（应用化学专业论文）手性SalenColtⅢgt催化剂的制备及其在手性药物合成中的应用.pdf

浙江蓬工大学学位论文厦剑。性声龋 本人帮童声骧：我恪守学术遒穗，象嵩严谨学风：所皇交的学位论文，是 本人在导师的指导下，独立进行研究- c 作所取得的成果。除文中已昵馥注疆和 引用的内容外，本论文不包食任何其他个人或集体已经发表或撰写过鲍作品及 成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对所写的内容负责，并完全意识至g 席声 髓的法律结果自本人承担。 浙江理工大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅 本人授权浙江理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印，缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在f 解密后适甩本版权书。 本学位论文属于厂 不保密嚣7 。 学位论文作者签名：多粥犬各 指导教师签名： 嗽w 夕年月和 杂亳每秒 b 褥：如) 每j 勇| s b 浙江理工大学硕士学位论文 摘要 本论文研究了手性s a l e n - c o “催化剂的制各，并且以该催化剂水解动力学拆分( h k r ) 外消旋环氧氯丙烷，分别以拆分所得高光学纯度的固- ( + ) - 环氧氯丙烷和限j ( ) - 3 - 氯1 2 丙二醇为手性原料，合成了镇咳药左旋羟丙哌嗪、上( - ) - 肉碱、及倪) - 普奈洛尔。 首先以2 , 4 - 二叔丁基苯酚与六次甲基四胺反应得到3 ，5 二叔丁基水杨醛；用具有光 学活性的三( + ) 酒石酸拆分外消旋的l ，2 - 二氨基环己烷，得到限彤1 ，2 - 二氨基环己烷的 酒石酸盐；在碱性条件下与3 ，5 二叔丁基水杨醛缩合得到配体；再和四水合乙酸钴络合， 生成限彤s a l e n c o ”络合物；最后在乙酸存在的条件下，用空气氧化得到手性s a l e n c o “ 催化剂。 以手性s a l e n c o “催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷，考察了反应温度、反 应时间及催化剂用量对h k r 反应的影响，确定了最佳反应条件：反应温度为2 5 、反 应时间为4 5h 、水用量为外消旋环氧氯丙烷的o 5 5 倍摩尔、催化剂用量为外消旋环氧 氯丙烷的0 1 m o i 。 以俜j 3 氯一1 ，2 一丙二醇为手性原料与- 苯基哌嗪反应得到左旋羟丙哌嗪；以倒( + ) 环氧氯丙烷为手性原料，经胺化、氰化、水解及离子交换制得三七手肉碱；( + ) 环氧 氯丙烷为手性原料先水解得黟3 - 氯一l ，2 - 丙二醇，后与1 一萘酚反应得黟- 3 - ( 1 - 萘基) 丙烷 1 ，2 - 二醇，最后分别经氯化亚砜和异丙胺作用得固- 普萘洛尔；同样以黟( + ) 环氧氯丙 烷为手性原料直接与1 萘酚反应得口妙3 - ( 1 萘基) 丙烷1 ，2 二醇，再分别与氯化亚砜和 异丙胺作用得倒普萘洛尔。 关键词：手性s a l e n - c o m 催化剂，水解动力学拆分外，御( + ) 环氧氯丙烷，( r ) 3 氯1 ，2 丙二醇，左羟丙哌嗪，三一( _ ) 肉碱，御一普奈洛尔，传) - 酱奈洛尔 浙江理工大学硕士学位论文 t h ep r e p a r a t i o no fc h i r a ls a l e n c o mc a t a l y s ta n d a p p l i c a t i o ni ns y n t h e s i so fc h i r a ld r u g s a b s t r a c t t h ec h i r a ls a l e n - c o i c o m p l e x ew a ss y n t h e s i z e di nm yp a p e r h i g h l ye n a n t i o e n r i c h e d 固- ( + ) - e p i c h l o r o h y d r i na n d 倪j 一3 - c h l o r o - 1 ，2 - p r o p a n e d i o lw g r eo b t a i n e df r o mt h ek i n e t i c h y d r o l y s i sr e s o l u t i o no fr a c e m i ce p i c h l o r o h y d d nb yc h i r a ls a l e n - c o mc o m p l e x ，w h i c hw e r e u s e da sc h i r a lr e a g e n tt os y n t h e s i z el e v o d r o p r o p i z i n e ，l - ( - ) - e a m i t i n e ，f $ - a n d 倒- p r o p r a n o l 0 1 t h ep r o c e s so ft h es y n t h e s i so fe h i r a ls a l e n c o ic a t a l y z e ri sl i k eb e l o w f i r s t , i nt h e r e a c t i o no f 2 , 4 - b i s ( 1 ，l - d i m e t h y l e t h y l ) - p h e n o l 埘t l i h e x a m e t h y l e n e t e t r a r n i n e ， 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l s a l i c y l a l d e h t d e w a s g o t i nt h er e s o l u t i o no fr a c e m i c 1 , 2 - d i a m i n o e y c l o h e x a n eb yo p t i c a l l y a c t i v e z - ( + f t a r t a r i ca c i d ，限矽- 1 ，2 一 d i a m i n o c y c l o h e x a n em o n o 一( + ) - t a r t r a t es a l tw a sg o t t h e n , i nt h eb a s i cc o n d i t i o n , l i g a n d s w e r e g o tb yt h e c o n d e n s a - t i o no fl - ( + ) - t a r t a r i ca c i d ，阻彤l ，2 d i a m i n o c y c l o h e x a n e m o n o - ( + ) - t a r t r a t es a l tw i t l l3 , 5 d i - t e r t - b u t y l - s a l i c y l a l d e h t d e t h e n w i t hl i g a n d sa n da c e t a t e t e t r a h y d m t er e a c t i n g ，限矽s a l e n - c o “w o u l db eg o t l a s t ，i na c e t i c a c i de n v i r o n m e n t ， 限彤s a l e n c o “w i l lb ec h a n g e di n t oc h i r a l ，s a l e n c o i l lc a t a l y z e rb yo x i d a t i o ni na i r t h eh y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n ( h k r ) o fi n e x p e n s i v er a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i n c a t a l y z e db yc h i r a l ( s a l e n ) c o i ”c o m p l e xa f f o r d sb o t hr e c o v e r e d ( s ) - e p i c h l o r o h y d r i na n d 伍j 3 - c h l o r o - l ，2 - p r o p a n e d i o lh i g h l ye n a n t i o e n r i c h e df o r m t h ee f f e c to ft e m p e r a t u r e ，t i m e a n dw a t e r q u a n t i t yt ot h eh k r r e a c t i o nw a so b s e r v e d an e wa p p r o a c ha n ds y n t h e t i cm e t h o do fl e v o d r o p r o p i z i n ew a se s t a b l i s h e d , ，w h i c hi sa f a m o u sa n t i - t u s s i sm e d i c i n e 职) 一3 - c h l o r o l ，2 p r o p a n e d i o lw a sp r e p a r e da st h er e a c t i o n k i n e t i c so fh y d r o l y s i sr e s o l u t i o no fr a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i nb yc h i r a ls a l e n - c o mc o m p l e x e ， a n dt h e ni tw a su s e d 够c h i r a lr e s g e n tt os y n t h e s i z et h el e v o d r o p r o p i z i n e t h ey i e l do f l e v o d r o p r o p i z i n ei s5 6 3 a n dt h ep bi sh i g h e rt h a n9 9 a ni m p r o v e dm e t h o df o rs y n t h e s i so fg - ( 一) - e a m i t i n ew a sr e p o r t e di nm yp a p e r s ( + ) e p i c h l o r o h y d r i nw a sp r e p a r e da st h er e a c t i o nk i n e t i c so fh y d r o l y s i sr e s o l u t i o no f r a c e m i ce p i c h l o r o h y d r i nb yc h i r a ls a l e n c o l nc o m p l e x e s a n dt h e ni tw a su s e d 髂c h i r a l r e s g e n tt os y n t h e s i z et h el 一( 一) - c a m i t i n e t h e - ( 一) - c a m i t i n ew a so b t a i n e dw i m6 9 6 y i e l d a n dt h ee bi sh i g h e rt h a n9 9 t h e a s y m m e t r i cs y n t h e s i s o f p r o p r a n o l o l ，f l - b l o c k e ri n h i b i t o r , w a sd e s c r i b e d 4 浙江理工大学硕士学位论文 固- e p i c h l o r o h y d r i nw a su s e da sc h i r a lr e a g e n t t os y n t h e s i z e 固- a n d 例- p r o p r a n o l o l ，i nt h e y i e l do f8 0 9 w i t hp bh i g h e rt h a n9 9 t h ec h e m i c a ls t r u c t u r eo f t h et a r g e tc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r a n d1 h - n m r k e y w o r d s ：c h i r a ls a l e n c o mc o m p l e x e h y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o n , 固( + ) 一e p i c h l o r o h y d r i n , 口秒- ( 一) - 3 e h l o r o 一1 ，2 - p r o p a n e d i o l ，i e v o d r o p r o p i z i n e ， l - ( 一) - e a m i t i n e ， p r o p r a n o l o l ，何一p r o p r a n o l o l 5 浙江理t 大学硕士学位论文 第一章前言 “宇宙是非对称的。如果把构成太阳系的全部物体置于一面与它们同步运行的镜 子前面，可以想象，镜子中的影像和实物是不能重合的。一一生命是由非对称作用所 主宰。我能预见，所有生物物种在其结构及外部形态上，其本源都是宇宙非对称性的 产物。” l o m 占p a s t e u r 现代科学技术的发展证明l o u i sp a s t e u r 在1 0 0 多年前所言非常正确，自然界的 基本生命现象和定律都是由手性( 或称为不对称性) 产生，手性是自然界的基本属性。 1 1 手性的意义 手性是人类赖以生存的的自然界的本质属性之一，也是一切生命的基础，生命现 象依赖于手性的存在和手性的识别，生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境 中进行的。构成机体的物质大多具有一定的空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为 三构型，糖为d 构型，d n a 的螺旋结构均为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及 的物质( 如酶和细胞表面的受体) 一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物一 化学反应过程均与手性的识别和变化有关。治疗疾病用的药物因为必将参与人体内某 一部分的生物化学过程和反应，所以不同的构型将会产生不同的生理活性和药理作用。 1 1 1 对映体的药效学差异 对映体的药效学差异，在质与量上都因药而异，可归纳为四类： ( 1 ) 治疗作用完全依赖一种异构体，如抗高血压药a 甲基多巴为娶( 一) 体。 ( 2 ) 药理作用的差别不大，定性、定量都相近，如异丙嗪。 ( 3 ) 药理作用的特性相似，但反应强度有明显差别。大部分的对映体药物都属于 这一类，如抗凝血药华法令、普萘洛尔等。 ( 4 ) 药理及( 或) 毒理作用存在“质”的区别，如氯胺酮为一有特点的广泛应用 的麻醉和镇痛药，但存在产生幻觉等副作用。研究发现，譬( + ) 体作用比月( _ ) 体强3 4 倍，而毒副作用明显与后者有关。沙利度胺的两个对映体对小鼠的镇静效果相近，但 只有左旋体及其代谢物才有胚胎毒性及致畸作用。 6 浙江理工大学硕士学位论文 对映体的药效学差别，将对合理用药与新药开发产生重要影响。纯异构体将可发 展为副作用较小的新药。 1 1 2 对映体的药动学差异 药物以外消旋体供药时，其体内药动学上的立体选择性将直接影响药物的药效和 毒副反应的产生。 吸收：药物在体内吸收，一般可分为被动吸收和主动吸收。前者不存在立体选择 性，而后者因有酶、蛋白质等参与，因而存在立体选择性。如头孢氨苄的吸收是主动 过程，动物实验表明，口服后仅r ( + ) 体被吸收。此外，普萘洛尔的b 体可增加其譬 体的生物利用度。 蛋白结合：药物和蛋白的结合是立体选择性的。酸性药物通常和人体皿浆蛋白结 合；碱性为物则通常结合于a ，酸性糖蛋白。华法令的孓( 一) 体体外抗凝活性为其r ( + ) 体的0 8 倍，但体内仅为2 5 倍，这主要是因为s ( 一) 体与白蛋白的结合率较r ( + ) 为 高。由此提示，为完整评价异构体的药效，必须考虑蛋白结合因素。 代谢：药物的立体选择性代谢和消除对手性药物的药效有较大影响。近年对维拉 帕米的代谢研究发现其存在立体选择性：s ( 一) 体较r ( + ) 一体清除率高1 0 倍，且前者的 首过效应也明显，故静注和口服外消旋体时，其盛( 一) 体的相对血药浓度有较大差异， 这可直接影响其疗效。随后又有肝病患者口服维拉帕米的首过效应失去立体选择性的 报道，墨( ) 体的体内相对血约浓度较高。 正因为各对映体表现了不同的药效学与药动学差异，因此它们表现了不同的药理 活性。这可以用在6 0 年代发生在欧洲的一个悲剧来说明：外消旋的沙利度胺 ( t h a l i d o m i d e ) 是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。不幸的是 有些曾服用过这种药的的孕妇产下了畸形的婴儿，因此，很快就发现它是极强烈的的 致畸剂。直到1 9 6 5 年研究才发现构型的反应停有镇静作用，另一对映体尼构型反应 停则有致畸作用。下表列举了一些药物各对映体不同的药理作用。 7 浙江理工大学硕士学位论文 表1 手性药物的对映体的不同药理作用 2 0 世纪9 0 年代国际上兴起了一项为人类造福的高科技产业手性药物，这是医 药界的一次重大变革。众所周知，药物对杂质的要求是很严格的。因为杂质对人体健 康的影响很大，所以药物的纯度一般要求在9 8 以上，并对2 以下的杂质要明确其性 质和毒副作用。而对于外消旋体药物来讲，等于有5 0 的杂质。所以，f d a 曾经声明： “如果具有相同结构和组成的化合物是旋光立体异构体，它们将被认为是不同的化合 物”。因此使用单一对映体( 即手性药物) 供药成为现代医药工业的一项迫切任务。而 合成和拆分单一对映体是一项高难度的化学研究工作，所以手性技术是当代高科技领 域的一项新发展。 随着近年来分离和分析技术的发展，对映体的测定已逐渐成为医药界的常规分析 项目，对不同异构体在体内的代谢过程、生理活性和药理作用已有深入研究和充分了 解。含有手性因素的药物必须说明每一个对映体的身份并测定其活性强度、质量、纯 度及药效。开发单一对映体药物已成为国际制药工业中的一个新兴领域【i j 。 1 2 手性药物的现状及发展前景 经过4 0 多年的发展，特别是近几年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈， 并已有大量新产品面世，这些成为世界各国制药公司追求利润的新目标。目前，手性 药物临床用量日益上升，市场份额逐年扩大。而实际上，推动手性药物迅速发展的矗 接动力是药品管理机构根据医药研究的结果而制定的新规定。疗效高、毒副作用小、 用药量少是当前药物研究的发展趋势。手性药物正满足了这个要求，因而成为未来新 药研发的方向。美国f 1 ) a 发布的手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体类 新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也规定了类似的法规。 暑 浙江理工大学硕上学位论文 手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，成为制药工业的新亮点所在，多数 治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增长机会。从现在的市场格局来看，2 0 0 2 年 全球5 0 0 种畅销药物中手性化学品药物有2 8 9 种，占5 9 。有关专家预测，2 0 1 0 年世 界手性化学品药物销售总额可望超过2 5 0 0 亿美元。而随着手性技术的日臻成熟，世界 手性药物市场以前所未有的速度迅猛发展，手性化学品占总药物化学品需求的比例将 从6 1 上升到7 0 左右。 据相关数据显示，在国际制药界，手性技术已被广泛应用到消化系统疾病、心血 管病、癌症药物的开发上，手性药物的销售额已占全球药物销售额的4 0 以上，并星 逐年上升趋势。非药物应用将为手性化学品提供各种各样的增长前景，单一异构体化 合物将超过平均增长的需求。包括用于生物技术和基因治疗研究的核酸、肽和酶：活 体内成象的肽和单克隆抗体；羟丁氨酸和色氨酸饲料添加剂；真菌衍生的杀虫剂毒药 和特种工业酶等。 正是由于广泛的市场需求，引得诸多国外药企纷纷将研发重点放在手性药物之上。 据了解，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体研发 机构。如美国陶氏化学与澳大利亚a l c h e m i a 公司合作，专门从事手性碳水化合物类药 品与营养品“寡聚糖”的开发：罗地亚与a l d r i c h 公司合作，共同投资3 0 0 万美元生产 手性医药中间体；c a m b r e x 公司与s y n t h o n 公司也在着手开发一系列手性药物中日j 体。 我国江苏正大天晴制药公司研发的新型单一异构体药物异甘草酸镁，进一步完善 了我国手性药物的制备技术。 手性药物的热潮早在l o 年前就在中国潮涌潮起，然而发展到今天，中国与世界先 进水平的差距依然明显，在自主创新已经成为新时期国策的今天，就注定了我国手性 药物的发展奋起直追的迫切性。 目前，国内药企大都是通过手性转换技术或者手性拆分技术，在消旋体的基础上 做一些修饰，便能够节约临床试验和人体试验的大量成本，这对目前资金不足的我国 药企来讲可谓是一条捷径。不过，手性制药作为一种重要的新药研发方式，其真正的 创新意义在国内仍未有效开启，手性技术本身的发展将对制药企业日后的市场创新具 有决定性作用。 对目前我国手性药物研究的重点，专家认为，手性药物新分离制备技术的研究是 我国目前亟须加大力度进行研究的领域，该技术的发展能极大促进我国手性药物研究 的总体水平。 9 浙江理工大学硕士学位论文 由于多数手性药物的合成并不是单一的反应，而是手性技术的综合运用，现代的 手性技术已经拓展到了生物、化学、物理等多个领域。因此，对手性技术的进一步探 索必将促进交叉学科的发展。今后5 年内，不对称合成将成为有机化学中最活跃的领 域，而手性药物的合成也必将得到重大发展。未来时间内，寻找更高效、更简便的单 一手性药物的合成方法无疑是所有手性药物合成工作者的努力方向吲。 1 3 手性药物的合成 自1 9 世纪f i s c h e r 开创不对称合成领域以来，不对称反应技术得到迅速发展，一些 手性技术在制药工业也得到了广泛应用。现行手性药物的来源主要有三种途径：从天然 产物中提取手性药物，拆分法分离手性药物，不对称合成手性药物。目前应用最广的 是不对称合成法，即是利用手性技术来合成手性药物，它也是近期研究最多的单一手性 化合物的合成方法。 不对称合成的发展可分为四个阶段：手性源的不对称反应( c h i r a l p 0 0 1 ) ，手性助剂的 不对称反应( c h i r a l a u x i l i a r y ) 。手性试剂的不对称反应( c h i r a l r e a g e n t ) ，不对称催化反应 ( c h i r a l c a t a l y s i s ) 。传统的手性技术在社会发展的不同阶段对人类进步均作出了巨大贡 献，同时也推动了世界制药工业潮流的兴起。目前，研究最多的是不对称催化反应，经 过3 0 多年的研究，已发展成最经济有效的合成手性药物的方法，它可以用催化量的反 应剂，即催化剂将潜手性单元转化为手性单元，产生不等量的立体异构体产物，从而 达到高度的非对映选择性。它的巨大而突出的优势便是手性单位增值效应，即使用1 个单位的手性催化剂可以得到几千甚至上万单位的手性药物。不对称催化反应技术以 其立体选择性好，产率高的独特优势而备受有机合成工作者的青睐，成为2 0 世纪最令人 瞩目的研究领域。而不对称催化技术在制药工业上的应用也成为一大热点。 在工业上能大量的得到高纯度的化合物是很重要的，为了这个原因，催化剂扮演 了极其重要的角色，一个催化剂必须能增快反应速率，但其本身并不会被消耗。在过 去的数十年中，许多的研究集中在发展方法以合成对映体中的某一个镜像物。在一个 合成中，反应物通过各种化学的方法转化为产物。2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予了在不对 称催化领域做出了杰出贡献的三位科学家，他们分别是美国m o n s a n t o ( 孟山都) 公司 的w i l l i a m k n o w i e s ( 威廉诺尔斯) 博士、日本名古屋大学的r y o j i n o y o r i ( 野依良治) 教授以及美国s c r i p p s ( 斯克里普斯) 研究院的b a r r y 尼s h a r p l e s s ( 巴里夏普莱斯) 教 授。三位有机化学家的发现不仅在学术研究方面产生了巨大的影响，而且也极大地影 l o 浙江理工大学硕士学位论文 响了新型药物和材料的开发。他们的发现也已用于药物及其它具有生物活性化合物的 合成上。不对称合成在2 0 世纪末就引起了科学工作者的极大关注，在崭新的2 1 世纪， 这一领域不可避免地成为了化学、生物、医学等领域的研究热点。它可以不经拆分获 得光学活性化合物，在一些情况下甚至可以得到纯的对映体。下面就现代不对称催化 法合成药物的方法作一概述。 t 3 。1 化学不对称催化合成 ( 1 ) 不对称催化氢化 不对称催化氢化是第一个在工业上使用的不对称催化反应。自k n o w l e s 和h o m e r 发现用于不对称催化氢化的手性瞵一铑催化剂以来，各种新型手性瞵配体被设计和合 成，并用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应，获得高立体选择性和高催化活 性。1 9 6 8 年美国孟山都公司的k n o w l e s 等【5 i 报道了用光学活性膦化合物与铑生成的配 位体作为均相催化剂进行不对称氢化反应，能够得到高立体选择性的产物。该催化剂 成功的用于合成氨基酸厶多巴【6 1 。合成路线如下： 0 1 3 ：h 偈c 儿on c n 脚。h 一：嬲ha c o 夕7a - c o 夕7”c h ：。e 。o 制m c o 。h + 啦黑等。e 。o 彬繁a c o o h 。 卫：麟h 日本化学家r y o ) i n o y o r i ( 野依良治) 教授进行t - - 私j 广而深的研究，进而发展 浙江理工大学硕士学位论文 出了在氢化反应中更具有广泛性而且更好的催化剂，他的研究所造成的影响是很大的。 在1 9 8 0 年，砂够n o y o r i 与其团队1 7 1 报道了金属钌配合物催化剂进行催化氢化可得高对 映选择性和高收率，并可放大而运用在工业上。r y o f in o y o r i 的催化剂可用在制造 ( x ) - i ，2 一丙二醇，进一步用在一个抗生素l e v o f l o x a c i n 的工业合成上，类似的反应也用在 一些其它的抗生素合成中。其在合成高附加值的特用化学品、药物、以及新材料的合 成方面有高度的应用价值。下面列举了一个合成实例： ( r - b 1 n a p 八o 凡o 明，+ 坚螋义儿c h ， 9 9 5 c c ( 2 ) 不对称催化氧化 双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有重要地位。1 9 8 0 年s h a r p l e s s 等8 1 报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧 化( a e 反应) 的过程。美国a r c o 化学公司很快应用此成果，合成出伊受体阻滞剂御 心得安【9 1 ，合成路线如下： c 2 h 5 0 0 c e , - o h i c 2 h 5 0 0 c 、- o h 今1 0 h + 畛m e 一旦阶h今沙咖h 竺骂躇h ( r ) 9 0 e o 浙江理工大学硕士学位论文 a r s 0 3 叩 s c h e m e1 3 不对称氧化的另一个重要反应是不对称双羟基化反应( a d 反应) 。1 9 8 8 年f f a c o b s o n 等【1o 】用不同摩尔分数的手性配体金鸡钠碱【( d h 锄p h a l 】和四氧化锇的催化体系进行 了烯烃的不对称催化双羟基化反应。该反应用于药物合成的成功例子是对抗癌药物紫 杉醇边链【l l 】的不对称合成，合成路线如下： 塑瓣 o 5 m o i ( d h q ) 2 9 h a l q ho 一0 2 m o l k 2 0 s o ( o h ) 4 1 lp h _ 氏h ， 0 h 9 9 e c 7 2 y i e l d s c h e m e1 4 0 h 2 3 y i e l d 不对称氧化的另一个重要反应是不对称羟氨化反应【1 2 】( a a 反应) 。 n h t so t s - n h 2 c iot s - n h 2 c i n h t s0 p m m 。岩器劳j l o m 。面k 2 0 厕s 0 2 ( o 矿h ) 4 以人m 。 0 n ( d h q d ) 2 p h a l ( d h q ) 2 p h a l o ：h ( 3 ) 不对称催化环丙烷化 光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性，其菊酸类化合物均具有环丙烷 结构。不对称环丙烷化反应种类较多，如不对称诱导法1 13 1 、不对称肌所d u s - s m i t h 环 丙烷化反应【1 4 1 、过渡金属一卡宾反应【1 5 】、手性铜催化不对称环丙烷化反应等。其中 以手性铜催化烯烃和重氮化物的不对称环丙烷化较有工业化前景，日本住友公司用一 1 3 执 浙江理工大学硕士学位论文 定摩尔分数的手性铜催化剂催化烯烃发生不对称环丙烷化反应，合成了二肽抑制剂 c i l a s t a t i n 1 7 1 ，合成路线如下： 嬲2 潞粱戡器 c - n 一结构，其n 原子杂化轨道上具有孤对电子，另外此基团左右又可引入各类功能基团 使其衍生化，从而在应用上独具特色【“。1 8 8 9 年，c o m b e s 合成了第一个s a l e n 类化合 物( b ) ，随后不断有s a l o n 衍生物和它们的金属配合物被合成出来【2 胡。s a l e n - m ( s a l e n - 金属) 络合物，把它们称为仿生催化荆，这种s a e n - m 络合物概由三部分组成，第一 部分是手性 二 胺 ，h 2 n r - n h 2 ， k ：- ( c 曲i - f 。h 击 由1 小_ 胱 s c h e m e3 6 ( 1 ) 溶剂对收率的影响 为了考察不同的溶剂对反应收率的影响，我们设计了一系列的实验，实验结果列 表如下： 表3 1 溶剂对收率的影响 溶剂收率( ) 无溶剂 冰乙酸 三氟乙酸 1 9 0 6 5 0 6 8 5 注：反应温度相同，反应时间相同。 由上表可以看出，在相同的反应时间、反应温度的条件下，选择不同的溶剂对产 物的最终收率有很大的影响。在不加任何溶剂的情况下，反应很难进行，收率极低， 2 5 浙江理工大学硕士学位论文 仅为1 9 0 ；而以三氟乙酸和冰乙酸做溶剂，反应很快进行，虽然三氟乙酸作溶剂的 产物收率较冰乙酸略高，但是三氟乙酸毒性较大，且价格也比冰乙酸高，因此综合考 虑，我们选择以冰乙酸作为反应溶剂。 ( 2 ) 温度对反应的影响 我们考察了不同的温度对反应收率的影响，结果如下图： 图3 1 反应温度对收率的影响 1 0 0r 8 0 g6 0 墼a oi 2 0r 0 l 5 09 01 1 01 3 01 5 0 反应温度( ) 1 7 0 由图3 1 我们可以看出，在较低温度( 6 0 1 2 ) 时，反应很难进行，收率只有1 2 ， 随着反应温度的升高，产物的收率也逐渐提高，在1 3 0 1 3 5 时，收率最高，随着温 度的继续升高，收率又逐渐下降，因此我们选择的最佳反应温度为1 3 0 - - 1 3 5 。 3 4 21 , 2 二氨基环己烷的拆分 在实验过程中我们发现原料l ，2 二氨基环己烷的光学纯度对最终催化剂的催化活 性有很大的影响，因此如何控制拆分后l ，2 二氨基环己烷的光学纯度将非常重要。在实 验过程中，我们发现分离俾，缈1 ，2 二氨基环己烷单( + ) - 酒石酸盐来获得光活性的游离 二胺，容易产生消旋现象，且收率较低。因此我们直接使用限矽+ ) 1 ，2 环己二胺单( + ) 酒石酸盐代替光活性的游离二胺，和3 , 5 二叔丁基水杨醛反应得到配体倪彤- n , n - 双 ( 3 ，5 二叔丁基水杨醛) 1 ，2 - 环己二胺，收率为9 8 4 。直接使用限彤卜) - 1 ，2 环己二胺单 ( + ) 酒石酸盐的方法，减少了二胺的分离步骤，以及因分离带来的消旋和产量的损失， 其效果比使用游离二胺好一些。而且限彤( 斗l ，2 环己二胺单( + ) 酒石酸盐的比旋光度 由其结构中的手性二胺决定，所以将胺盐的旋光度转为测量二胺及其衍生物的旋光度。 浙江理工大学硕士学位论文 测量中如果使用游离二胺，仍存在因分离带来的消旋和产量损失的问题，因此我们改 为测定二胺酒石酸盐的旋光度，使测量更方便。 3 4 3 结论 我们以廉价的环己二胺为原料，以水作溶剂，经三酒石酸拆分得到限彤1 ，2 二氨 基环己烷单一( + ) 酒石酸盐收率7 6 5 ，与3 ，5 二叔丁基水杨醛络合得限彤w ：双，( 3 ，5 二叔丁基水杨醛) 1 2 环己二胺配体，收率9 8 4 ，再与四水合乙酸钴络合得手性 s a l e n - c o l i 络合物，收率9 6 8 ，最后在经氧化得手性s a l e n - c o ”催化剂，s a l e n c o “一 s a l e n - c o “几乎是定量的。其中3 ，5 二叔丁基水杨醛是以2 , 4 二叔丁基苯酚与乌洛托品反 应而得，收率6 5 。确定了手性s a l e n c o “催化剂合成的最佳反应条件。目标产物经i r 、 i h n m r 验证。 浙江理工大学硕士学位论文 参考文献 l 宋风瑞，徐锐峰，刘淑莹某些西佛碱类化合物的质谱重排反应有机化学1 9 9 8 ，( 1 8 ) ：1 4 6 2d i a nc h e n da e ，m a r t e l l ，d i o x y g e na f f i n i t i e so fs y n t h e t i cc o b a l ts c h i f fb a s ec o m p l e x e s 【j 】， i n o r g c h e m ，1 9 8 7 ，( 2 6 ) ：1 0 2 6 - d 0 3 0 3c h e nx i n - b i n a n d , y a n g y a n , s t u d i e so nt h es y n t h e s i sa n ds p e c t r a lc h a r a c t e ri s t i c so f n e ws c h i f f b a s em o n o n u c l e a rc o m p l e x e s ，c h i n e s ej o u r n a lo f o r g a n i c c h e m i s t r y , 2 0 0 0 ，2 0 ( 4 ) ：5 4 7 - 5 5 0 4 何乐芹，赵继全，张雅然手性金属配合物的合成与表征河北工业大学学报2 0 0 5 ，3 4 ( 5 ) ：1 8 - - 2 3 5 袁瑞娟，阮文娟，朱必学等手性双核s a l e n 配合物的合成与谱学性质无机化学学 报2 0 0 4 ，2 0 ( 4 ) ：4 4 4 _ 5 2 6 王积涛，许育明，杨晓萍等手性过渡金属( m n , c o , n i ) - - s a l a n 配合物催化n a o c i 不对称环氧化 苯乙烯的反应研究【j 】有机化学1 9 9 5 ，( 1 5 ) ：4 4 9 1 7 李连生，吴毓林手性( s a l e n ) c o “在不对称催化反应和天然产物合成中的应用有机化 学2 0 0 0 ，( 5 ) ：6 8 9 1 8 孙伟，夏春谷手性s a l e n 配合物在不对称催化中的应用化学进展2 0 0 2 ，1 4 ( 1 ) ：8 - 1 7 9 李明，张雅文s a l e n c o “手性催化剂的合成与外消旋环氧化合物的水解动力学拆分江南大学 学报( 自然科学版) 2 0 0 2 ，1 ( 4 ) ：3 6 1 - 3 6 4 1 0 j a yf l ，j a c o b s e ne n ， n , n i b i s ( 3 ，5 ) - d i - t e r t b u t y l s a l i c y l i d e n c e ) 1 , 2 - c y c l o h e x a n ed i a m i n a t o ( 2 一) 】 m a n g - a n e s c ( 1 1 1 ) c h l o r i d e ，ah i g h l ye n a m i o s e l e c t i v ee p o x i d a t i o nc a t a l y s t j j o r g c h e m ， 1 9 9 4 5 9 ( 7 ) ：1 9 3 虬1 9 4 2 1 1 s c o t te s ，b r i d g e td b ，j a yf l ，e ta 1 ，h i g h l ys e l e c t i v eh y d r o l y t i ck i n e t i cr e s o l u t i o no f t e r m i n a l e p 0 嘶d e s c a t a l y z e db y c h i r a l ( s a l e n ) c o ”c o m p l e x e s j ，j a m c h e m s o c ，2 0 0 2 ，1 2 4 ( 7 ) ：1 3 0 7 - 1 3 1 5 1 2y u ng f ，x i a o y in w ，3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l s a l i c y l a l d e h y d e p ，u s ：5 3 2 4 8 6 0 ，1 9 9 4 - 0 7 - 2 8 浙江理工大学硕士学位论文 4 1 引言 第四章环氧氯丙烷的水解动力学拆分 环氧化合物是一类非常重要的有机化合物，尤其是末端环氧化合物在有机合成中 有重要用途，用来合成各种各样的有机物。更重要的是光活性的环氧化合物，手性环 氧化物及其开环产物邻位二醇由于同时产生一个或两个手性中心，此手性产物可以和 一系列亲核试剂进行立体选择性开环和官能团转换等反应，而并不影响手性中心，组 成了理想的不对称合成构架，使之成为合成许多具有独特生物活性物质的手性中间体 的理想原料，所以在医药、农药、香料、铁电液晶材料和精细化学品工业上都有极其 重要的价值，使得光学纯环氧化合物的合成研究成为当今一个研究热点0 - 5 】。其产品合 成图如下： s c h e m e4 1 环氧氯丙烷，化学名称为l - 氯- 2 ，3 环氧丙烷，分子式c 3 h 5 0 c i ，分子量9 2 5 ，是 一种易挥发、不稳定的无色液体，有与氯仿、醚相似的刺激性气味，有毒性和麻醉性， 密度1 1 8 1 2g c m 3 ，沸点1 1 7 9 。外消旋环氧氯丙烷是一种用途广泛的化工原料，价 格低廉。而手性环氧氯丙烷和3 一氯一l ，2 丙二醇是非常重要的有机合成原料，分别通过 手性环氧氯丙烷和3 氯1 ，2 丙二醇为反应起始物，可以制备很多高光学纯度药物中间 浙江理工大学硕士学位论文 体和天然产物。 4 2 合成方法综述 天然产生的光学纯的环氧化合物数量有限，长期以来一直没有通用和实用的制备 方法来获得高光学纯度的末端环氧化合物。因此寻找化学不对称合成的方法来获得光 学纯的环氧化合物一直是不对称合成的最大目标。在手性环氧氯丙烷地合成中，主要 有两类：一类是生物催化合成法，一类是不对称合成法。 ( 1 ) 生物催化合成法 6 - - 8 1 近年来由于生物催化化学的发展，对微生物来源的环氧水解酶的研究引起了人们 的广泛重视，因其能够高选择性地对一系列环氧化物进行不对称催化水解。 1 9 9 2 年，k a s a i 等 9 1 人以产碱杆菌似z ，咖，埘) 为催化剂，利用2 , 3 - 二氯1 丙醇为 起始原料合成阎环氧氯丙烷，总收率为3 0 ，e p 值大于9 9 5 。 1 9 9 7 年，c a r e l 等o 】人以蔷薇色酵母菌( r h o d o t o r u l ag l u t i n i s ) 为催化剂，对环氧氯 丙烷拆分，得到倒环氧氯丙烷，收率为1 0 ，e e 值大于9 8 。 1 9 9 8 年，c h ay o n g c h o i 掣l l 】用黑曲霉菌似s p e r g i l l u sn i g e o 作为生物催化剂，选择 合适的有机溶剂，对环氧氯丙烷进行拆分，收率为1 9 ，e e 值达到了1 0 0 。 ( 2 ) 不对称合成方法 1 9 8 0 年s h a r p l e s s 等1 2 1 报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化， 成功地实现了