,早期,中期,晚期,135101520,链球菌,流感杆菌,金葡菌MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,在严重肺部感染降阶梯治疗的第一阶段还应强调在治疗前留取病原学标本,积极地获取病原学诊断及其药物敏感性结果(一般在2472h左右),然后在降阶梯治疗的第二阶段(后续治疗)中可以有针对性地对治疗方案进行调整,从广谱抗生素”降级”换为相对窄谱的抗生素,从联合治疗过渡到单药治疗,以避免过重的经济负担并减少耐药性的发生,优化成本效益比。在第二阶段治疗中除需根据实验室结果及药物敏感试验外,也应根据初始治疗使患者病情改善的情况、患者自身的因素等确定所选用的抗生素及其治疗疗程,实施治疗时间个体化。热血片,抗生素治疗的策略,1遵循药代学药效学的基本原理2经验治疗规范化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用,3序贯治疗,广义的含义是指治疗中、重度感染时先采用胃肠外(主要指静脉途径)给予抗生素,待病情控制后转换为口服抗生素的一种给药方法。狭义的序贯疗法是指同一种抗生素不同剂型间的转换;同一级抗生素不同药物间由静脉改为口服给药的方法称为转换疗法。,3序贯治疗,呼吸道感染尤其是肺部感染是抗生素序贯治疗报道最多的一类感染,其优点是对于中重度的感染首先选用静脉给药,其血药浓度高、起效快,能够尽可能迅速地控制感染,改善病情;在感染基本控制,临床症状明显改善后,改为口服给药,有助于降低医疗费用,避免菌群紊乱,缩短住院时间,节省医疗资源。众多的研究已表明合适的序贯治疗对肺部感染的细菌清除率和随访满意率方面与持续静脉使用者间并无明显差异。,肺部感染序贯治疗需要考虑的因素包括:肺部感染应基本控制,临床症状或体征有明显改善时才考虑改为口服药物;患者的胃肠道功能相对完好,能够口服者;口服治疗的抗生素与静脉使用者有大致相同的抗菌谱和抗菌活性(主要指不同抗生素之间的序贯治疗),口服吸收良好,有足够的生物利用度,用药后血药浓度应高于细菌的MIC;口服抗生素应该与静脉使用者有相同或相似的靶器官/组织分布;口服抗生素的半衰期应较长以减少每天服药次数,增加服药依从性等。常用的序贯治疗有:,静脉使用头孢他啶转换为口服头孢克肟,静脉使用头孢呋辛改为口服序贯治疗;另外氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星,以及拜服乐的静脉和口服序贯治疗等。,抗生素治疗的策略,1遵循药代学药效学的基本原理2经验治疗规范化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用,4抗生素限制应用或轮换应用,抗生素限制应用或轮换应用策略(策略性换药)主要是针对目前日益严重的细菌耐药问题而提出必须改变重症感染包括HAP的抗生素治疗策略。该策略指有选择性地限制/避免某一种或某一类抗生素的应用而改用其他抗生素,在一段时间以后再恢复这种抗生素的应用,主要是针对头孢菌素类抗生素。,抗生素尤其是头孢菌素类应用是耐药细菌感染危险因素抗生素的限制使用（Restriction）或轮换使用(Rotation)是指限制某一种或某一类抗生素的应用，改用其他抗生素一段时间以后，再恢复这种抗生素的应用,国内外的研究指出,抗生素的不合理应用造成细菌选择性压力增加,使细菌耐药率不断攀升,尤其是头孢类抗生素的广泛使用是耐药细菌感染的危险因素。近年来大量使用广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素(如头孢他啶)是造成产超广谱酶(ESBLs)革兰阴性杆菌显著增多的主要原因,而策略性换药如减少/停用头孢他啶,换为哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、碳青霉烯类抗生素等一段时间后,耐头孢他啶的革兰阴性杆菌发生率即有显著下降,故策略性换用新的、有效的抗生素可以显著减少细菌耐药,控制耐药菌的传播与蔓延。相对来说,抗生素限制应用或轮换应用策略在ICU等相对封闭的环境中应用效果较好,可能在短期内即有成效,但是随着替换药物的使用增多,不可避免地会出现对替换药物耐药的细菌,这也是临床上应该关注的问题。,短程治疗：成功实例：,呼吸喹诺酮类治疗慢阻肺急性加重（AECOPD），35天疗程和社区获得性肺炎5天疗程与标准710天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药。最难治的呼吸机相关肺炎，欧洲的一项多中心研究表明，只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染，8天疗程与15天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和17.2%，复发率分别为28.9%和26.0%，而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组（13.1天对8.7天，P0.001），其后发现多耐药G一杆菌感染的频率显著减少（42.5%对62.0%，P0.04）。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。,联合治疗？单药治疗？,联合用药的理由,协同作用补充单一用药的抗菌谱不足！防止单药治疗中出现耐药？,联合治疗的价值有限,b-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析64随机研究,非中性粒细胞缺乏者,7586病人无差异病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性联合：OR=0.87；单药：0.86在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人)单药治疗复合感染少(OR=0.79,NS)联合治疗的肾毒性明显增多(单药：OR=0.36)Paul