（应用化学专业论文）环丙胺的合成工艺研究.pdf

摘要 本论文介绍了环丙胺的用途、应用前景、研究现状及制各工艺路线，对各路线的 优缺点作出了分析，研究确定了五步合成环丙胺的工艺路线，依次合成出了y 一氯代丁 酸异丙酯、环丙烷甲酸异丙酯、环丙甲酸、环丙甲酰胺、环丙胺。论文以y - 丁内酯、 异丙醇和亚硫酰氯为原料，在常温常压下，一步合成y 氯代丁酸异丙酯，y 一氯代丁 酸异丙酯的产率为9 3 。以y 氯代丁酸异丙酯和氢氧化钠为原料，经固一液相转移催 化反应，并采用溶剂二氯甲烷合成了环丙烷甲酸异丙酯，产率达到了8 4 7 。以环丙 烷甲酸异丙酯和氢氧化钠为原料，经液一液相转移催化反应合成了环丙甲酸，水解得率 达到了8 6 6 。用环丙甲酸与尿素反应，合成出了环丙甲酰胺，该步得率达到了9 4 。4 。 最后通过霍夫曼降解，合成出环丙胺，得率为8 4 7 。通过百克级放大研究实验，得 出合成环丙胺的总得率为5 6 7 ，与文献的5 3 3 比较有所提高。 关键词：有机中间体环丙胺合成工艺y 一丁内酯y 一氯代丁酸异丙酯环丙 烷甲酸异丙醋环丙甲酸环雨甲酰胺 a b s t r a c t t h eu s a g e ，r e s e a r c hb a c k g r o u n da n dm a i nr o u t e so fs y n t h e s i z i n gc y c l o p r o p y l a m i n e w a si n t r o d u c e di nt h i sp a p e r t h ea d v a n t a g e sa n dt h ed i s a d v a n t a g e so fe v e r ys y n t h e s i z i n g r o u t ew e r ea n a l y z e db r i e f l y , a n dt h e s y n t h e s i s o fc y c l o p r o p a n a m i n ew a ss t u d i e d ， c y c l o p r o p a n a m i n ew a ss y n t h e s i z e db y f i v e s t e p s t h ei n t e r m e d i a t ep r o d u c t i o n sw e r e i s o p r o p y l y c h l o r o b u t y r a t e ，c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i d i s o p r o p y l ， c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca c i d ，c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e ，c y c l o p r o p a n a m i n e t h e i m p r o v e m e n to fs y n t h e s i z i n gi s o - p r o p y l y c h l o r o b u t y r a t e w a ss t u d i e d t h es y n t h e s i s y i e l d o f i s o p r o p y l y c h l o r o b u t y r a t e w a s9 3 b a s e do n y - b u t y r o l a c t o n e c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca c i di s o p r o p y lw a ss y n t h e s i z e df r o mi s o p r o p y l - yc h l o r o b u t y r a t e a n ds o d i u mh y d r o x i d e t h i sr e a c t i o nw a sc a t a l y z e db yp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t t h ey i e l d w a s8 4 7 c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca c i dw a ss y n t h e s i z e df r o mc y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i c a c i di s o p r o p y lw i t hl i q u i d l i q u i dp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t t h eh y d r o l y t i cy i e l dw a s8 6 6 c y c l o p r o p a n e c a r b o x a r n i d ew a sp r e p a r e db yt h er e a c t i o no fc y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca c i d a n du r e a t h ey i e l dw a s9 4 4 t h ey i e l do f t h el a s tr e a c t i o nw a s8 4 7 t h et o t a ly i e l dw a s i m p r o v e dt o5 6 7 i nap u r i t yo f 9 0 k e yw o r d s ：p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ，p h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e ，c y c l o p r o p a n a m i n e ， c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e ，c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l i ca c i d ，_ 一b u t y r o l a c t o n e 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 2 0 0 5 年6 月 ，日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：j 趋2 。5 年6 月；。日 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的合成工艺研究 1 绪论 1 1 环丙胺的应用前景1 1 3 1 环丙胺( c y c l o p r o p y l a m i n e ，简称c p a ) 是含三元环的脂肪胺，最早由美国学者 s c h l a t t e r 于1 9 4 1 年合成，但直到西德拜耳公司1 9 8 3 年首先研制出环丙沙星，环丙胺 才开始扮演着药物中间体的重要角色。从此，对环丙胺合成的研究才逐渐深入开展。 而我国是在1 9 8 6 年才由中国医学科学院医药生物技术研究所与天津中央制药厂协 作、天津医工所与太原制药厂协作同时开始研究环丙沙星的全合成，至于对环丙胺合 成的大量研究是在9 0 年代初才开始的。近十年来喹诺酮类抗菌药物发展迅速，抗菌 新药环丙沙星( c i p r o f l o x a c i n ) 、斯帕沙星( s p a r f l o x a c i n ) 、巴罗沙星( b a l o f l o x a c i n ) 和妥美沙星( y o m e f l o x a c i n ) 均用环丙胺作为主要中间体或原料。 第三代喹诺酮类药物中有很大一部分含有环丙基，需要使用环丙胺来合成。构效 关系研究表明，n l 位若为脂肪环取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1 甲基环丙基、2 一甲基环丙基中，其抗菌作用最好的为环丙基，其抗菌活性大于乙基取 代衍生物。实验还发现，某些沙星类药物对原核细胞的拓扑异构酶i i 有一定的抑制作 用，而n 1 位上的环丙基能加强这种活性，喹诺酮类药物这种结构上的改变而导致活 性上的很大改变可能与沙星类药物的作用机理有关。正因为环丙基的引入能大大改善 喹诺酮类药物的活性，所以环丙胺在喹诺酮类药物的合成方面具有很重要的作用，随 着喹诺酮类药物构效关系研究的进一步深入，必将有更多的含有环丙基的喹诺酮类药 物被合成出来并走向市场，环丙胺的需求量增加将不容质疑。 另外，除草剂6 一环丙胺基2 氯均三嗪、环丙草胺、环丙滓、环丙氰滓，抗寄生虫 药n - 环丙基一1 ，3 ，5 一三嗪一2 ，4 ，6 - 三胺及杀虫剂2 一环丙胺基一4 ，6 - 二氨基s 三噙的 合成也需要使用环丙胺作为重要的中间体。除此之外，环丙胺还用于植物保护剂、饲 料添加剂的合成。从上面可以看出，环丙胺的应用是非常广泛的。随着环丙胺下游产 品的开发及应用，其在药物及有机合成方面的作用将不可低估，其需求量也将增加， 市场前景十分看好。 1 2 环丙胺合成的研究现状 1 2 1 以y 一丁内酯为原料 以y 丁内酯为起始原料，有四条反应合成路线，路线图如下 1 绪论硕士论文 ( 1 ) y 丁内酯为起始原料，经氯化氢开环、醇酯化生成氯代丁酸酯，然后以 醇钠作强碱，在甲苯中环合，再通入氨气酰胺化，然后在次氯酸钠碱液中经h o f f m a n n 降解3 1 生成环丙胺5 “，1 。此线路的特点是原料易得价廉，但反应的第一步和第 四步需采用高压装置，操作条件要求高，反应周期较长，目前此法仍为国内大多数 生产厂家所采用。 ( 2 )y 丁内酯先开环生成y - 氯代丁酰氯，然后酯化生成氯代丁酸酯，余下 步骤与( 1 ) 相同【l “。本合成路线中反应的第一步所使用的催化剂可以为氯化锌或 氯化铜，也可以是二者配成的复合催化剂，第二步所使用的催化剂一般为吡啶，也 有不使用催化剂的，酯化所用的醇通常为甲醇，此路线的特点是反应时间较长，在 常压下，在无甲苯溶剂下进行环合反应，且每步反应的中间产物都是高收率高含量， 后处理简单，操作方便，生产成本大大降低，环丙胺含量高达9 9 7 以上，是适合 大规模生产环丙胺的工业方法，现已有企业采用此路线生产环丙胺。 ( 3 ) y 丁内酯的开环与酯化一步完成，生成氯代丁酸酯i i 叭，余下步骤与( 1 ) 相同 1 4 , 2 0 1 。此路线中y 一丁内酯的开环与酯化一步完成，简化了工艺，反应周期缩短 为8 h 20 1 。 ( 4 )y 丁内酯先开环生成y 氯代丁酰氯，然后在二甲亚砜中与氟化钾反应 生成环丙甲酰氟，再经h o f f m a n n 降解生成环丙胺随”。此路线反应工艺过程少， 收率高【6 j 且环丙甲酰胺与副产物氟化胺通过柱色谱分离而得纯环丙甲酰胺【2 “，缺点 是第二步反应太快，对设备及控制系统要求严格【9 】。 四条路线中酯化所使用的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及难丁醇，甲醇 的得率最高，正丁醇的得率最低，使用最多的是甲醇或异丙醇。闭环所使用的强碱 可以是醇钠或氢氧化钠，前者的效果较后者好，但价格较贵，使用氢氧化钠时若酯 的位阻较大，应加入相转移催化剂，否则很难闭环，这一步采用的溶剂多为甲苯、 二氯甲烷、氯仿等，也有作者建议不使用溶剂，以提高反应物的浓度i i “。酰胺化可 高压通氨气或使用液氨，但其操作及成本上有区别，有时亦需加入溶剂或醇钠。 h o f f m a n n 降解这一步可采用次氯酸钠或次溴酸钠，但为避免氧化开环，更适宜采用 帕 呲 呈| 耕也 o i o 队 3 孓 n 坩 一l l l l l l ￥ 一v一 所固陟 等 等 u | o i 口 r 一 品 惨 鼢，jl_琴 o i 胆 一 3 2 b 一 0 h a 百 一 导 托 ，r 一 薰一 衰卜l 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的合成工艺研究 次溴酸钠。另外，闭环生成的酯也可先水解生成环丙甲酸( 若是异丙酯，需加入相 转移催化剂以帮助水解) ，再氨解生成环丙甲酰胺【2 4 】。值得指出的是，环丙甲酸 也是一种很重要的药物中间体 】，利用它与某些特殊的醇反应，比如苄醇酯化，可 以合成一些难以直接合成的并具有药物活性的酯如新型杀螨剂环丙甲酸。2 萘甲酯 i s 。 1 2 2 以乙酰乙酸乙酯为原料 以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经与环氧乙烷缩合并环化成a 一乙酰y 丁内酯，然 后用盐酸开环，再在碱性条件下环合生成甲基环丙基酮，与盐酸羟胺进行肟化，与三 氟醋酸酐进行重排反应，或加入苯磺酰氯得混合酰胺后，再经降解【2 8 】，另可与五氯化 磷反应得混合酰胺，再降解即可得环丙胺1 2 2 ，2 9 o 本工艺路线要使用易爆炸的环氧乙烷， 操作极其危险，增加了不安全因素，需要有特殊的防爆装置，并且肟重排后生成两个 立体异构体，水解产物为环丙胺和甲胺的混合物，产品分离困难1 6 1 ，且路线冗长 2 9 1 。 反应路线如下： 0 0 c h 2 - - ) c h 2 o o c h 3 c “c h 2 c “o c 2 h 5 型介鬯竺“h 3 基( c h 2 ) 3 c d 翌_ b c 迤。 一 o 陟8 c h 3 可n h 蕊2 0 h 百 h c l i 产 1 2 3 以1 ，3 - 丙二醇为原料 陟n h 2 以l ，3 一丙二醇为起始原料，经溴化、氰化、环合制得环丙甲腈，再酰胺化然后 经h o f m a n n 降解制得环丙胺，或由环丙氰水解得环丙烷羧酸，然后经酰氯化、叠氮 化反应水解为环丙胺f 2 j ，2 3 ，3 。1 。此反应操作简单，但起始原料不易获得，且要使用剧 毒的氰化物2 钟，使用的叠氮化物也是极其危险的，并且反应成本较高以及控制要求 严格，总收率以1 ，3 丙二醇计低于2 0 t 2 2 1 ，实际应用价值不大。反应路线如下： 绪论 硕士论文 h o ( c h 2 ) 3 0 h 旦旦ib r ( c h 2 ) 3 b r 竖譬b r ( c h 2 ) 3 c n- c n 毖兰裟，-coci叠nacioosoc|2舯： ( i ) 萨c 。h d全陟m 1 2 4 以卜氯一3 一溴丙烷为原料 以1 一氯一3 一溴丙烷为原料，与亚硝酸钠反应生成l 一氯3 硝基丙烷，在碱性条件下 闭环生成硝基环丙烷，后者经氢气还原生成环丙胺。另外，1 氯3 一溴丙烷也可与氰化 钠反应生成l - 氯- 3 一氰丙烷，并由此制得环丙胺。该路线步骤较少，操作简单，但原 料成本较高，对设备的要求较高，反应条件苛刻2 8 3 1 】，总收率以1 氯3 溴丙烷计为 1 4 6 捌，不值得大力推广。反应路线如下： 一n a n 0 2 2 n 0 2 b r c h 2 c h 2 c h 2 c 1 c i c h 2 c h 2 c h 2 n 0 2 坚陟n o ：等陟n h 2 一二f 一2 砉i 1 2 ，5 以环氧丁烯为原料 以环氧丁烯为原料，先生成2 ，3 - 二氢呋喃，然后历经环丙甲醛、环丙甲酸、环 丙甲酸甲酯、环丙甲酰胺等中间体而生成产品环丙胺1 2 8 1 。这是近期丌发出的一种比较 新颖的合成方法，由e a s t m a nc h e m i c a l 公司开发成功，由于环氧丁烯价廉易得，该工 艺一旦实现工业化生产，在大副降低产品成本i - t l 其它方法更具优势伫7 1 。反应路线如 下： 匍一0 一萨巨一陟垦。h 一 陟，萨，陟n h 2 总之- 国内对环丙胺的研究已有十余年的历史，环丙胺的生产方法也比较多6 7 1 7 , 2 7 , 3 2 】。随着我国y 丁内酯产量及质量的提高，成本的降低，用y 一丁内酯来合成环丙胺 较显优势。环丙胺是重要的急需发展的精细化工中间体，它不仅用于合成环丙沙星等 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的合成工艺研究 药物，在除草剂、饲料添加剂、杀虫荆的合成方面也正发挥着越来越大的作用，随着 环丙胺下游产品的开发及应用，其在药物及有机合成方面的作用将不可低估，其需求 量也将增加【6 ，2 7 1 。所以应努力改进现有工艺，提高得率，降低能耗，并积极地开发新 工艺，缩短工艺流程，提高产品的附加值，另外要规模化生产，使我国环丙胺生产的 产量及质量都能上一个新的台阶。 1 3 论文选题意义及合成工艺流程的确定 从上面的阐述我们可以看到，环丙胺是一种重要的有机中间体，其需求量正逐年 增大，市场前景十分看好，所以立足中国现有国情，以市场为导向，研究环丙胺合成 的新方法，以寻求一种可以大量生产环丙胺的新工艺，从根本上提高环丙胺的产量 和质量，满足国内今后乃至相当长时间的强劲的市场需求，减少进口，节省外汇支出， 具有较大的社会效益和经济效益，利国利民。 同时，环丙胺生产主要是以y 丁内酯为起始原料经不同路线制得环丙甲酰胺， 环丙甲酰胺经霍夫曼降解制得。而霍夫曼降解为经典化学反应。因此选择一条简单、 收率高、环保、节约的路线对环丙胺生产有很大意义，同时生产的环丙甲酸也是一种 很有前途的有机中间体，本论文通过比较各种现有路线的优缺点，选择如下的流程来 研究。 最高。此步反应实际上是分步进行的。 第一步反应的历程与羧酸形成酰氯反应类似，可以认为按下述机理进行1 4 4 l ： 。一 ，c l d r b r r i ，氯负离子更易与氢氧根离子发生交换生成活性离子对，有利于反 应进行。( 3 ) 温度的影响：不同的催化剂有不同的活性温度，季铵盐催化剂的热稳定性 不高，特别是含碘负离子的催化剂在高温时很容易分解，失去催化活性，比如四丁基 溴化铵在1 1 0 时其半寿命只有7 m i n ，而含苯环的催化剂因苯环存在共轭效应，其热 稳定性也相应提高。但若反应在更高的温度下进行，更适宜采用豁盐类相转移催化剂。 而聚乙二醇作催化剂使用时，反应温度的升高可使其趋于全交叉式稳定结构，分子间 碰撞加强，反应速度提高，所以更适宜在更高的温度下参与反应。( 4 ) 季铵盐阳离子 在固相有机相中的分配：分配系数与碳原子数、有机物的回水速度有关，碳链越长， 分配系数越大，亲油性越强。碳链也不能太长，如果碳链太长，则容易形成胶束，产 生乳化现象，分层不清。b t e a c 的催化效果较好是因为它有比较适宜的分配系数和 亲油性。综合以上因素，相转移催化剂的催化效果与该反应是否有利于相转移催化剂 活性离子对的形成，以及形成的活性离子对进入有机相后是否易于与亲核试剂分离等 密切相关。实验表明，b t e a c 在这几方面能更好地符合要求。 ( 5 ) 温度对反应收率的影响 表3 2 1 列出了不同温度对反应收率的影响。反应条件为：y 氯代丁酸异丙酯： 氢氧化钠的量为1 ：1 5 ，与y 氯代丁酸异丙酯摩尔比为3 的b t e a c 作为相转移催化 3 实验研究与分析硕士论文 剂，反应时间为4 h 。 表3 2 1 温度对环化反应的影响 从表3 2 1 可以看出，温度的提高有利于环化反应的进行，但温度不宜过高，否 则会促使酯的水解，导致产率下降。适宜的温度为4 5 。 ( 6 ) 回流时间对环化反应的影响 y 氯代丁酸异丙酯和氢氧化钠的量按为1 ：1 5 投料，与y 氯代丁酸异丙酯摩尔 比为3 的b t e a c 作为相转移催化剂，4 5 c 进行反应，研究反应时间对反应产率的影 响。 表3 2 2 回流时间对环化反应的影响 从表可以看出，反应时间对产率有明显影响，反应初期，反应速度很快，随着反 应时间的延长，产率迅速提高。但反应时间过长，则导致酯的水解，产率反而下降， 因此反应时间定为4 h 。 ( 7 ) y ，氯代丁酸酯醇部分种类变化对环化反应的影响 y 一氯代丁酸酯醇部分种类不同对环化反应有明显的影响，y 氯代丁酸伯醇酯 的收率大大低于y 一氯代丁酸异丙酯，这是因为环化过程中存在成环、水解竞争反应， 位阻大的异丙基有利于遏制酯的水解。因此，y 氯代丁酸酯的醇部分采用异丙醇更 为合适。 3 2 5 产品分析 环丙烷甲酸异丙酯的定性方法如下 环丙烷甲酸异丙酯红外谱见图3 2 ，1 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的台成工艺研究 t r a n s m i t t a n c e w a v e n u m b e r ( c m1 ) 图3 2 1 环丙烷甲酸异丙酯红外谱图 表3 2 3 环丙烷甲酸异丙酯的红外谱图各峰归属 环丙烷甲酸异丙酯定量方法： 用气相色谱法来定量，定量方法及测定条件同前。气相色谱图显示产物的纯度在 9 7 以上。 3 2 6 小结 本节提出了一种以固体氢氧化钠代替昂贵的醇钠，采用相转移催化剂，由y 氯 代丁酸异丙酯制备环丙烷甲酸异丙酯大大加快了反应进程，提高了反应收率。通过 3 实验研究与分析硕士论文 实验比较原料配比、溶剂、催化剂用量、反应时阔、反应温度等对反应牧率的影晌， 得到了最佳实验条件：3 ( m 0 1 ) 的b t e a c 作为p t c ，二氯甲烷为溶剂，5 0 c 回流 反应4 h ，收率8 4 7 ( 纯度9 7 ) 。 3 3 环丙烷甲酸的合成m ，”1 3 3 1 反应机理 c 妒i 7 = f z h 5 一 t 氛z 产c h 2 n c 2 魄 + o h 一“ c 2 h 5 。 j 啦器眵吒一陟 兮c 嘲- ：陟k 一黔吼磬 +，2=、掣2ho-o- 5十 + 陟洲+ k 户明z 黑叫 i i “ 。h + 挫贮o - + 盼c 习+ 3 3 2 实验操作 在装有搅拌器、冷凝管的2 5 0 m l 三口烧瓶中，加入0 2 m o l 的环丙烷甲酸异丙酯， 质量分数为4 0 的氢氧化钠溶液，1 5 ( m 0 1 ) 的苄基三乙基氯化铵作为相转移催化 剂，水浴升湿至8 0 8 5 c 回淀反应3 h 。反应完毕后，冷却，用浓盐酸调混合物p h = 。 分出有机层，水层用乙醚萃取，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收溶 剂，收集1 8 0 1 8 2 c 的馏分，收率为8 6 6 。 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的合成工艺研究 物理性质f 2 4 】：无色透明浓香液体，b p 1 8 0 1 8 2 。c ，可作芳烃溶剂 反应路线如下： 陟- c o o c h ( c h 3 ) z 半陟c o o n a 卫陟c 3 3 3 制备环丙甲酸工艺条件的研究 环丙烷甲酸异丙酯因为异丙基的位阻较大水解反应很难进行，这从上面所介绍的 水解反应的机理可以得到解释。从碱催化历程可以看到，羟基负离子的亲核进攻发生 在羰基的中心碳原子上，增加碳原子的正电荷将增加水解速度：相反，增大亲核进攻 的位阻将减慢水解速度。下表列出了取代基位阻对酯水解的影响 3 s j 。 表3 3 1 取代基空间效应对羧酸酯皂化的影响 上表显示，改变羧酸中烷基或醇中烷基的结构都可显著影响水解速度，位阻越大， 水解速度越小。环丙烷甲酸异丙酯的羧酸部分和醇部分的位阻均较大，根据上表的数 据，其水解速度与乙酸乙酯的水解速度之比应远小于o 1 ，水解相当困难。 相转移催化剂的加入可使该水解反应明显加快，所以本论文重点研究了常见的相 转移催化剂对该反应的影响，并研究了水解反应的温度、水解时间以及碱的用量等几 个方面的因素，具体讨论如下： ( 1 ) 碱用量对水解反应的影响 采用过量的碱能提高水解收率，当碱用量小于2 倍，水解反应不完全，但继续增 大碱的用量，产率增长不大，因此从经济上考虑，碱用量为理论量的2 倍较为合适。 ( 2 ) 不同相转移催化剂对水解反应的影响 环丙烷甲酸异丙酯0 1 m 0 1 质量分数3 5 的氢氧化钠0 2 m o l ，在8 0 下回流反 应3 h ，所有的p t c 均为3 ( m 0 1 ) 。通过实验可知，不加催化剂环丙甲酸的产率仅 为3 0 ，加入催化剂后，在相同的反应时间内，收率有大幅度的上升，通过比较得出， 苄基三乙基氯化铵的催化效果最佳。 3 实验研究与分析 硕士论文 ( 3 ) 回流时间对水鳃反应的影响 此反应为典型的酯的水解反应，实验测得此反应收率大幅度上升在2 3 h 之间， 4 h 之后，增加不明显，为了缩短反应时间，反应时间以3 h 最佳。 ( 4 ) 相转移催化剂的用量对水解收率的影响 因b t e a c 能够把o h 。离子及时的从水相萃取到有机相，随着b t e a c 用量的增 加，水解产率迅速提高，当b t e a c 的量为1 5 ( t o o ! ) 时，产率达8 0 ，继续增加 催化剂的用量，产率无明显增长，而且这又会使溶液乳化，增加分离萃取的困难。因 此，b t e a c 的量为1 5 ( t 0 0 1 ) 时，比较适宜。 ( 5 ) 酸的选择对水解反应的影响 中和酸化时，选择盐酸而非硫酸，使反应的放热量大大减小，避免了可能的开 环副反应，节省了操作时间，加快了反应进度。 3 3 4 产品分析 环丙烷甲酸的定性方法如下： 环丙烷甲酸红外谱图见图3 3 1 ，解析结果见表3 3 2 4 0 0 03 5 0 03 0 0 02 5 0 02 0 0 01 5 1 c 0 0 5 0 0 t r a n s m i t t a n o e n v a v e n u m b e r ( c m 。1 ) 图3 3 1 环丙烷甲酸红外谱图 表3 3 2 环丙烷甲酸的红外谱图各峰归属 蚰 蚰 拍 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的合成工艺研究 将红外谱图与标准谱图比较，可以看出分析的样品是符合预期结构的环丙甲酸。 环两甲酸定量方法： 用气相色谱法来定量，气相色谱图显示产物的纯度在9 0 以上。 3 3 5 小结 采用相转移催化法水解环丙烷甲酸异丙酯制备环丙烷甲酸，可以加快反应进程， 提高反应收率。最佳反应条件：环丙烷甲酸异丙酯：氢氧化钠= 1 ：2 ( 摩尔比) ，碱浓 度为4 0 ，苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂，用量为1 5 ( m 0 1 ) ，加热8 0 8 5 c 回流反应3 h ，收率8 6 6 。( 纯度9 0 ) 3 4 环丙甲酰胺的合成 目前文献报道中较为成熟的制各环丙甲酰胺的方法有以下两种： ( 1 ) 用环丙甲酸与氨直接反应制备，加热 1 7 , 3 9 】。反应路线如下： 芦c o o h 十n h 3 陟c o o n h 晔- - - c o n h 2 十h 2 0 此方法对实验条件要求苛刻，需要高温高压。 ( 2 ) 将第三步产物环丙烷甲酸异丙酯在高压下通入氨气，在有甲苯和甲醇钠存 在的条件下制备环丙甲酰胺 6 , 1 4 , 4 1 - 4 3 】，反应路线如下： 一c o o c 即2 + n h 3 等鬻陟c 洲h z 反应机理如下【3 91 ： 纪万八 c o c h + 心h c h ， 一 扩知喊 一 3 实验研究与分析硕士论文 n h 3 啊 o ；= 陟8 刊h 2 + ( c h 3 ) 2 c h 旷 但此法对实验仪器要求较高，压力最少需0 8 m p a ，温度也较高。基于上述两种 反应方法都要用到加压设备，反应条件比较苛刻，因此本论文选择用环丙烷甲酸和尿 素反应制备环丙甲酰胺，反应在常压下迸行，而且用价格低廉的尿素替代氨气作为反 应原料，降低了成本阮3 引。反应路线如下： 陟如h 熹陟c o o w 骂陟c 。m 啦。 3 4 1 实验操作 在装有电磁搅拌器、直型冷凝管的2 5 0 r a l 三i = 1 烧瓶中加入1 8 ，o g ( o 3 m 0 1 ) 尿素 和1 7 2 9 ( 0 2 m 0 1 ) 环丙烷甲酸，冷凝管中通8 0 冷凝水，油浴升温至1 8 5 。并保 温反应2 5 3 h 。反应完毕后，将反应液倒入培养皿中，冷却，得浅黄色固体，将其 用索氏提取器提取一定时间，乙酸乙酯做提取剂，然后蒸去溶剂，得乳白色固体，熔 点1 2 0 - - 1 2 2 ，也可将粗品用质量分数9 5 的乙醇重结晶，得环丙甲酰胺的白色晶体， 粗品产率为9 4 4 。 3 4 2 制各环丙甲酰胺的工艺条件讨论 影响环丙甲酰胺得率的主要因素如下： ( 1 ) 尿素的用量 在反应温度为1 8 5 c ，反应时间为2 5 h 的条件下，研究投料比对反应产率的影响， 见表3 4 1 。 表3 4 1 投料比对产率的影响 n ( 环丙甲酸) ：n ( 尿素) ，m o l 产率 1 ：1 o5 9 1 比 如 岔 旷如如 陟 叫 衄 舌： 严一受 陟 南京理工大学硕士学位论文环丙胺的合成te 研究 1 ：1 2 1 ：1 5 l ：2 o 1 ：2 5 8 1 5 8 2 o 8 0 5 7 9 2 在以尿素和环丙甲酸为原料合成环丙甲酰胺的反应中，增加尿素的用量，可以促 进环丙甲酸的转化，提高产率。环丙甲酸和尿素的物质的量比超过1 ：1 2 时产率变化 不大，甚至投料比继续增大产率有所下降。 ( 2 ) 反应温度 在环丙甲酸和尿素的投料比为1 ：1 5 ，反应时间为2 5 h 的条件下，研究反应温度 对反应产率的影响，见表3 4 2 。 表3 4 2 反应温度对产率的影响 由表可得，在1 8 5 c 时，反应产率最高。升高湿度有利于反应的进行。反应过程 中生成中间产物环丙甲酸铵，环丙甲酸铵在高温下脱水生成环丙甲酰胺，温度低不利 于脱水反应。但温度过高，又会使环丙甲酰胺进一步脱水生成环丙甲腈。当温度超过 1 9 0 c ，环丙甲酰胺会过度脱水生成粘稠液体环丙甲腈。因此，反应温度应控制在1 8 5 左右较为合适。 ( 3 ) 溶剂 环丙甲酸与尿素的反应优选在无溶剂和催化剂存在的条件下进行，不使用催化剂 和溶剂不仅使成本降低而且使产品的分离简化。 ( 4 ) 反应时间 在环丙甲酸和尿素的投料比为l ：1 5 ，反应温度为1 8 5 c 的条件下。研究反应时 间对反应产率的影响，见表3 4 - 3 。 表3 4 3 反应时间对产率的影响 由表可得，反应时间为2 5 h ，反应产率最高。反应时间过短，反应的中间产物环 丙甲酸铵不能完全转化为环丙甲酰胺；反应时间过长，环丙甲酰胺迸一步脱水生成环 丙甲腈，导致产率下降。 ( 5 ) 正交实验 用正交实验法确定环丙甲酰胺的最佳合成工艺条件。通过单因素实验的研究，得 出影响环丙甲酰胺得率的主要因素有a ：反应温度i 。c ；b ：n ( 环丙甲酸) ：n ( 尿素) ：c ： 3 实验研究与分析硕士论文 反应时间1 1 ，水平设计见表3 4 4 。根据这三个主要反应因子进行三水平的实验，即选 用b ( 3 3 ) 正交实验表，见表3 4 5 。 表3 4 4 正交实验水平设计 表3 4 5 正交实验结果 实验号a bc 得率 11 8 01 ：1 22 o8 2 7 21 8 01 ：1 52 58 3 9 31 8 0 1 ：2 03 09 0 5 4 1 8 5 1 ：1 22 5 8 1 5 51 8 51 ：1 53 08 6 9 61 8 5 1 ：2 02 08 6 3 1 9 0 1 9 0 1 9 0 2 5 7 1 2 5 4 7 2 2 2 6 8 5 7 8 4 9 7 4 2 】1 5 4 1 3 3 1 ：1 2 l ：1 5 1 ：2 0 2 5 2 3 2 3 2 7 2 4 9 4 8 4 1 7 7 6 8 3 1 6 5 2 5 4 3 o 2 o 2 5 2 3 0 9 2 3 8 2 6 5 5 7 7 o 7 9 3 8 8 5 1 1 5 4 6 2 3 k 3 一y 一7 4 1 5 6 9 8 8 1 6 1 9 7 2 6 t = 7 3 4 4 y = 8 1 6 由表3 4 5 的统计结果可知，环丙甲酰胺的最优化实验组合为a l c 3 b l 。应用优 化公式计算最优化组合方案的经验值为： l a = y + a t + c 3 + b l _ 8 1 6 + 4 1 + 6 9 + 2 5 = 9 5 1 按此优化方案做实验，产率为9 4 4 ，相对误差仅为一0 7 。确定了合成环丙甲 ，o oh b b r “ k k 南京理工大学硕士学位论文环雨胺的台成工艺研究 酰胺的最佳工艺条件为：反应温度为1 8 0 。c ：n ( 环丙甲酸) ：n ( 尿素) = 1 ：1 2 ：反应时间 3 h 。由表3 4 5 可看出，反应温度和反应时间对反应的影响较大。反应温度太低，使 反应不完全：温度太高，环丙甲酰胺进一步脱水生成环丙甲腈。反应时间太短，反 应中间体环丙甲酸铵没能充分的脱水；反应时间太长，产物环丙甲酰胺脱水生成副 产物环丙甲腈。 3 4 3 产品分析 环丙烷甲酰胺的定性方法如下： ( 1 ) 用红外光谱( i r ) 定性，环丙甲酰胺的红外谱图见图3 4 1 ： 8 0 7 0 6 0 5 0 蓬4 0 3 0 2 0 图3 4 1 环丙甲酰胺的红外谱图 表3 4 6 环丙烷甲酰胺的红外谱图各峰归属 ( 2 ) 气质联用 3 实验研究与分析硕士论文 环丙甲酰胺的质谱图，见图3 , 4 2 。 鼬剐