（应用化学专业论文）甜味剂三氯蔗糖的合成工艺研究.pdf

甜味剂三氯蔗糖的合成工艺研究 季红娟( 应用化学) 指导教师：范维玉( 教授) 摘要 以蔗糖和其它有机试剂为原料采用单基团保护法合成三氯蔗糖，对 合成工艺和分析方法进行了系统研究，考察了各步反应的主要影响因素， 得到了优化的工艺条件；研究了薄层色谱和柱色谱对蔗糖6 一乙酸酯、三 氯蔗糖6 乙酸酯、三氯蔗糖的分析分离方法。 分别采用原乙酸三甲酯和二丁基氧化锡乙酸酐两种酯化试剂体系 合成蔗糖6 乙酸酯，比较两种合成方法，结果表明，后者尽管对反应设 备的要求较高，能耗较大，但催化剂和溶剂均可以回收再利用，反应副 产物较少，易于分离，所得蔗糖6 乙酸酯的产率较高，是较理想的合成 蔗糖6 一乙酸酯的方法。 通过单因素考察，得到采用二丁基氧化锡乙酸酐酯化合适的工艺条 件为：二丁基氧化锡与蔗糖的物质的量比1 1 ：1 0 、回流温度9 0 、回流 时间6 h 、乙酸酐与蔗糖的合适的物质的量比为1 0 ：1 0 ，此条件下蔗糖一6 一 乙酸酯产率达8 0 0 。 ， 对蔗糖6 乙酸酯的氯化，分别采用氯化亚砜直接氯化和v i l s i m i e r 试 剂氯化两种方法，对比两种氯化试剂，结果表明，采用v i l s i m i e r 试剂氯 化与氯化亚砜相比氯化过程选择性高、安全有效、目标产物收率高。 通过单因素考察，得到采用固体光气氯化的适宜反应条件为：固体 光气与蔗糖的物质的量比1 5 ：1 、反应温度1 1 0 、反应时间2 h 、溶剂甲 苯d m f 体积比为2 0 ：1 0 ，此条件下三氯蔗糖6 乙酸酯产率高达4 5 9 。 对三氯蔗糖一6 一乙酸酯脱除乙酰基的工艺研究发现氯化反应溶液直接 脱酰基工艺优于分离三氯蔗糖6 乙酸酯晶体后再脱酰基的工艺；实验考 察得到了前者的优化的工艺条件：反应液p h 值为1 3 0 、反应温度为5 、反应时间为2 h ，在此条件下，三氯蔗糖的总收率可达4 5 6 ；采用 用高压液相色谱( h p l c ) 测其纯度均在9 8 以上。 对产品的薄层色谱和吸附柱色谱分析研究表明，分析蔗糖6 乙酸酯 粗品选用展开剂为丙酮一四氢呋喃水溶液( 体积比为4 ：1 0 ：1 ) ，分析三氯蔗 糖6 乙酸酯粗品展开剂选择氯仿甲醇溶液( 体积比为2 ：1 ) ，分析三氯蔗 糖粗品展开剂选择乙酸乙酯乙醇溶液( 体积比为1 0 ：1 ) ，均能达到分离要 求。 关键词：三氯蔗糖；合成；分析；蔗糖6 乙酸酯：三氯蔗糖6 乙酸酯 s t u d yo nt h es y n t h e t i cp r o c e s so ft h es w e e t n e r - s u c r a l o s e j ih o n g - j u a n ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) d i r e c t e db yp r o f e s s o rf a n w e i - y u a b s tr a c t t h et h e s i st a k i n gs u c r o s ea n do t h e ro r g a n i cr e a g e n ta sr a wm a t e r i a l s a d o p t sm o n o g r o u pp r o t e c t i o nm e t h o dt os y n t h e s i z es u c r a l o s e ，r e s e a r c h e s s y s t e m a t i c a l l yt h es y n t h e s i sp r o c e s sa n da n a l y t i c a lm e t h o d ，r e v i e w st h em a j o r r e a c t i v ef a c t o r so fe v e r ys t e p sa n dg a i n so p t i m i z e dp r o c e s sc o n d i t i o n s t h e s t u d yo nq u a l i t a t i v ea n a l y s i so ft h i nl a y e rc h r o m a t o g r a ma n dq u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o fc o l u m n c h r o m a t o g r a p h y t o s u c r o s e 一6 一a c e t a t e ， s u c r a l o s e 一6 一a c e t a t ea n ds u c r a l o s ei sm a d e t h et h e s i s e m p l o y ss e p a r a t e l y t w oe s t e r i f i c a t i o n r e a g e n t s t r i m e t h y l o r t h o a c e t a t ea n d d i b u t y l t i n o x i d e a c e t i c a n h y d r i d e t o s y n t h e s i z e s u c r o s e 一6 一a c e t a t e c o m p a r i n gt h et w or e s u l t s ，t h el a t t e rw i t hl e s sr e a c t i v e b y - p r o d u c t s ，s i m p l es e p a r a t i o nm e t h o da n dh i g hy i e l do fs u c r o s e 6 一a c e t a t e c a l lr e c o v e ra n dr e u s et h ec a t a l y s ta n ds o l v e n t st h o u g ht h er e a c t i v ed e v i c e r e q u i r e m e n t sa n de n e r g yc o n s u m p t i o na r eh i 曲i ti sm o r ep e r f e c tm e t h o dt o s y n t h e s i z es u c r o s e 一6 - a c e t a t e b yt h em e a n so fm o n o f a c t o re x p e r i m e n t ，t h ep r o p e rc o n d i t i o n s e m p l o y i n gd i b u t y l t i no x i d e a c e t i ca n h y d r i d ea r ed e f i n e da sf o l l o w s ：t h em o l e r a t i oo f d i b u t y l t i no x i d ea n ds u c r o s ei s1 1 ：1 o ：t h er e f l e x i v et e m p e r a t u r ei s9 0 ：t h er e f l e x i v et i m ei s6 h ；t h em o l er a t i oo f a c e t i ca n h y d r i d ea n ds u c r o s ei s 1 0 ：1 0 a n d o n t h i s c o n d i t i o n t h e y i e l d o f s u c r o s e - 6 一a c e t a t ec a nr e a c h8 0 0 t h ec h l o r i n a t i o no fs u c r o s e 一6 - a c e t a t ea d o p t ss e p a r a t e l yt w oc h l o r i n a t i o n r e a g e n t s t h i o n y lc h l o r i d ea n dv i l s i m i e rr e a g e n t t h et w or e s u l t si n d i c a t e t h a tt h em e t h o d 谢t hv i l s i m i e rr e a g e n ti sm o r ee f f e c t i v e w e l l s e l e c t i v ea n d p r o d u c t i v i t y h i g h e rt h a nt h a to f t h i o n y lc h l o r i d e b yt h em e a n so fm o n o f a c t o re x p e r i m e n t ，t h ep r o p e rc o n d i t i o n st a k i n g s o l i dp h o s g e n ea sc h l o r i n a t i o nr e a g e n ta r ed e f i n e d 鹬f o l l o w s ：t h em o l er a t i o o fs o l i d p h o s g e n ea n ds u c r o s e 一6 - a c e t a t e i s l 5 ：1 o ：t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s 1 1 0 ；t h er e a c t i o nt i m ei s2 h ；t h ev o l u m er a t i oo ft o l u e n ea n dd m fi s 2 0 ：1 0 o n t h i sc o n d i t i o n t h e y i e l do f s u c r a l o s e 一6 一a c e t a t ec a l lr e a c h 4 5 9 t h es t u d yo nt h ep r o c e s sf o rs u c m i o s e - 6 - a c e t a t et oe l i m i n a t ea e e t y l i n d i c a t e st h a tt h ed i r e c te l i m i n a t i o np r o c e s si nt h ec h l o r i n a t i o nr e a c t i v e s o l u t i o ni sm o r ep e r f e c tt h a nt h ee l i m i n a t i o np r o c e s sa f t e rt h es e p a r a t i o no f c r y s t a ls u c r a l o s e - 6 一a c e t a t e t h ed i r e c te l i m i n a t i o np r o c e s sc o n d i t i o n si nt h e c h l o r i n a t i o nr e a c t i v es o l u t i o na r eg a i n e db ye x p e r i m e n t a li n v e s t i g a t i o n ：t h e p ho f t h es o l u t i o ni s1 3 ；t h er e a c t i v et e m p e r a t u r ei s5 c ；t h er e a c t i v et i m ei s 2 h o nt h i sc o n d i t i o nt h ew h o l ey i e l dc a l lr e a c h4 5 6 t h ep u r i t yi sa b o v e 9 8 m e a s u r e db yh i 幽p r e s s u r el i q u i dc h r o m a t o g r a m t h es t u d yo nq u a l i t a t i v ea n a l y s i so ft h i nl a y e rc h r o m a t o g r a ma n d q u a n t i t a t i v ea n a l y s i so fc o l u m nc h r o m a t o g r a p h ys h o w st h a tt h ed e v e l o p i n g s o l v e n t a n a l y z h a g s u c r o s e 一6 一a c e t a t ei s a c e t o n e - t e t r a h y d r o f u r a n - w a t e r s o l u t i o n ( t h ev o l u m e r a t i oi s4 ：1 0 ：1 ) ；t h e d e v e l o p i n gs o l v e n ta n a l y z i n g s u c r a l o s e - 6 一a c e t a t ei sc h l o r o f o r m m e t h a n o ls o l u t i o n ( t h ev o l u m er a t i oi s2 ：1 ) ； t h e d e v e l o p i n g s o l v e n t a n a l y z i n g s u c r a l o s ei sa c e t i ce t h e r - e t h a n o l s o l u t i o n ( t h ev o l u m er a t i oi s1 0 ：1 ) t h e s ea l lr e a c ht h es e p a r a t i o nr e q u i r e m e n t k e y w o r d s ： s u c r a l o s e ；s y n t h e s i s ； a n a l y s i s ； s u c r o s e 6 - a c e t a t e ； s u c r a l o s e 6 a c e t a t e 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。尽我所知，除了文中引用加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中 国石油大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工 作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示了谢意。 签名：奄红娲 2 0 0 1 年s月2 1 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国石油大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留送交论文的复印件及电子版，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手 段保存论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 学生签名： 奎鱼堑2 。卵年 s 月2 7 日 导师签名：麴盘 知7 年厂月叼日 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 第1 章前言 1 1 课题研究目的及意义 随着社会及科学技术的不断发展，人类生活水平的日益提高，人类 对与自身发展密切相关的饮食结构愈加关注，并对此提出了更高的要求， 食品工业就是在此基础上兴起的。9 0 年代以来伴随着食品工业的迅猛发 展，我国甜味剂行业也得到较快的发展，生产企业遍布全国，甜味剂市 场需求量不断扩大，年产量以l o 以上的速度增长i l 】，甜味剂品种也不 ： 断丰富，甜味剂的研究与开发受到越来越多的关注。 传统食品工业中主要使用的糖类物质有：蔗糖、葡萄糖、乳糖、果 糖和d 一木糖等天然的甜昧剂，这类甜味剂的优点是甜味纯正、风味好， 缺点是甜度较低、用量大、成本高并且具有高热值【”。长期以束蔗糖一 直是食品工业中最重要的高热能甜味剂，但是蔗糖作为一种高热量、甜 度低的食品甜味剂，长期大量食用会导致肥胖、高血脂、糖尿病，并使 动脉硬化和心肌梗塞等疾病的发病率升高。另外，蔗糖易于发酵，它与 牙垢中的某些细菌和酵母作用，在牙齿上形成一层粘着力很强的不溶性 葡聚糖，同时产生能与牙齿作用的酸，引起龋齿【3 】。 在社会生活和物质文明高度发展的今天，开发新型有利于健康的高 甜度甜味剂越来越受到全世界的关注。一种理想的甜味剂应具备以下条 件：具有生理安全性；有清爽、纯正、类似蔗糖的甜味；低热量；高甜 度；化学和生物稳定性高；不会引起龋齿；价格合理【4 】。 以蔗糖为原料经脱氧、氯化衍生而得到的半天然半合成产品三氯蔗 糖，因其甜度高，味质好，储存期长，无热量和安全性蒯”，成为目前 高甜度甜味剂的研究热点之一。英国t a t e & l y l e 公司的研究小组于1 9 7 6 年发现并成功的合成了它 6 1 ，其后，该公司与美国j o h n s o n 公司联合研究 开发。经过多年的生化性能和毒理实验，于1 9 9 0 年被联合国粮农组织和 中国石油大学( 华东) 硕士论文 第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 世界卫生组织( f a o w h o ) 批准为食品甜味剂，并于1 9 9 8 年通过了美 国食品与药物管理局( f d a ) 的检验，批准为通用甜味剂。到目前为止， 三氯蔗糖由于其优异的性能特点已被包括美国、英国在内的3 0 多个国家 批准作为甜味剂使用。国外从9 0 年代开始三氯蔗糖已作为商品投入市 场，而在我国对三氯蔗糖的开发还处于实验室研究的阶段，目前尚未有 正式的生产厂家大规模生产，所需产品大部分依靠进口。 在这种形势下，对三氯蔗糖的开发、研究以及工业化，不仅具有学 术和商业价值，而且标志着我国食品添加剂水平的提高。三氯蔗糖的合 成工艺研究对于提高我国食品添加剂生产和应用水平，填补我国在高甜 度甜味剂行业的不足具有重要的现实意义；本课题的研究目的在于探索 一种易于工业化、低成本的合成三氯蔗糖的工艺方法，通过实验得到优 化的工艺条件，在此基础上进行工业应用实验，为在国内实现三氯蔗糖 的工业化铺路。 1 2 国内外研究现状分析 甜味剂是指赋予食品以甜味的食品添加剂，是人们日常生活中所必 须的调味品之一。甜味剂的使用不仅能满足人们的嗜好要求，改进食品 的可口性以及食品的其它工艺性质，而且有的还能对疾病起到一定的预 防及治疗作用。甜味剂按其来源可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂； 按其营养价值来分可分为营养性甜味剂和非营养性甜味剂；按其化学结 构和性质来分可分为糖类甜昧剂和非糖类甜味剂i 刀。 目前世界上广泛使用的甜味剂约2 0 种，我国批准使用的甜味剂有 1 5 种【”。国内外通常使用的甜味剂品种包括：蔗糖、糖精钠、甜蜜素、 阿斯巴甜、甜叶菊苷、索马糖、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、三氯蔗糖、新 橙皮二氢查耳酮、甘茶素，另外还包括功能性甜味剂如低聚糖、多元糖 醇( 木糖醇、山梨糖醇) 等【引。这里重点对氯代蔗糖三氯蔗糖的研究现状 2 中国石油大学( 华东) 硕七论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 三氯蔗糖化学名称为4 , 1 ，6 - 三氯一4 ，1 ，6 - 三脱氧半乳蔗糖，国际上的 c 1 2 h 1 9 0 8 c 1 3 ，分子量为3 9 7 6 4 ，是白色结晶性粉末，无臭，无吸湿性。 蔼? 。，1 强。 o h o hh ( 1 ) 物化性质三氯蔗糖产品通常呈白色粉末状，2 0 c 时水中溶解度 为2 8 2 9 9 ，脂溶性低；三氯蔗糖在水溶液中的表面张力极低，在碳酸饮 料中应用不会引起多泡沫，尤其适用于高速装罐、装瓶生产线【9 】：溶解 时不产生气泡和球粒，易于调配浓度：在酒精中也具有良好的溶解度， 水溶液以p h = 5 时稳定性最好( 软饮料p h 范围为3 - 5 ) ，可贮藏一年而不 ( 2 ) 功能特点三氯蔗糖对蔗糖的相对甜度随溶液浓度而变化，对 倍；而对1 0 蔗糖溶液，相对甜度则为4 5 0 倍【1 0 】。三氯蔗糖对酸味和咸味 有增效作用1 1 1 1 ，可广泛应用于食品。 ( 3 ) 生物特性三氯蔗糖在人体内不参与代谢，不被人体吸收，热量 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖- 6 乙酸酯的合成 以作为所有食品的通用甜味剂，并且不影响血液中葡萄糖的浓度，可以 为糖尿病患者接受。另外，三氯蔗糖不被龋齿病菌利用，能够减少口腔 内病菌产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的黏附，有效的起到抗龋 齿作用【2 1 。 ( 4 ) 安全性动物研究表明，三氯蔗糖在超过人类使用水平几百倍的 大剂量情况下，始终长期食用也很安全【1 3 】。在普通人类志愿者身上进行 的长期实验表明，三氯蔗糖不会对人类健康产生不可逆作用。经长期安 全性认证试验，美国f d a 确认其为g r a s ( 安全) 级添加物。 三氯蔗糖的优良品质能代表目前甜味剂开发的最高水平，它在食品 中的应用也越来越广泛。三氯蔗糖作为新代的高甜度甜味剂，由于其 优异的性能特点，应用前景将十分广阔，在美国、加拿大等国己在多种 食品中替代蔗糖。 三氯蔗糖可以在许多饮料中添加使用，在营养机能性饮料的生产中， 使用三氯蔗糖可以掩盖维生素和各种机能性物质产生的苦味、涩味等不 良风味0 4 1 。由于三氯蔗糖的稳定性极好，不易与其他物质发生反应，所 以在饮料生产中作为甜味剂使用时，不会对饮料的香味、色调、透明性、 粘性等稳定性指标产生任何影响，宜于使用。三氯蔗糖在发酵乳和乳酸 菌饮料生产中添加使用时，不会被一般的乳酸菌和酵母菌分解，也不会 阻碍发酵过程，因此，非常适用于发酵乳类、乳酸菌类饮料【1 5 】。 由于三氯蔗糖在加热杀菌、长期保存等方面具有较好的稳定性，因 此，将三氯蔗糖作为甜味剂用于饮料生产时，易于生产使用和流通管理。 尤其对咖啡等采用煮沸加热甚至采用蒸汽加热等方式销售的中性饮料， 使用三氯蔗糖作为甜味剂可完全克服这类饮料在高温时呈现的甜度降 低、甜味口感下降等缺点。 把三氯蔗糖的应用归纳为以下几个方面：用于高温食品，如焙烤类 4 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖一6 一乙酸酯的合成 糕点食品、糖果类食品的生产中；用于发酵食品，如面包类、酸乳酪类 等食品的生产中；用于低糖类健康食品中，如月饼等带糖馅类食品的生 产中；利用三氯蔗糖渗透性能好的特点，用于水果罐头类、蜜饯类食品 的生产中；在农、畜、水产品的生产加工中，利用三氯蔗糖的稳定性能， 将其作为调味品，使食品的咸味、酸味等口感更加柔和【1 6 1 。 骆希明介绍了三氯蔗糖作为一种功能型甜昧剂在牙膏中的应用前 景，指出由于它所固有的特性，能使我国牙膏的质量和风味更上一个台 阶【。黄文、贝惠玲等对三氯蔗糖溶液的甜度和口感进行了评价，介绍 了在食品中三氯蔗糖和蔗糖配合使用的优越性，指出三氯蔗糖部分取代 蔗糖时，生产出的菠萝米罐头口感更加醇和饱满，优于完全使用蔗糖的 产品；在饮料中用三氯蔗糖部分取代蔗糖也可生产出口感优于完全使用 蔗糖的产品【1 8 l 。 1 2 2 三氯蔗糖的生产工艺研究进展 由于天然原料蔗糖价廉易得，国外从7 0 年代开始就有研究人员对它 的衍生物感兴趣。1 9 7 5 年英国的f a i r c l o u g hp h 和h o u g hl 教授发表了 合成氯代脱氧蔗糖衍生物的文章【1 9 l ，指出1 ，6 一蔗糖二醚与亚硫酰氯反应 取代其上的羟基能得到晶体形式的氯代脱氧衍生物。这是最早关于i 氯 蔗糖这种化合物的报道。英国专利n o 1 5 4 3 1 6 7 对它作为一种甜昧组分的 用途进行了描述，指出它可以添加用于食品、饮料、牙膏和口香糖中【2 0 】。 1 9 7 6 年，英国t a t e & l y l e 公司研究发现了3 种具有高甜度的卤代蔗 糖甜味剂，并申请了专利，其中包括4 ，l ，6 三氯- 4 ，l ，6 三脱氧半乳蔗糖， l ，6 一二氯代蔗糖和4 , 6 ，1 ，6 一四氯代蔗糖1 2 1 , 2 2 ，其甜度能达到蔗糖的几 百甚至几千倍。 t a t e & l y l e 公司通过研发得到了晶体形式的4 ，l ，6 一三氯一4 ，1 ，6 三脱 氧半乳蔗糖【2 3 l ，指出原来的工艺中由蔗糖通过有机反应合成得到的这种 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 物质是蓬松的白色粉末，具有吸湿性，不利于商业开发和应用。对其饱 和溶液进行结晶，高于3 8 。c 时操作得到无水晶体，低于3 s c 时操作得到 五水化合物晶体【2 4 】。 在t g s 合成中的主要问题是在蔗糖的4 ，1 ，6 位选择性氯化，而要保 证其他位的羟基不发生变化。但是其氯化的复杂性在于用氯原子取代的 三个羟基活性不同，一个是较活泼的伯羟基6 位，一个是活性低的伯羟 基- 1 位，另一个是仲羟基_ 4 位。这种特殊的选择性意味着任何一种合成 途径都要涉及一种蔗糖衍生物作为中间体，使蔗糖的4 ，1 ，6 位易于被氯 取代，同时使其它位活性降低或得到保护。 根据深入分析蔗糖分子中8 个游离羟基团的不同反应活性，以及被 脱氧氯化衍生的难易程度，三氯蔗糖的制各方法大体有全基团保护法和 单基团保护法两大类。一种途径是先把蔗糖的2 ，3 ，6 ，3 ，4 - 位的羟基用保 护基来保护，如采用较方便的醚基或酯基，再对这种物质进行氯化，这 就是所说的全基团保护法。另一种途径就是只选择性保护相对活泼性高 的6 一位，得到蔗糖一6 酯后再进行氯取代反应。这就是单基团保护法或称 单酯法。 ( 1 ) 全基团保护法 郑建仙讨论总结了全基团保护法合成三氯蔗糖的反应原理【2 5 1 ，其主 要反应步骤如下： 6 盯 h ! 鼢 田训i h o 山 h i 呙 刚，i 2 a 吐 。 o h ! ， 藏 。洲i。 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 晖h 2 0 h 一一a e o5 r o h 艇塑弱k 。 h3 l h o a t ： 8 年h 2 0 c l l t 燧封c ；? h3 卜q 。o 6 a c 针对该工艺涉及到的酰基转移作用，据m c k e o w n 的研究，把三苯甲 基蔗糖五乙酸酯溶于冰醋酸中，加热一段时间，并回流半小时得到产品 收率最高，能达到5 0 以上。j e n n e r 、m i c h a e lr 的研究认为，选择合适 的反应条件能使这步酰基转移反应得到较高的产率 2 6 , 2 7 。高温下在惰性 溶剂中用弱酸处理2 ，3 ，4 ，3 ，4 一蔗糖五乙酸酯，可以得到2 ，3 ，6 ，3 ，4 一蔗糖五 乙酸酯。研究发现把脱三苯甲基和酰基转移两步分开进行可以得到相当 高的产率。此工艺所存在的问题是涉及到高温下用羧酸处理含有自由羟 基的蔗糖衍生物，会促进酰化副反应。 t u l l yw 、v e r n o nn 给出了一种优化的三氯蔗糖的合成工艺，解 决了上述工艺中存在的问题。研究发现，酰基转移可以在无水存在用弱 碱催化下发生。这类碱具有动力学活性，同时又有位阻效应，能防止脱 酰基减少副反应。该工艺的一个主要特点是酰基转移和氯化反应不仅可 以分离开来进行，也可以酰基转移后不用分离产品，直接进行氯化。 李晔、晏日安【”j 对j e n n e r 等人的全基团保护法合成三氯蔗糖工艺作 出了改进，首先在温和的反应条件下对蔗糖进行羟基保护，获得了高收 率；然后采用乙酸进行脱三苯甲基和乙酰基迁移反应，简化了反应步骤； 在氯代反应中选择了来源广泛且廉价的甲苯作溶剂。经改进后的工艺所 用溶剂可全部回收利用，易于工业化。 近年来报道了多种反应条件缓和、产率较高、选择性良好的氯化试 b 。掣h 盎 y， | 勇一 野。 警 m 算 尝 叩，龉氍h 嘶。些岬 h 1 砧 。脚彳 岬基 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 剂。下面分别介绍： v i l s m e i e r 试剂( x c i c = n 飞】c 1 - ) v i l s m e i e r 试剂是一种较好的氯代试剂，其优点表现在制备容易和选 择性较好，它可安全有效的氯化蔗糖分子4 ，1 和6 位，理论得率可达8 0 以上。v i l s m e i e r 试剂是由无机酸氯化物与化学式为r 2 n c o x 的n ，n 一二 烷基胺( 如二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺) 反应制得，其中x 代表氢原子 或甲基、r 代表烷基。通常使用的无机酸氯化物有五氯化磷、光气和氯 化亚砜等。 v i l s m e i e r 试剂的氯化机理如下： 例如w 上- 上c 一叫痢十土c 一刚也峙上一 c i ；f ( c h 出j ；一6 一hic f - + 8 0 2 刚州i o m 一帕+ # 斗一删邯峨。一l h r o 。+ 【( c h 3 ) ：i ；一l h l c r + 。c + = 一h r c + ( c h 3 ) ：一一8 一h 6 r 三芳基膦与四氯化碳 三芳基膦和四氯化碳是转变伯醇和仲醇成为相应的有机卤化物的有 效试剂。在较温和的条件下，三芳基膦与四氯化碳摩尔比为2 ：l ，采用吡 啶为溶剂，能选择性的氯取代蔗糖分子中较活泼的伯羟基6 , 6 位【3 0 】。 j e n n e r 等人的研究发现，当体系的温度从室温升至回流状态，该试剂能 使蔗糖五乙酸酯的其它三个羟基位都得到氯化，包括不活泼的l 一和4 一 位，并且产品得率较高，无其它氯化副产物鲫。 三芳基膦氧化物与氯化亚砜 与其它氯化试剂比较，该试剂具有副反应少、三苯基膦氧化物易回 8 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 收、易氯化等优点，理论得率为8 0 左右【3 l 】。 总的来看，全基团保护法工艺可操作性简单，暴露的羟基少，氯代 条件宽松，产品易提纯精致，但是步骤繁多，路线长，消耗大，不利于 工业应用。 ( 2 ) 单基团保护法 对糖类物质来说，6 - 位上的羟基较其他位上羟基更为活泼些，因此 要使其他羟基发生反应，而6 位羟基保持不变，就需要对6 一位羟基进行 基团保护，这是单基团保护法考虑的出发点。研究蔗糖分子中各个羟基 对氯化反应活性表明，反应活性顺序为6 和6 位 4 位 1 位 4 位 其他 位【3 2 】。温和的氯化产生6 , 6 二氯蔗糖，中度的氯化产生4 , 6 ，6 ，一三氯蔗糖 衍生物，而强烈的氯化则生成4 , 6 ，1 ，6 一四氯蔗糖衍生物【3 3 】。因此，只要 将蔗糖的6 一位羟基保护起来，再氯化就能得到目标产物。 以蔗糖为原料，用化学方法，使蔗糖6 。位上的羟基生成单酯，即蔗 糖一6 一酯，再用适当的氯化试剂在蔗糖的4 ，1 ，6 位选择性氯化而生成三氯 蔗糖一6 一酯，最后脱去酰基，经结晶提纯即得到三氯蔗糖【3 4 】。这就是单酯 法合成三氯蔗糖的原理，其关键是蔗糖一6 一酯的制备及其氯化。 蔗糖一6 一酯的合成 酰化试剂的选择应该基于产生的蔗糖酯对氯化反应具有稳定性，同 时易于水解除去酰基。可选试剂包括乙酸、丙酸，苯甲酸等的酸酐或酰 氯【3 5 1 。就目前的工艺而言，可以用来保护6 位的酯基主要有乙酰基和苯 甲酰基，应用研究较多的是蔗糖6 乙酸酯的制备3 6 i 。 据m u f t i ，k s 、k h a n ，r a 的研究1 3 7 , 3 引，选用乙酸酐作酰化试剂，低 温下进行反应( 一2 5 一4 5 ) ，同时维持蔗糖过量可得蔗糖6 酯的产 率为4 0 。 1 9 8 9 年p h i l i pj e ta l 提出，蔗糖在惰性有机溶剂( 如吡啶或d m f ) 中， 9 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 对甲苯磺酸催化下与原乙酸三甲酯反应生成蔗糖甲基- 4 ，6 原乙酸酯，这 种环状化合物水解开环得到蔗糖4 乙酸酯和蔗糖6 乙酸酯的混合物，在 毗啶或叔丁胺作用下4 位乙酰基迁移至6 位，得到较高收率的蔗糖6 乙 酯。这种碱可选择叔丁胺或碱土金属的氢氧化物【3 9 1 。在欧洲专利 e p 0 2 6 0 9 7 9 中，给出了这种蔗糖烷基4 ，6 原酸酯的分子结构【4 0 1 ： r , o o - i r 2 0 1 注：r l 代表含1 3 个碳原子的烷基：r 2 代表舍l 4 个碳原子的烷基或苯基。 g e o r g eh 研究了原乙酸_ - - q j 酯法合成蔗糖6 乙酸酯的连续工艺【4 1 】， 指出将原料蔗糖和原乙酸三甲酯溶解于一种惰性有机溶剂如d m f 中，采 用一种p k a l 的强酸大孔树脂如磺酸进行催化。k h a ni l a 、s m i t hk 后 来的研究证明，乙烯酮缩二乙醇可以代替原乙酸三甲酯与蔗糖作用得到 蔗糖一6 一乙酸酯，所需的反应条件与原乙酸三甲酯法的条件一致【4 2 l 。 随后n a v i a 首次提出利用有机锡的高选择性反应合成高收率的蔗糖 6 乙酸酯，利用一种活化的有机锡中间体化合物( 1 ，3 二烃氧基。1 ，1 ，3 ，3 四烃基二锡氧烷) ，它们对酯化反应具有催化作用，其作用机理用下述反 应方程式来表示阳j ： 2 吼忡2 鼬2 8 帕+ 吼沪 沪耋+ 甲甲 c h d d o c h 3 + 2 s u c o h 一。c d 卜卜c 唰 洲3 。1 b ”u 。1 b u 8 q b u ”卜j b ”u 0 8 + 2 洲3 0 h 1 0 卜h 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖一6 一乙酸酯的合成 m 忡2 s u c o a c + c h 3 c 0 0 - - i s 。n - - o s i n 。- - q u b u 0 c o c 心 注：b u - 表不正 基，s u c 一表示蔗糖6 一基。 研究发现，这类活化中间体能与蔗糖作用得到一种1 ，3 二( 6 一o 蔗糖 基) 一l ，l ，3 ，3 一四烃基二锡氧烷的化合物，这种物质极易与酰化试剂作用。 得到高纯度的蔗糖6 一酯】。该工艺中采用甲醇与二丁基氧化锡反应得到 1 ，3 一二甲氧基一1 ，1 ，3 ，3 一四丁基二锡氧烷，用它作酰化助剂，对蔗糖- 6 位的 选择性高达9 5 。 n e i d i t e hd s 对上述给出的有机锡催化的反应工艺进行了深入研 究，指出蔗糖可以直接与二丁基氧化锡反应得到这种有机锡一蔗糖加合 物，l ，3 二( 6 - 0 一蔗糖基) 。1 ，l ，3 ，3 一四丁基二锡氧烷【4 5 】，而不再需要采用低 级烷醇作有机介质，不需要上述提到的那种有机锡中间体成分的参与。 在此条件下用h p l c 测定的蔗糖一6 酯的产率达9 5 9 。 w a l k u pr e 公开的专利中，采用二丁基氧化锡与一个二元醇、烷醇 胺或烯醇式的a 一羟基酮在惰性有机溶剂中反应，得到一种环状加合物， 它在惰性有机溶剂中与蔗糖的6 一位通过氧原子键合，得到的活性产物能 与酰化试剂作用得到高选择性的蔗糖一6 酯，由这种工艺得到的蔗糖一6 一酯 在所有酯化的蔗糖里的比率能达到9 8 8 0 一9 9 4 1 4 6 。 v e r n o nn m 提出l ，3 一二酰氧基一1 ，1 ，3 ，3 一四烃基二锡氧烷本身就能作 为蔗糖一6 位酰化的催化剂，这样就可以使有机锡的回收利用变得简单、 方便1 4 ”。随后，w h i t e j a 对用这种催化剂催化的合成工艺进行了完善和 改进，得到了收率较高的蔗糖。6 酯，同时节约了生产成本【4 引。 据c l a r kj d 2 0 0 5 年公开的专利，蔗糖在极性非质子溶剂中与上述 有机锡酰化助剂( 1 , 3 二酰氧基1 ，1 ，3 ，3 。四烃基二锡氧烷) 反应，能得到高 刚 。 r 。 卜 鼻品 呲 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 乙酸酯的合成 收率的蔗糖6 酯。反应温度选取9 7 * ( 2 为宜、体系压力以5 0k p a 为宜【蜊。 此工艺与w h i t e j a 给出的工艺相比，明显缩短了反应时间，这样就减少 了环己烷用量，节省了反应成本。而且降解副产物减少，产品颜色变浅， 蔗糖6 酯与蔗糖一2 酯的比率明显提高了。， 近年来国内关于这种工艺的研究也开始活跃起来。李春荣等人提供 的三氯蔗糖合成工艺中，以蔗糖为原料，加入n ，n 二甲基甲酰胺溶液， 在硫酸盐固体酸催化剂或吸附在高分子载体上的硫酸盐固体酸催化剂作 用下与乙酸乙酯发生酯交换反应，可选择性生成蔗糖6 乙酸酯，其纯度 在8 0 以上峥u j 。 研究表明，蔗糖和乙酸酐在弱碱性条件( 如吡啶溶液) 下很容易反应， 单酯化物的得率较高【5 1 】。在含水的强碱性条件下，蔗糖和乙酸酐反应更 容易生成多酯化物。尽管蔗糖的酯化反应也可以在酸性环境中进行，但 酸性环境容易导致蔗糖的水解【5 2 1 。 蔗糖6 酯的氯化 蔗糖中的醇羟基可以被多种氯代试剂氯化，如亚硫酰氯、三苯基膦 四氯化碳、v i l s m e i e r 试剂、三苯基膦氧化物氯化亚砜等1 5 3 , 5 4 1 。 w a l k u pr e 对蔗糖6 酯的氯化工艺进行了深入的研究，把光气直接 加入蔗糖6 一酯的d m f 溶液中，在不同的温度下，可以得到不同氯化深度 的产物，采用逐渐升温的方式反应5 h ，就能得到收率稳定的产物三氯代 蔗糖一6 一酯阁。k h a n a 1 5 6 用亚硫酰氯作氯代试剂，吡啶为催化剂和酸 吸收剂，以1 ，l ，2 三氯乙烷为溶剂，反应产率能达6 5 。 n a v i aj l 对从氯化反应混合液中提取三氯蔗糖6 一酯的工艺过程展 开研究，指出9 8 以上的n n 二甲基甲酰胺可以通过蒸馏法从混合液中 除去，再用有机溶剂如乙酸乙酯萃取后结晶就能得到较纯净的三氯蔗糖 6 酯【卯1 。w a l k u pr e ；n a v i aj l 发表的专利报道了中间体三氯蔗糖6 酯 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖6 一乙酸酯的合成 不从反应混合液中分离，直接脱酰基得到三氯蔗糖的过程【5 8 】。 ( 3 ) 酶法合成三氯蔗糖的工艺探索 在化学合成的基础上，又发展了酶法合成三氯蔗糖5 9 1 。酶法合成涉 及到以葡萄糖和棉籽糖两种原料的合成思路。 以葡萄糖为原料的酶法合成三氯蔗糖的工艺包括，葡萄糖经枯草杆 菌m e g a t e r i u m 发酵得到葡萄糖一6 一乙酸酯，它与蔗糖的混合物，在由枯草 杆菌产生的d 果糖基转移酶的作用下生成蔗糖6 乙酸酯【6 0 l ，采用色谱分 离后与v i l s m e i e r 试剂反应得到4 ，1 ，6 三氯一4 ，l ，6 三脱氧半乳蔗糖单酯， 最后经脱酰基反应得到产物三氯蔗糖。 另外，在目前已有的各种合成三氯蔗糖的方法中，棉籽糖水解法受 到人们的关注。虽然从技术和经济方面考虑，这种方法目前离实用阶段 尚有一定距离，却为三氯蔗糖的合成提出了一种新的思路和方法，具有 较高的理论研究价值和应用前景。棉籽糖水解法合成三氯蔗糖，是以棉 籽糖为原料，经选择性氯化后，由a 半乳糖苷酶的水解作用，除去半乳 糖基，制成三氯蔗糖【6 ”。 与传统的纯化学合成法相比，酶法的突出优点在于：使用酶催化反 应，专一性强；使用的有机溶剂少1 6 2 。但在合成过程中引入酶反应的同 时，也导致了一些难以克服的缺点：需要发酵和酶反应两套设备( 包括杀 菌处理设备) ，固定资产投资较大：发酵过程需要杀菌及分离工序除去其 中的多余原料，且设备利用率低，导致成本较耐6 3 】：虽然果糖转移酶反 应可以在高底物浓度下进行，并获得较高得率的目标产物，但分离提纯 困难。 1 2 3 三氯蔗糖的脱色和分离方法 ( 1 ) 产品脱色研究 合成中得到的反应混合液中除含有效成分三氯蔗糖外，还含有反应 中国石油大学( 华东) 硕士论文第2 章蔗糖石乙酸酯的合成 副产物及未参加反应的原料和反应中间体，外观呈深棕色，颜色较深且 混浊，故必须对其进行脱色处理，否则将直接影响下一步的提纯工艺和 三氯蔗糖的产品质量。对于有色溶液的脱色，通常可用适当的具有表面 活性的固体吸附剂将溶液中的有色物质吸附在固体表面上，达到脱色的 目的【6 4 j 。 韦异、粟晖等分别选用活性炭、大孔弱酸吸附树脂d k l l 0 、大孔弱 碱离子交换树脂d 3 4 5 、脱色树脂h i ) 1 、大孔吸附树脂h z 8 0 3 等对三氯 蔗糖反应混合液进行脱色实验，结果发现，采用活性炭对三氯蔗糖反应 混合液进行脱色是最佳选择 6 5 1 。活性炭用量和脱色温度对三氯蔗糖反应 混合液的脱色效果影响较显著。三氯蔗糖反应混合液用活性炭脱色的适 宜工艺条件为：粉末活性炭用量5 ，脱色时间3 0 m i n ，脱色温度6 0 c 。 在该条件下进行了5 次平行实验，脱色率为9 2 4 - - - 9 4 1 ，三氯蔗糖损失 率为5 7 一7 9 。 ( 2 ) 产品分离方法 租产品中除三氯蔗糖外还含有反应副产物及未完全反应的原料和反 应中间体，故必须对其进行分离提纯。对于三氯蔗糖的分离提纯，国内 外报道较少。 韦异、栗晖等首次研究在薄层色谱定性分析的基础上，采用柱色谱 分离提纯三氯蔗糖，得到了满意的效果 6 6 1 。经实验确定展开剂组成为 v ( - - 氯甲烷) ：v ( 甲醇) = 4 ：l ，薄层展开后三氯蔗糖的r t =