（应用化学专业论文）（S）3羟基γ丁内酯及其衍生物（S）124丁三醇的合成研究.pdf

东南大学硕，l 学位论文 摘要 ( s 1 3 羟基y 丁内酯及其衍生物( s ) 1 ，2 ，4 一丁三醇是重要的于性合成砌块，也是阿托伐他汀、l - 肉碱、h i v 蛋白酶抑制剂氨普那韦等药物的关键中问体。陶此，研究它们的合成具有重要的实际意 义。论文着重研究了( s ) 3 一羟基y 丁内酯及( s ) 一1 ，2 , 4 - | j 一三醇的合成。通过旋光度的测定，i r 和 h n m r 谱图分析证明合成物质即为目标产物。 己糖源降解法合成( s 1 3 羟基一y j 山酯，是一条与环境友好的化学合成路线，具有较人的应用 前景。以氢氧化钠和过氧化氢为氧化剂将麦芽糖氧化降解成( s ) 3 ，4 - 二羟基丁酸屙经环化酯化生成 f s ) 3 羟基巾丁内酯，经过柱层析提纯分出产品。 l 苹果酸法合成( s ) 3 一羟基7 - j 一内酯。从原料l 苹果酸开始，经酸酐化、酯化、n 。b h 4 还原、 脱水环化制备( s ) 3 羟基一y j 内酯。通过实验研究催化剂、溶剂的州量、物料的投加方式、反应时 间和反应温度对产物得率的影响，优化实验条件，使反应总收率达到7 9 。该路线具有副反应 少，收率高，过程易操作等优点。 l 一苹果酸法合成( s ) 1 ，2 ，4 丁三醇，l 苹果酸与甲醇酯化反应生成l - 苹果酸二甲酯后与硼氢化 钠、氯化锂进行还原反应，经分离提纯处理制得产品( s ) 1 ，2 ，4 - 丁三醇。由高效液相法测得纯度为 9 4 6 7 ，收率达到6 8 。通过改进分离方法提高产品纯度，简化操作过程，使其向工业化迈进 了一步。 f s ) 3 羟基一y j 内酯法合成( s ) 1 ，2 ，4 丁三醇。常k v a ( s ) 3 羟基- r - 丁内酯为底物，采用性质相对 温和、反应选择性更好的硼氢化钠为还原剂还原反应生成( s ) 一1 ，2 ，4 - r 三醇。通过研究加料顺序、物 料配比、反应温度和反应时间对产物得率的影响，确定较佳工艺条件。一步反应制备产品，收率 高，条件温和，反应易操作，为工业化生产初步奠定基础。 关键词：( s ) 3 一羟基个丁内酯、( s ) 1 ，2 ，4 一丁三醇、硼氢化钠、l - 苹果酸、合成 东南大学颂 学位论文 a b s t r a c t ( s ) 。3 h y d r o x y b u t y r o l a c t o n ea n di t sd e r i v a t i v e ( s ) 1 ，2 , 4 b u t a n e t r i o la r ei m p o r t a n tb u i l d i n gb l o c k so f a s y m m e t r i cs y n t h e s i sa n dk e yi n t e r m e d i a t e si nt h es y n t h e s i so f a t o r v a t i t a t i n ，l c a m i t i n e ，i t l v 一1p r o t e a s e a m p e r a n a v i ra n d o t h e rm e d i c i n e sa sw e l l ，s o ，s t u d i e so nt h e i rs y n t h e s i sa r eo f g r e a tp r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e 1 1 l es y n t h e s i so f ( s ) - 3 一h y d r o x y b u t y r o l a c t o n ea n d ( s ) 1 ，2 , 4 b u t a n e t r i o la r et h e m a j o rw o r k o ft h i sw o r k t h e f i n a lp r o d u c ti sc h a r a c t e r i z e db yr o t a t i o n ，h n m ra n di rw h i c hs h o wt h a tr e s u l t a n t s a r et h eo b i e c t i v e p r o d u c t s ( s ) _ 3 - h y d r o x y b u t y r o l a c t o n eh a sb e e ns y n t h e s i z e db yd e c o m p o s i n go fh e x o s e a n dt h a ti sg o o df o r e n v i r o n m e n ta n do f p r o m i s i n gp r o s p e c tf o ra p p l i c a t i o n w i t hs o d i u mh y d r o x i d ea n dh y d r o g e np e r o x i d e b e i n gt h eo x i d i z e r ，m a l t o s ew a so x i d i z e da n dd e c o m p o s e di n t o ( s ) - 3 ，4 一d i h y d r o x y l b u t y r i ca c i d ，w h i c hw a s c y c l e d a n de s t e r i f i e dt oo b t a i n s - 3 一h y d r o x y b u t y r o l a c t o n e t h e f i n a l p r o d u c t w a s p u r i f i e db y f l a s h c h r o m a t o g r a p h y ( s ) 一3 - h y d r o x y b u t y r o l a c t o n eh a sb e e ns y n t h e s i z e db yt h ew a yt h a tl m a l i l c a c i di s a n h y d r i d i s e d ， e s t e r i f i e d ，a n dr e d u c e db yn a b h 4f o l l o w e db yh y d r a t i o nm a dc y c l i n gi n t o ( s ) 一3 一h y d r o x y b u t y r o l a c t o n e e f f e c t so f c a t a l y s t ，d o s a g eo fs o l v e n t ，a d d i t i o no fr a wm a t e r i a l s ，r e a c t i o nt i m ea n dt e m p e r a t u r eo np r o d u c t y i e l da r es t u d i e d t h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o ni nw h i c ht h ey i e l d w a su pt o7 9 i sd e t e r m i n e dt h e r o u t eh a sa d v a n t a g e so ff e w b y - r e a c t i o n ，h i g hy i e l da n de a s yo p e r a t i o n ( s ) - 1 ，2 ，4 - b u t a n e t r i o l h a s b e e n p r o d u c e du s i n g l - m a l i ca c i d a sr a w m a t e r i a l d i m e t y l 一l - m a l i ce s t e r t h a t i s p r o d u c to fe s t e r i f l c a t i o no fl m a l i ca c i da n dm e t h a n o li s r e d u c e db yn a b h aa n dl i t h i u mc h l o r i d e f o l l o w e d b ys e p a r a t i o n a n d p u r i f i c a t i o n t o o b m i n e d ( s ) 一1 ，2 ，4 一b u t a n e t r i 0 1 ( s ) 一1 ，2 ，4 - b u t a n e t r i o l w a s a n a l y z e db yh p l c r e s u l t si n d i c a t e dt h a t t h e p u r i t y i s9 4 6 7 w i t ht h e y i e l du p t o6 8 s o m e i m p r o v e m e n t s i n s e p a r a t i o np r o c e s s h a sb e e nd o n ei no r d e rt oi n c r e a s et h e p r o d u c tp u r i t y ，a n d s i m p l i f i c a t i o no f t h eo p e a m t i o n m a k e st h er o u t eg of o r w a r do n es t e pt oi n d u s t r i a l i z a t i o n ( s ) - 1 ，2 ，4 - b u t a n e t r i o lh a sb e e ns y n t h e s i z e dw i t h ( s ) 一3 - h y d r o x y b u t y r o l a c t o n ea sr a wm a t e r i a l b e i n g m o t h e rm a t e r i a lf o rt h ef i r s tt i m e ，( s ) 一3 一h y d r o x y b u t y r o l a c t o n ei sr e d u c e db yn a b h 4t h a tw a sm i l da n do f h i g hr e a c t i o ns e l e c t i v i t yt op r o d u c e ( s ) - 1 ，2 ，4 - b u t a n e t r i 0 1 e f f e c t so f a d d i t i o no r d e ra n dm o l a rr a t i oo fr a w m a t e r i a l s ，r e a c t i o nt i m ea n dt e m p e r a t u r eo np r o d u c ty i e l da r ei n v e s t i g a t e d t h eb e t t e rr e a c t i o np a r a m e t e r s ， i nw h i c ht h ey i e l di sm o r et h a n8 2 ，a r ed e t e r m i n e d t h er o u t ei so n e - s t e p ，a n dh a sa d v a n t a g e so f h i g h y i e l d ，m i l dc o n d i t i o n sm a de a s yo p e r a t i o n ，w h i c hl a y sa ne l e m e n t a r yf o u n d a t i o nf o ri n d u c t r i a lp r o d u c t i o n k e y w o r d s ：( s ) 一3 一h y d r o x y b u t y r o l a c t o n e ( s ) 一1 ，2 ，4 一b u t a n e t r i o l ；s o d i u mb o r o h y d r i d e ；l m a l i ca c i d s y n t h e s i s i i 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。 尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过 的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我 一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：望钮鲁 日期：2 丛：堡! ! 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印 件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质 论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布( 包括 刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研究生院办理。 研究生签名：夔堑i导师签名：复1 8 玄 日期： 纠彳沙 东南大学硕士学位论文 1 绪论 不对称性是自然界中广泛存在的一种现象。在宏观上，如果一个物体不存在任何对称因素，那 么 亥物体就具有不对称性，其重要特征是该物体不能与它的镜像互相重叠。不对称物体与镜像的这 种不可重叠性正如人的左右手的关系一样，所以义称为手性。这种不对称性在精细化工和生命科学 上有着广泛的应用。如果一个碳原子连接着四个不同的基团，那么该碱原于印为不对称( 或手性) 原子。含有一个不对称碳原子的化台物有两种空间构犁，彼此之间互为镜像，又不能重叠，即称为 对映体。当不存在外部手性影响时，对映体般具有相同的化学性质和物理性质，同时手性化合物 具有旋光性，即能将入射的偏振光平面旋转一定的角度，并将它们称为光学异构体或光学活性化合 物。光活睦化台物往往具有生物活性，它们的重要性在精细化工中的医药和农药部f j 尤为重 璎。 1 1 选题背景 ( s ) 3 一羟基一y j 内酯，英文名称( s ) 3 一h y d r o x y b u t y r o l a c t o n e 或( s ) 一3 一h y d r o x y 一4 一b u t a n o l i d e 其衍生 物( s ) - 1 ，2 ，4 一丁三醇，英文名称( s ) 1 ，2 ，4 - b u t a n e t r i o l ；它们的结构式如f ： h o h 气 入。h ( s ) 一3 羟基y 丁内酯及其衍生物( ( s ) 1 ，2 ，4 - l - - - 醇) 是许多天然产物合成中的重要合成砌块，也 是许多手性化台物的合成前体。( s ) 3 、羟基y 丁内酯是制备降血脂药物阿托伐他汀”1 、神经介质l 一 肉碱”1 、h i v 蛋白酶抑制剂氨普那韦“1 、饱感剂2 ( s ) ，4 ( s ) 2 羟基- 4 羟甲基- 4 j 内酯”1 和抗癌药 a p l ”i s t a 妇 6 】等的关键中间体。近年来，国外关t - ( s ) 一3 一羟基r 一丁内酯合成方面的文献报道较多， 但国内基本依靠进口该产品满足市场需求。 他汀类降血脂药物近年来在临床上得到广泛应用，1 9 9 7 年由p a r k ed a v i s 公司推山的阿托伐他 汀( a t o r v a t i t a t i n ) 是一种新型高效的降胆固醇药物f 7 5 j ，其治疗剂量耐受性良好，不良反应轻微。 至今，已得到美、英、德等主要医药市场的认可及上市销售，日益受到临床的青睐。阿托伐他汀是 完全由化学合成的h m gc o a 还原酶抑制剂，其制备中的重要前体是( s ) 一3 羟基- y 一丁内酯，由于引 入内酯结构，阿托伐他汀可水解为b 羟酸形式，增加了药物亲水性，降低了亲脂性，使之较少向中 枢神经系统渗透，带来较低的副作用发生率。 l - 肉碱 g j 0 应崩相当广泛，作为消化药能助消化、促进食欲；作为肉碱缺乏症的治疗药可降血 脂、减肥和治疗血管疾病；作为营养剂可治急性氨中毒、昏迷及神经系统疾病。l 一肉碱还可作为机 能性食品添加荆用于婴儿奶粉，以促进婴儿生长发育；用于运动员饮料，可以提高运动持久力和爆发 力。l 肉碱能够使体内蓄积的脂肪转变为能量，具有降脂减肥作用，可用于减肥健美食品，此类食鼎在 欧美市场相当畅销，另外，l 肉碱添；0 w 多j 动物饲料和饵料中可以促进动物的生氏。( s ) 一3 一羟基一7 - 丁内 酯是合成l 肉碱的关键前体。1 9 9 9 年，韩国三星精细化学公司的1 3yun 等人报道1 ：以( s ) 一3 - 羟基一 东南大学顺j 一学位论文 7 一_ j 内酯为原料经一系列反应制得左旋肉碱。活化羟基为甲烷硫酰基，( s ) 3 一甲烷磺酰基一r 丁内酯发 生开环反应，与二甲胺亲核取代，生成左旋肉碱，收率为5 5 。与传统方法相比，该路线步骤短，整体 收率高，易于操作反应。采用化学合成法制得具有生理活性的l 一肉碱，关键是( s ) 3 一羟基个丁内酯 的价格，如果能提供低价的( s ) 一3 羟基于j j 内酯，就可以确立由化学台成法生产l 。肉碱的上业方 法。 a p l y s i s t a t i n 是s c h m i t z 等2 1 - - 1 9 7 9 年白海兔的消化腺中分离出的种新型、# 萜醇类化合物”2 ”】， 可有效的抑制肿瘤细胞的分裂，属于高效抗癌药物。但是，这种天然药物成分在海洋生物中以微量 形式存在，产量很低而且价格昂贵。故人工化学合成方法的建立对a p l y s i s t a t i n 的推j 、使用起关键作 用，而( s ) 3 一羟基一y r 内酯正是台成a p l y s i s t a t i n 的重要前体。 f s ) 。1 ，2 , 4 丁- - g g 是( s 1 3 羟基y 丁内酯的衍生物，也是种重要的手性源化合物。m o v i n o l i n “】 是一种已被收入美国药典的安全有效的降胆同醇类新药，而f s ) 1 ，2 , 4 j 三醇是其重要合成前体，也 是新理抗癌药物c o m p a t i n 【“1 和治疗皮肤病药羟基二十碳四烯酸( 1 2 h e t e ) 【“” 的关键中问体。 f s ) 一3 羟基r 一丁内酯及其衍生物是一类重要的光学活性化合物。但是，光学活性的两种对映体 的生理作用各有差别作为医药分子中的手性结构时，甚至会药性完全相反，如：只有左旋肉碱具 有生理活性，可加速脂肪转移酶分解脂肪酸，而右旋肉碱却对相应的酶起竞争性抑制作用。不同异 构体具有不同的生理活性，无效的异构体不但是一种浪费，有时甚至是及其有害的。因此，合成光 学纯的化合物越来越受到医药工业的重视。近年来，国外关于( s ) 3 羟基r 丁内酯及其衍生物合成 和药理方面的文献报道较多，但国内至今未见相关报道，该类产品也基本是依靠进口满足市场需 求，所以国内市场上它目j 的价格相当昂贵。因此，研究( s ) 3 羟基y 丁内酯及其衍生物的合成是 项很有必要也十分有意义的工作，本文的目的便是探索一条实验和工业可行的合成路线。 1 2 文献综述 ( s ) 3 羟基y 丁内酯的化学式为c 4 h 。0 3 ，淡黄色油状液体。( s ) 1 ，2 ，4 丁三醇的化学式为 c 4 t t l 0 0 3 ，淡黄色油状液体。 目前文献报道的( s ) 3 羟基y 丁内酯的合成方法主要有以下儿种： o 糖源降解合成法 l 苹果酸还原合成法 9 ( 鼬3 氯1 、2 - 丙二醇合成法 二氧芑合成法 。脂肪酶法 。催化加氢还原法 0 糖源合成法 糖类化合物是自然界中一类丰富的手性源化合物“”，因而选用天然易得的糖源( 多糖、二糖 或寡糖) 为原料台成高附加值的各种手性医药中间体是一种重要的手性技术。 己糖源合成法 由h o l l y w o r t h s 等人0 , 2 0 7 提出的，可用于制备( s ) 3 羟基r r 内酯的原料包括水溶性的六元 糖、双糖或更大的低聚物，如；葡萄糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素等。本合成方 法可由这些简单易得的自然资源为起始原料，在碱性水相中通过过氧化氢的氧化降解，酸化酯化环 2 东南人学硕士学位论文 合，水解得到( s ) 一3 ，4 - 二羟基丁酸后与二甲氧丙烷反应生成羟基保护的缩醛化合物，再在t t i f 中 酸解脱保护基，酯化环合制得目标产物。 o l l 己耱源型黑2 警z ! l _ + h o c l b 点c h ：c 附1 ) n ， 十 一一z 弋- 0 h ， h o c h 2 c h c h 2 c 0 2 c h 3 一连产眦盘o h0 2 c h 3 一o q o h 上c h 2 c o ：c h 3u 这条路线的优点是( s ) 一3 一羟基- r 丁内酯的二次反应可以大幅提高产品纯度，且所用原料是r 泛存 在，价廉的自然资源。但是，也存在缺点：氧化过程中对过氧化物利氢氧化物的浓度有较大限制， 这就限制了商业生产的产量；氧化过程除生成产品外，还有其他降解的小分子酸副产品；混合物的 脱水时间过长；过程中可能出现酸催化使内酯脱水变成烯内酯；过程中除水后糖浆粘度大，不易搅 拌，易导致局部过热，使产品脱水生成不饱和内酯。 己糖源合成改进路线2 1 1 在碱性水相中通过过氧化氢的氧化作用降解六元己糖，将其变为四元结构的碳链，水解得( s ) - 3 , 4 一_ _ = 羟基丁酸后，与三乙胺反虑生成相应的氨基盐，用极性溶剂萃取分离，酯化得到 ( s ) 一3 一羟基一r 一丁内酯。 己糖n a o h h 2 0 2 c o o + a h + 牛盟h 牛u 上h 牛 c h 2 0 h ( 1 ) 将适量己糖源与水混合，以相同速度滴加h 2 0 2 和n a o h 溶液。直至n m r 谱显示完全转为二羟 基丁酸后，继续反应数小时。用硫酸酸化，加入极性溶剂和三乙胺生成3 ，4 - 二羟基一丁酸氨盐，将 有机层浓缩制得产品。 该路线氧化反应过程为带水体系，采用有机溶剂将( s ) - 3 ，4 一二羟基j 酸提取到有机相，与其它副产 物和水相分离，既提纯产品又省去除水时间，避免了冈粘度过人而造成的不易搅拌，局部过热等问 题。 o 戊糖源合成法2 2 j 本合成方法适用于氧化不同光学活性的戊糖从而制备r 或s 型旋光性的y 丁内酯，日成糖源包括 戊糖、呋喃糖、吡喃糖、戊醛糖，例如：木糖、阿拉伯糖、鼠李糖美国的r a w l e i h o l l i n g s w o r t h 等人对此作了人量的工作。 东南大学硕上学位论文 l - 戊糖合成路线 l 一戊糖 h 2 0 2 0 h d 一戊糖合成路线 h 2 0 2 o h - h d 一戊糖+ 。声 。0 。 o ，一一 h 。a s 一了_ 一羟基丁内酶 以相同浓度的过氧化氢和氢氧化钠氧化分解戊糖源，生成( s ) 3 ，4 二羟基丁酸( 或( r ) 一3 ，4 一二羟 基丁酸) ，用乙酸乙酯蒂取屙酸化、酯化制得( s ) 3 羟基一y 丁内酯( 或( r ) 3 羟基r j 内酯) ，经测 试产品纯度 9 9 8 。 原料戊糖源为廉价的，可更新的自然资源，本路线可用于工业生产，并且可用同一路线分别 台成r 型和s 型的一3 - 羟基丁内酯。也存在缺点：氧化过程中对过氧化物和氢氧化物的浓度有较大 限制，这就限制了商业生产的产最；氧化过程除生成产品外，还有其他降解的小分子酸副产晶：对 于戊糖源如：木糖和阿拉伯糖，自然界中广泛存在的却是l 型的糖，所以本路线更适合于制备r 型 三羟基丁内酯。 异抗坏血酸合成法 2 9 , 3 0 以异抗坏血酸为原料，先以过氧化氢等氧化剂将其氧化裂解成四个碳结构的带缩醛保护基的酯 分子，经过还原、氢化、脱缩醛保护基、酯化环化生成目标产物。对l 和d 犁异抗坏血酸都可采 用本路线，分别合成r 或s 型旋光性的r 丁内酯。 l 抗坏血酸合成路线： l c l , q ) m f j ! e b ，- _ i c i l 3 c o c h j c h 3 c o c l 2h 2 0 2 坨a c 0 3 ，| 1 2 0 3 ( c h3 | ) a s o d n c 0 3 小i 。 1 d 一抗坏血酸合成路线： 4 。 东南人学硕上学位论文 弦 教，p “。慈尸”。“， 簖0 2 c h 】一。瞥叩玛一 。赞 j , l i c 叩l n ，带呼一p d - c ( c 2 1 1 5 ) 3 n c h3 0 h 妙哂吼 一r 。 在乙酰氯的存在下，l 抗坏血酸和丙酮缩合反应生成保护羟基的缩醛化合物后与过氧化氢、碳 酸钙发生氧化降解反应制得羟基酯5 ，在吡啶和二氯甲烷溶液中与甲基磺酰氯进行磺化反应得甲磺 酰基酯6 ，与氯化锂进行取代反应生成苏式和赤式氯代酯7 a 和7 b ，在z 7 , 基胺溶液中被钯还原为 化合物8 ，最后酸化、脱保护基、酯化生成产物l ( ( r ) 一3 羟基y 一丁内酯) ，经计算总产率达2 9 。 与l 抗坏血酸的异丙叉保护基相比，5 ，6 - - 0 。异丙叉一d 抗坏血酸不适宜带水反应体系，无 法发生氧化分裂。采用另一合成路线，反应底物d 一抗坏血酸在环己酮、三乙氧基甲烷、乙酸乙酯 作用f 发生缩合反应生成环己叉衍生物9 ，以过氧化氢和碳酸钙为氧化剂将9 氧化裂解为钙盐1 0 ， 在二甲基硫酸和碳酸氢钠的作用与乙醇酯化反应生产酯1 1 ，在甲基磺酰氯的吡啶二氯甲烷溶液中 进行磺化反应生成甲磺酰基酯1 2 ，在d m f 溶液中与氯化锂发生取代反应生成苏式和赤式氯代酯 1 3 a 和1 3 b 。用钯三乙基胺溶液将酯1 3 还原为酯1 4 。最后，酸化、脱保护基、酯化得产物2 ( ( s 1 。3 一轻基y - 丁内酯) 。 本路线采用多步合成，路线艮，整体收率不高。但起始原料d 或l 型抗坏血酸均廉价易得，两 条路线可分别合成r 或s 型的3 羟基一y j 内酯。该路线对二r 业生产而言，由于其反应步骤多，要 求多套装置，对设备的次性投资要求高，并且由丁采用多步反应，后处理提纯操作也比较繁杂， 目前朱见该路线的相关工业生产报道。 l 一苹果酸还原合成法 l 苹果酸( m a l i ca c i d ) 是一类大然存在、易得、无毒应用广泛的化t 、医药利生化原料，选 用它及其衍生物为起始物质合成( s ) 一3 一羟基个丁内酯是制各该产品的一种蘑要方法。 d ) a i l i h 4 还原法2 3 1 氧化铝锂( 缩写为l i a i h 4 ) 2 4 1 是一种恬性很强的还原剂，可以对许多无机物和有机物起还原作 川，1 9 5 3 年g a y l o d 统计过能被l i a l h 4 还原的官能团有五 四种之多。l i a i h 。不仅可起还原作蜊，而 东南人学硕l 学位论文 且还可控制反应的进程新具有一定空间选择性。它在农药、医药及高分了材料的合成r p 得到广泛的 府州。以l i a l h 4 为还原剂还原l - 苹果酸二 旧目生成( s ) 1 ，2 ，4 一丁三醇，再将其作成羟基保护的缩酮后 氧化，酯化可制得( s ) 一3 一羟基r j 内酯。 m e p 叫一0 7 叫 h + m ，o o h i i 丙酮h + l ，苹果酸与含干h c l 的甲醇酯化反应生成苹果酸二甲酯，以a 1 l i h 。处理将其还原为( s ) 一1 ，2 , 4 丁三醇，加入酸化丙酮缩合反应生成含二氧戊环的中间体以保护1 ，2 位的羟基，然后氧化为二氧 戊环羧酸，最后酸化、酯化、环化生成( s ) 。3 羟基r 丁内酯。 本路线合成步骤较多，采用a 1 l i h 4 作还原剂因而对反应条件要求比较苛刻，反应体系内绝对 不能带水，否则会产生大量氢气，反应须在氮气保护下进行，并且还原过程可能比较激烈，反应过 程不易控制，将该路线工业化生产不易实现。且由于二氧戊环中混有1 0 左右的_ 二烷，并且难以 除去，产品不易提纯，所以经济价值不大。 o l _ _ c i n 。b 凰还原法2 5 】 将l 苹果酸制成苹果酸二甲酯后，利用l i c l 和n a b h 4 对其的选择性还原作用生成( s ) 3 ，4 - 二 羟基丁酸甲酯后酸化环合得到目标产物。 h 0 h ! ：型：! ! 掣 o m e l i c l n a b h 4 h oh + 0 将l 一苹果酸与含干h c l 的无水甲醇混合，加热回流进行酯化反应得l 苹果酸二甲酯，蒸馏除 溶荆后，在t h f 溶液中与l i c l 和n a b h 4 进行选择性还原反应生成( s ) 一3 ，4 - 二羟基丁酸甲酯。过 滤、浓缩，用含干h c l 的无水甲醇酸化，浓缩纯化，用乙酸乙酯萃取后经减压蒸馏得( s ) 一3 一羟基 r 一丁内酯。 本合成路线的几步合成反应可在一个反应器中实现，( s ) 3 羟基- r 一丁内酯的产率较人，反应适 应温度范围j “，可从1 0 。c 6 0 。c ，产品分离简便易行，合成路线较短。但是也存在缺点，硼氢化 锂对l 苹果酸二甲酯的选择性还原作用不易控制，除了生成产品外，还易生成副产物( s ) 一1 ，2 , 4 j - 三 醇。 0 苹果酸二甲酯b m s - n 。b h 4 还原法口6 】 】9 8 4 年，s e i k is a i t o 等人发现，硼甲烷和二甲硫醚混合物( b m s ) 对下四个碳的一羟基酯类 化合物具有高选择还原性，但是其反应速度却相当慢。据此，改进了合成方法，采用b m s n 。b t i h姒 一枞 鸯叫 东南人学硕士学位论文 联合还原剂还原l 苹果酸一甲酯得到( s ) 3 ，4 j 羟基丁酸甲酯，再酸解、酯化、环合制得日标产 物。 o ! 坐二些! ! ! 兰竺 o c h 3 “，l h ( m e o h ) o 合成步骤较少，副反应少，( s ) 一3 羟基一r 一丁内酯的产率较高，但是b m s 的毒性较火，反应后 期的三废处理困难，工艺复杂造成高成本，不适于工业化。 n 。b h 4 还原法【2 7 s e r g eh e n r o t 等人在研究中注意到n 。b h 。在定条件下对酯基具还原作用，但是对羧基的还原 却十分困难，在此基础上发现一种新的合成方法。将l 一苹果酸做成苹果酸酐，经醇解酯化生成l 一 苹果酸单酯后，在n 。b h 4 的还原作用下生成( s ) 一3 一羟基- r 一丁内酯。 h 本合成路线采用便宜、天然存在的无毒原料l 苹果酸，反应步骤较少，通过还原l - 苹果酸单 酯制备产品。与其它以l 苹果酸为起始物质的方法相比，它采用性质温和，价格相对较低的硼氮 化钠为还原剂，反应过程易控制；通过酸酐制各了苹果酸单酯，从而避免了不易控制的选择性还原 过程，大大降低发生副反应、生成副产品的可能。因而整体收率得到提高，简化了工艺过程，可制 得高纯度的( s ) - 3 一羟基一y - 内酯。 缩酮中间体合成法2 8 h e m l a m lj l 选择具有较强还原作用的还原剂a i l i h 4 ，将l 苹果酸二甲酯一步还原蔓j ( s ) - - 1 , 2 ，4 一丁三醇，缩酮化反应生成异亚丙基丁三醇后，再氧化酯化制备目标产品。并且本路线同时适用于 制备( s ) 3 羟基y - 丁内酯和( r ) 3 一羟基一r - 丁内酯。 o h c o e r 1 l ，a l i i j f h f n a o h 2 z n c l 。 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 、i l 毗 lj o l l c $ 一：! ! 竺兰生兰 o 人人 ( o 欺 “ 丫 东南大学4 0 j ii i 学位论文 在冰水浴下，向l 苹果酸二甲酯乙醚溶液中滴加a 1 l i h 4 的乙醚悬浮液，窒温搅拌反应过夜，加热 同流1 h 后自然冷却，向反应器内滴加水羽i1 5 的氢氧化钠水溶液。) i ：搅拌1 h ，加入凹氢呋喃搅拌 3 0 m i n ，过滤，滤饼用，i h f 洗涤多次，合并滤液刷k ：c o ，干爆后，浓缩制得( s ) 一1 ，2 ，4 一_ ：r 二醇。同 f s ) 1 ，2 ，4 j 三醇的丙酮溶液中加入z 。c 1 ：室温下搅拌反应过夜，用n a h c 0 3 调p h 至中性，过滤， 将滤液浓缩，减压蒸馏，收集2 0 m m h gf ，1 0 8 。c 馏分，即1 ，2 一异q e 丙基一r 三醇。配制j o n e s 氧 化剂( c r 0 3 c 5 h 5 nh c l 、n a o a c ) 的二氯甲烷溶液，向1 ，2 一异亚丙基一丁醇的一，氯甲烷溶液中滴 加，室温继续反应2 h 。经过以硅酸镁填充的柱色谱分离，以乙醚为洗脱剂淋洗，减压蒸馏洗脱 液，收集4 8 m m h gf ，1 0 0 1 1 0 。c 馏分( s ) 一3 ，4 - 二羟基丁醛。向其丙酮溶液中滴加j o n e s 氧化剂， 反应片刻后，加入甲醇分解氧化剂以终止反应。除去丙酮、甲醇后，用5 0 的h 2 s 0 4 酸化，冉以 乙酸乙酯连续萃取5 口，经m g s 0 4 干燥，浓缩制得产品( s ) 3 一羟基- y - j + 内酯。 本合成路线制各( s ) 一3 一羟基一y 一丁内酯的操作步骤较多，使用的还原剂对反应条件、生产设备要 求较高，且后处理繁杂，对生产而言需要多套设备，投资成本比较高，总体收率偏低，但不失为一 秭新的合成路线更适合实验室制备。 o ( r ) 一3 一氯一1 、2 丙二醇台成法叫 以( r ) ，3 氯一1 、2 丙_ _ = 醇为原料通过氰化反应增| 支碳链生成( r ) 3 ，4 二羟基丁晴，经由水解、酸 化制得( s ) 3 ，4 - 二羟基r 酸后环合酯化生成( s ) 3 羟基- r - 丁内酯。 i n ，o h 2 h c l 本方案合成路线短，步骤少，易制备产品，但过程中使h j 剧毒氰化物，对环境有污染，并且后 期的三废处理繁杂，不适于工业化。 二氧芑合成法o ” 0 、研i i m e t 0 3 m e 2 s o 2c f 3 c 0 2 h ，c h z c l 2 二氧芑在二甲硫醚溶液中，被臭氧氧化分解，在三氟乙酸二氯甲烷的酸化作用f 环化酯化生 成( s ) 一3 羟基y r 内酯。该反应条件苛刻要求在一7 8 。cr 反应，反应过程使用二甲硫醚和三氟乙酸 毒性较人，腐蚀性强的化合物，对反应设备装置的密封性、抗腐蚀性要求很高，本合成路线不具经 济效益，但却是一种新合成路线。 叫叫 h o - ，c h 广 叫 叫凹 ，一h h舭 叫 h o-tch 广 叫 东南大学硕士学位论文 0 脂肪酶法 生物转化反应是有机化学中一类新兴的交义学科9 ”，采用高活性和高选择性的酶催化剂进行合 成反应，它与传统化学方法相比，具有高效、高选择性和清洁反应的特点；由于酶的生物选择单 性，反应产物单一，易分离纯化；可避免使用贵金属和有机溶剂；能源消耗低；特别适合于在医药 工业中的使用。k a z u t o s h im i y a z a w a 等在此指导思想下，发明了脂肪酶拆分合成光学纯f s ) 3 羟 基一r 一丁内酯的方法。 1 酯酶乙酸乙烯酯 xs 一3 一羟基一y 一丁内酯 ，l 消旋的3 ) 羟基一t 一丁自酯j 堑! ! i 童+ ： 一3一乙酰氧基一t一丁内酯thfh2s04卜一3r r 3 一羟基一y 一丁内酯一3 一乙酰氧基一y 一 内酯卜一一轻基一y j 内酯 混合外消旋3 羟基r 一丁内酯和酯酶、乙酸乙烯酯，经搅拌反应r 型丁内酯与酯酶选择性酯化 反应生成( r ) 3 乙酰氧基r j 内酯。混合物通过硅胶色谱分出( s ) 3 - 羟基一r 丁内酯( 产率5 0 ) 和( r ) 一3 一乙酰氧基一r 一丁内酯，混合乙酰氧基丁内酯和t h f 、硫酸发生脱乙酰基发应制得假) - 3 - 羟基一 r j 内酯，经计算产率达4 8 。 本法通过一步反应可获高光学纯性产物，月脂肪酶可重生，多次使用，反应体系可为开放式， 反应适应条件范围广。但是，目前国内的的生物化学技术力量比较薄弱，末见这类酶的相关报道。 并且，脂肪酶对反麻体系的浓度、温度、酸碱值等条件要求严格，对目前我国的工业生产而言，不 太现实。但是，这条合成路线却是发展绿色化学的方向之一。 o 催化加氢还原法 2 0 0 2 年，k w a k 等发明一种连续制备、分离光学纯( s ) 3 羟基- r - j 内酯的合成方法p 。采用 吲定床反应系统，在高压氮气环境r ，固体酸催化剂催化作用下，l 一苹果酸与甲醇酯化反应生成 f s ) 苹果酸二甲酯。以r u c l 3 为催化剂，在高压氢气环境中，l 苹果酸二甲酯与h 2 发生还原氢化反 应一步生成( s ) 3 - 羟基y j 。内酯，经乙酸乙酯萃取，减压蒸馏提纯厉，产品纯度为9 9 0 ，产率 达6 5 。 h 堡坐型! o o m e o 轧c 1 3 o h 本法合成路线短，制各步骤少，反应在水相中进行，还原反应过程温和，制备的产品纯度高， 总体收率也较高。但是，所用催化剂为稀有金属，价格昂贵，而且高压氢化催化还原反应对反应设 备的密封性、强度要求较高，生产成本过高，目前仍末见j 二业化的报道。 东南大学硕- i 。学位论文 上述介缁了目前朋丁制备( s ) 3 羟基r j 内酯的各种技术，它们被川丁制备所述的手性化合 物。其中糖源台成法的成本低，原料易得，采用水相合成，是一种与环境友好的合成反应，但生产 过稗中的_ 二羰基化合物雌以分离，) r 叮能出现过度氧化问题。苹果酸及其衍生物合成方法的路线 短，产品纯度高，产率较高，但成本偏高。其他方法也均存在不足。而( s ) 3 。羟基r j 内酯及其衍 生物是一种广泛用于合成手性化合物的中间体，我国目前对该产品还基本依靠进口来满足市场需 求。冈而，选择合适的( s ) 3 羟基r 丁内酯合成一r 艺在合成化学以及药物合成方面有着深远的意 义。 文献报道的f s ) 1 ，2 , 4 丁三醇的合成路线”4 ”主要是以l 苹果酸为起始原料，与甲醇酯化反应生 成l 一苹果酸二甲酯，以a i l i h 4 为还原剂进行还原反应制备( s ) 1 ，2 ，4 j 三醇。 型! l 一 气 m 入。 合成路线短，制各步骤较少，但是选用还原剂a 1 l i h 。还原性强、价格高，对反应条件要求比 较苛刻，反应体系内绝对不能带水，否则会产生人量氢气，反应须在氨气保护下进行，并且还原过 程可能比较激烈，反应过程不易控制，对设备的要求比较高，因而将该路线工业化生产不易实现。 1 3 市场需求和开发前景 ( s 1 3 羟基y j 一内酯是合成阿托伐他汀、洛伐他汀、左旋肉碱、氨普那韦、a p l y s i s t a f i n 等药品 的必不可少的侧链口羟基酸来源，用途广且合成出的医药产品，如阿托伐他汀，其临床疗效优于传 统的美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等他汀类药物，在国内外医药市场的用量较大发展 前途广阔。国外从8 0 年代起，开始批量生产( s ) 一3 。羟基r j | 内酯，主要是美国、日本及韩国的一 些大公司掌握技术进行工业生产，因此，该产品成为最紧缺的医药中间体之一，价格也相当昂贵。 目前，国内还依靠进口该产品满足市场需求。因而，迫切需要找到一条可工业化的生产( s ) 一3 一羟基一 r 一丁内酯的台成路线，该项目具有极大的应用前景。 1 4 本文研究目的及内容 本文的研究对象f s l 3 羟基y 丁内酯和( s ) 1 ，2 ，4 丁三醇是一系列的重要医药中间体，国内外 需求量较大，且我国该产品的研制开发工作还处于起步阶段。本文的目的和主要内容便是探索实验 和t 业可行的合成f s l 3 羟基r 丁内酯和( s ) 1 ，2 ，4 丁三醇的路线，对其进行实验研究。通过参考上 述文献，我们认为糖源合成法的成本低，原料易得，在水相中合成反应，是- - g e 与环境友好的合成 反应，也是一种应用前景广阔的合成路线。苹果酸合成方法的路线短，过程易操作，产品纯度高， 整体收率比较高。其他方法均存在不足，如：反应过程使用毒性大的溶剂或反应物，造成后处理繁杂； 使崩贵金属催化剂及高乐反应体系，投资成本较大。鉴于实验室和工业上的可行性，我们选择己糖 1 0 东南火学硕十学位论文 法和苹果酸删氢化钠还原法这两条路线合成( s ) 一3 一羟基一y j 内酯。( s ) 一1 ，2 , 4 一j 三醇的合成选择l 苹 果酸合成法和f s l 3 羟基y j6 j 酯合成法进行实验研究。 以氢氧化钠平过氧化氢为氧化体系，将麦芽糖氧化降解成f s ) 3 ，4 - 二羟基一r 酸。再环化酯化 生成( s ) 3 一羟基y 丁内酯，经过提纯分f j j 产品。通过单因素影响实验找到较佳实验条什，经h n m r 分析证明其结构，并分析可能发生的副反应及反应机理。