（化学工艺专业论文）甾体激素药物合成中酮羰基保护方法的比较与应用研究.pdf

中文摘要 甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的 医药价值，在维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生 育控制方面有明确的作用。由于医学上的重要应用，甾体类化合物得到广泛的开 发。 在各类甾体药物合成过程中，有些产品需要对中间体的某一个或两个酮羰基 进行保护，以完成预期反应。因此，寻找适合的保护及去保护方法，提高保护和 去保护反应效率，是进行技术再创新的一个突破点。 本文综述了酮羰基保护方法的发展和应用，并根据甾体药物生产中存在的实 际问题进行了酮羰基保护的应用研究。重点研究了a 不同非均相催化剂催化的 抗炎激素药物醋酸泼尼松龙制备中的酮羰基保护；b 不同非均相催化剂催化的 倍他米松中间体制备过程中的酮羰基保护，同时进行了不同底物的筛选；c 不 伺保护方法对不同的3 ，1 7 二酮雄甾烷类中间体的选择性保护效果。 a 和b 的研究目的是解决实际生产中保护方法效率低或去保护效率低的问 题，以期提高收率，降低成本，取得一定的社会效益和经济效益。c 的研究目的 是在甾体激素新能源大量发展的条件下，为经生物法获得的3 ，1 7 二酮雄甾烷类 中间体的深加工提供更为有效的途径。 对于问题a ，本文分别研究了在活性炭负载磷钨酸和硅胶固载硫酸氢钠两种 催化剂存在下，使用乙二醇、乙硫醇或巯基乙醇对酮羰基进行保护、还原、脱保 护。研究结果表明，对于醋酸泼尼松龙制备过程中的酮羰基保护，使用巯基乙醇 + 硅胶固载硫酸氢钠的方案比现有工艺有优势。 对于问题b ，本文研究了倍他米松中间体制备过程中，分别使用活性炭负载 磷钨酸和硅胶固载硫酸氢钠两种催化剂，采用乙二醇、乙硫醇或巯基乙醇保护酮 羰基，对现有工艺进行改进。新的硅胶固载硫酸氢钠比起目前生产中使用的催化 剂优势明显，能较大程度地提高酮基保护率。目前该工艺改进已经完成了小试研 究，正在准备中试化阶段。 对于问题c ，本文研究了在活性炭负载磷钨酸和硅胶固载硫酸氢钠两种催化 剂存在下，使用乙硫醇或巯基乙醇对不同的3 ，1 7 二酮雄甾烷类中间体进行选择性 保护，效果较好，特别是使用巯基乙醇+ 硅胶固载硫酸氢钠的方案，得到的缩酮 经精制后，能够满足下一步反应的需求。目前该项目正在小试总结阶段。 关键词：甾体激素，酮羰基，非均相催化剂，完全保护，选择性保护 a b s t r a c t s t e r o i dw a sd i s c o v e r e di nt h ei n v e s t i g a t i o no fe n d o c r i n ei nt h em a m m a l - w h i c h h a sv e r yi m p o r t a n tv a l u ei nt h em e d i c a t i o n ，s u c ha s - m a i n t a i n i n gl i f e ，a d j u s t i n gs e x h o r m o n e s ，g r o w t ho fh u m a nb o d y ，a d j u s t i n gt h ei m m u n es y s t e m ，t r e a t m e n tf o rs k i n d i s e a s e sa n dc o n t r a c e p t i o n b e c a u s eo ft h e i ri m p o g a p p l i c a t i o ni nm e d i c a t i o n ，m a n v k i n d so fs t e r o i dc o m p o u n d sh a v eb e e nd e v e l o p e d jh l sp a p e rs u m m a r i e st h ep r o g r e s si np r o t e c t i n gg r o u p sf o r c a r b o n y lg r o u p s a n d t h e i ru t i l i z a t i o n p r o b l e m so nt h ep r o t e c t i o no fs e v e r a li n d u s t r ys t e r o i d sh a v eb e e n i n v e s t i g a t e d t h i sd i p l o m af o c u s e so nt h r e ea r e a s ：a v a r i o u sh e t e r o g e n e o u sc a t a l y s t s w e r es t u d i e di n p r o t e c t i n gc a r b o n y lg r o u p si nt h ep r e p a r a t i o no fp r e d n i s o l o n e b v a r i o u sh e t e r o g e n e o u sc a t a l y s t sw e r es t u d i e di n p r o t e c t i n gc a r b o n y lg r o u p si nt h e p r e p a r a t i o no fb e t a m e t h a s o n e c d i f f e r e n th e t e r o g e n e o u sc a t a l y s t sw e r es t u d i e df o r t h ec a r b o n y lg r o u pp r o t e c t i n gs e l e c t i v i t yi nt h ep r e p a r a t i o no f 3 ，17 d i o n ea n d r o g e n s t h ep u r p o s eo fs t u d i e so np r o b l e m sa a n dbi st os o l v et h el o wc o n v e r s i o nr a t i o o fp r o t e c t i o nr e a c t i o n so ns e v e r a li n d u s t r ys t e r o i d s i tw a s e x p e c t e dt oi n c r e a s et h e c o n v e r s i o nr a t i os oa st or e d u c et h ec o s t t h e t a r g e tt od i s s o l v ep r o b l e mci sh e l p f u l f o rf u r t h e ra p p l i c a t i o no fd e v e l o p m e n to f3 ，17 - d i o n ea n d r o g e n s ，w h i c hi s g e tf j r o m f e r m e n t a t i o n a b o u ta ，t h e i n v e s t i g a t i o ni n c l u d e st h a t ，u n d e rt h e c a t a l y z i n go fv a r i o u s h e t e r o g e n e o u sc a t a l y s t s ，g l y c o l ，e t h a n e t h i o lo rt h i o g l y c o lw e r eu s e df o rt h ep r o t e c t i o n t h er e d u c t i o na n dd e p r o t e c t i o nm e t h o d o l o g i e s ，a sw e l la st h ec o n y e r s i o nr a t i oh a v e a l s ob e e ni m p r o v e d t h er e s u l ts h o w st h a tt h eb e s tc o m b i n a t i o ni s t h i o g l y c o lp l u s s i 0 2 剑a h s 0 4 t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o nh a sb e e ns u c c e s s f u l p a s s e dt h r o u g ht h e b e n c ht e s t a b o u tb ，t h ee x p e r i m e n tr e s u l t ss h o wt h a t ，w i t hd i f f e r e n th e t e r o g e n e o u sc a t a l y s t s a n d g l y c o l ，e t h a n e t h i o lo rt h i o g l y c o la sp r o t e c t i o ng r o u p ，t h em o s ts u p e r i o rc a t a l y s ti s s i 0 2 n a h s 0 4 ，w h i c hi n c r e a s et h ec o n v e r s i o nr a t i o t h i sp r o j e c th a sb e e nc o m p l e t e d o nb e n c ht e s ts c a l e ，n o wi th a sb e e np r e p a r e df o rt h es c a l eu p e x p e r i m e n t a b o u tc ，t h es t u d yi nt h i st h e s i ss h o w st h a t ，w i t hd i f f e r e n t h e t e r o g e n e o u s c a t a l y s t s ，a n de t h a n e t h i o lo rt h i o g l y c o la s p r o t e c t i o ng r o u p s ，t h er e s u l t sa r e e n c o u r a g i n g t h em o s te x c e l l e n tc a t a l y s tw h i c hh a sh i g h e rs e l e c t i v i t yf o rt h i sm e t h o d i st h i o g l y c o lp l u ss i 0 2 句q a h s 0 4 ，a n dt h er e f i n e dp r o d u c tc o u l db eu s e dt ot h en e x t p r o c e s sd i r e c t l y t h i ss t u d yh a ss u c c e s s f u l l yp a s s e dt h eb e n c ht e s t - 1 1 - k e y w o r d s ：s t e r o i d ，c a r b o n y lg r o u p ，h e t e r o g e n e o u sc a t a l y s t ，p r o t e c t i o n ，s e l e c t i v e p r o t e c t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得一天津大学一或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：至洙冒固 签字日期： 2 。d 占年1 月，7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解一天津大学一有关保留、使用学位论文的规定。特 授权一天津大学一可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并 采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：王访限硐 导师签名：弓长京堇扣 签字日期：2 0 02 年 f 月1 1 日 签字日期：h d p 年 1 月f 日 i 天津大学博士学位论文第一章文献综述 1 1 甾体素介绍 1 1 1 甾体激素概述 第一章文献综述 激素( h o r m o n u m ) 一词来源于希腊语，有刺激、兴奋的意义。激素是中枢 神经系统直接或间接控制下，由各种内分泌腺产生直接进入血液或淋巴中的，是 具有各种重要生理作用的化学活性物质。现已证实能分泌激素的机体有脑垂体、 甲状腺、肾上腺、胰腺、性腺等。 甾体激素是激素中的一类，从生理上分为性激素和肾上腺皮质激素两大类。 此外，还包括他们的一些衍生物。从生理上来说，前者主要是卵巢和睾丸首脑垂 体前叶分泌的促性腺激素的刺激所分泌的一类激素，后者主要是肾上腺皮质首脑 垂体前叶分泌的促肾上腺皮质素的刺激所分泌的一类激素，因此这两类激素都是 间接接受脑垂体前叶控制的【1 1 。 甾体激素主要结构是环戊烷多氢菲母核。“甾”字由著名的化学家黄鸣龙命 名，形象地表示出了环戊烷骈多氢菲母核的基本结构特征( 见图1 1 ) 。甾体激素 从来源上分主要分为皮质激素和性激素，其中皮质激素又分为盐皮质激素和糖皮 质激素，性激素又分为雌激素、雄激素和孕激素。 图1 1 环戊烷多氢菲母核的基本结构 f i g 1 - ls k e l e c t o ns t r u c t u r eo fs t e r o i d s 天津大学博士学位论文第一章文献综述 甾体激素从结构上分类，可以分为雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷，其主要结构特 点如下( 见图1 2 ) ： 雌甾烷 雄甾烷孕甾烷 图1 2 雌甾烷、雄甾烷和孕甾烷结构图 f i g 1 - 2s t r u c t u r eo fe s t r a n e ，a n d r o s t a n e ，p r e g n a n e 甾体激素是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的 医药价值，在维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生 育控制方面有明确的作用。 甾体药物发展经历分早期化学研究和治疗作用两个时代，早期化学研究从2 0 世纪初开始到2 0 世纪4 0 年代，最早的工作都是甾体的分离提取，以及阐明结构方 面的工作【2 1 。例如：1 9 3 2 年从腺体中获得雌酮；1 9 3 9 年得到皮质酮等的纯品结晶， 并阐明了其化学结构。这方面的工作主要由德国的化学家完成，如1 9 2 7 年诺贝尔 化学奖获得者维兰德，对肝脏胆酸进行了研究；还有1 9 8 7 年诺贝尔化学奖得主温 道斯，研究了甾醇、维生素及其相关关系并发现了维生素d 3 ；还有德国生物化 学家布特南特，他对性激素进行研究，分离出性激素并鉴定了其结构，与卢齐卡 共获1 9 3 9 年诺贝尔化学奖。布特南特于1 9 2 9 年分离出雌酮，又于1 9 3 1 年分离出雄 性甾酮，并采了普莱格尔所用的微量分析法，对这些元素作了两次分析，而且还 制出这个化合物的一种变体并分析了它。这使得布特南特有可能推导出这个化合 物的分子式，并且他还提出了雌酮类新的结构式见解。1 9 3 4 年卢齐卡加根据布特 南特的结构见解合成了一种类似的化合物，发现合成的产物完全具有雄性甾酮的 性质，因此证实布特南特的探索工作是正确的。1 9 3 4 年布特南特又分离出了孕甾 酮。此外，布特南特对各种性激素的相互关系和引诱剂，及其病毒和致癌的可能 性作了大量的研究。这些研究使可的松类药物得以大规模生产。 随后从1 9 4 0 年开始，甾体激素进入治疗时代，当时创造了许多奇迹，许多不 治之症在激素药物的作用下起到了一定效果，如佝偻病，风湿性关节炎的治疗， 避孕药的开发，以及后来糖皮质激素在皮肤外用药上的广泛应用，这些对人类社 会有着巨大的影响。这其中，肯达尔、赖希斯坦因和亨奇因为发现了肾上腺皮质 激素的结构和生物作用，获得了1 9 5 0 年的诺贝尔生理医学奖。 天津大学博士学位论文第一章文献综述 由于医学上的重要应用，甾体类化合物得到广泛的开发，从早期的提取到生 物化学合成，形成了大量规模化的生产。早期靠提取来得到，比如处理1 5 0 0 0l 尿可以得到1 5m g 雄甾酮，2 0 0 0 0 个母猪卵巢可以得至l j 2 0m g 黄体酮，5 0 0k g 小牛 肾上腺可以得到2 0m g 醛固酮。到1 9 4 6 年，经过3 0 步合成路线，加工了5 7 5k g 胆 汁酸，得至u 9 3 8m g 可的松，当时可的松的价值是$ 1 2 0 0 万k g 。随后，人们发现了 植物中的薯芋皂甙为原料可以经过化学合成得到甾体化合物，于是在5 年的短时 间内，将孕酮的价格降低到原来的1 ，从而使所有的病人都能用上它，这就是 杜塞尔马克尔的贡献。 薯芋皂甙经过发酵生物降解及化学合成，可以得到双烯双酮化合物，几乎所 有的甾体激素都可以以它为中间体来合成，如图1 3 、图1 4 所示。 图1 3 薯芋皂甙制备双烯图示 f i g 1 - 3p r e p a r a t i o no f p r e g n a n o l o n ef r o md i o s g e n i n 以薯芋皂甙为代表的植物原料具有划时代的意义，保证了随后各种甾体药物 的广泛开发，当然随后还发现了一些相关植物原料，如豆甾醇、胆甾醇、剑麻皂 素和番麻皂素( 见图1 5 ) 。这些原料的开发，大大降低了甾体药物的成本，促 进了甾体药物的飞速发展，在2 0 世纪5 0 年代到7 0 年代，甾体药物得到了巨大的发 展。2 0 世纪9 0 年代，人们又发现，可以利用大豆榨油后的下脚料植物甾醇经过 生物法发酵得到4 a d ，来源更为丰富，价格更加便宜，也可以作为甾体药物的主 要原料 3 - 4 1 。 天津大学博士学位论文第一章文献综述 测 嚣 嚣 图1 - 4 甾体激素合成路线图( 薯芋皂甙为原料) f i g1 - 4s y n t h e s i sr o u t eo fs t e r o i d s 辚 骧 茗焱 暖辨簿瓣审驽器嚣甚懈磷拇蕴”肄鲺革v 天津大学博士学位论文第一章文献综述 h o 剑麻毫袭盈甾酵 艟搿醇罨癣氅素 图1 5 豆甾醇、胆甾醇、剑麻皂素和番麻皂素结构示意图 f i g 1 5s t r u c t u r eo fs t i g m a s t e r o l ，c h o s t e r o l ，t i g o g e n i n ，h e c o g e n i n 随着合成技术的快速发展，人们在对甾体药物作用机理的不断认识深入之 后，合成出了众多的效果更好、用途更广、副作用更低的甾体药物，比如糠酸莫 美松、丙酸氟替卡松、环索奈德、地诺孕素、去氧孕烯等等高端产品。甾体类药 物的广泛作用在日常生活中也日渐凸现，在临床和医疗上占据了重要的地位。 1 1 2 糖皮质激素发展历史1 】 在可的松( 1 9 4 8 年) 和氢化可的松( 1 9 5 1 年) 用于治疗类风湿性关节炎后， 研究者开始寻找副作用更低的药物。因为它们影响其它代谢过程，引起过多的钠 潴留和钾排泄、负氮平衡、胃的酸性增加、水肿和精神病，所以希望合成具有较 高糖皮质激素活性和较低盐皮质激素活性的药物。 a b r 类似物的活性仅为醋酸泼尼松的1 3 。在9 位引入其它卤素发现，其活 性与卤素的大小成反比。氟氢化可的松( f l u d r o c o r t i s o n e ) 的活性为醋酸泼尼松的 1 1 倍，但是它的盐皮质激素活性也增加到3 0 0 8 0 0 倍。将它转变为2 1 醋酸酯 ( 1 9 5 4 年) ，做成洗剂或霜剂，可用作局部消炎药。 9 a f 的引入推动了其它高效药物的开发。 天津大学博士学位论文第一章文献综述 可的松氢化可的松 氟氢化可的松 泼尼松 氢化泼尼松 一年后，1 皮质激素进入临床，可的松和氢化可的松的1 衍生物分别称 为泼尼松( p r e d n i s o n e ，强的松) 和氢化泼尼松( p r e d n i s o n l o n e ，泼尼松龙) ，它 们的抗类风湿和抗变态活性强于母体，而副作用较低。活性的增加可能与a 环几 何形态的变化有关。与5 a 孕甾烷3 酮及母体相比，其集合形态变为半椅形，继 而成为平船形( 见图1 6 ) 。它们的活性为母体的3 4 倍。它们也能做成2 1 醋酸 酯或磷酸酯钠盐。后者是水溶性药物，具有迅速起效的特点，但作用持续时间较 短。1 皮质激素更适合宜连续用于类风湿关节炎患者，不会招致胃肠道危害。 r 5 a - 孕甾烷3 酮的a 环孕甾4 烯3 酮的a 环孕甾一1 ，4 - 二烯一3 - 酮的a 环 图1 - 6 a 环构象的比较 f i g 1 6c o m p a r i s o no f t h ec o n f o r m a t i o no f f i n ga 曲安西龙( t r i a m c i n o l o n e ) 于1 9 5 8 年合成，其结构特征除了有9 a f 和1 以 外，还增加了1 6 a o h ，它的引入使盐皮质激素副作用降低。1 6 a o h 皮质激素最 初是从一个患肾癌孩子的尿中分离得到的，化学家合成它们，是希望这样的类似 物具有强的生物活性。事实上，天然皮质激素1 6 a o h 类似物保留了糖皮质激素 的活性，同时使盐皮质激素活性有相当程度的减弱。它们可以引起钠的排泄而不 是钠的潴留。 曲安西龙的1 6 a o h 和1 7 a o h 与丙酮、缩合，2 1 位与醋酸成酯得醋酸曲安 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 奈德( t r i a m c i n o l o n ea c e t o n i d ea c e t a t e ) ，其作用更强。它更适合作为一种特殊用 途的药物，即用于盐和水的潴留、食欲过旺及体重增加对某些患者带来严重后果 的场合。 曲安西龙醋酸曲安奈德 图l 一7 是氢化可的松的代谢产物。这些代谢物说明，皮质激素的3 一酮和17 伊 酮醇侧链容易发生代谢。为了稳定1 邛一酮醇侧链，人们尝试在1 6 位引入甲基。 结果表明，1 6 a c h 3 不仅减弱了1 7 伊侧链的降解，增加了药物的稳定性，还产生 了意外的效果。它增强了抗炎活性，并显著地降低了潴留。成功的药物有地塞米 松( d e x a m e t h a s o n e ) 。 图1 7 氢化可的松的代谢产物 f i g 1 - 7m e t a b o l i no fh y d r o c o r t i s o n e 地塞米松倍他米松 临床研究表明，地塞米松能控制对氢化泼尼松效果欠佳的患者，因此它可用 于其它甾类不再有效的场合，或用于不希望增加食欲及体重的患者。它与赛庚啶 天津大学博士学位论文第一章文献综述 联用能增强抗变态、解热和抗炎效果。 在1 6 伊位引入甲基同样有不凡表现。此类药物称为倍他米松 ( b e t a m e t h a s o n e ) ，与地塞米松相比，仅是1 6 位构型不同，即甲基在面。它可 用于治疗类风湿病和皮肤病，其效果与地塞米松相当或略强。尽管它的毒性小于 其它甾类，临床研究者建议最好用于短期治疗，长期使用会出现食欲增强，体重 增加和满月脸等副作用。 在6 a 位引入甲基或氟，能增强抗炎活性，但没有出现象地塞米松那样令人 鼓舞的飞跃。有些学者认为，它们较强的活性得益于生物半衰期的延长。它们都 可作为局部用药治疗皮肤病，尤其是对其它甾类已无效的牛皮癣。象氟氢缩松 ( f l u r a n d r e n o l o n e ) 和氟轻松( f l u o c i n o l o n g ，) 是地塞米松的9 a c l 类似物，其17 a 、 2 1 二丙酸酯为吸入气雾剂，可治疗哮喘和鼻炎。其它7 a c l 和2 c l ，甚至在2 1 位用氯取代羟基，是有效的局部抗炎药。 3 酮和1 7 伊酮醇侧链是皮质激素的基本结构。即糖皮质激素和盐皮质激素都 具有这样的基本结构。 l l f l - o h ( 或1 1 羟基) 和1 7 a o h 是糖皮质激素的特性基团，两者缺一不可， 1l a o h 则呈现钠潴留活性。 如前面所述，1 甾类激素在血液的半衰期比对应的甾类要长得多。9 a - f 对增 强活性有很大贡献。它与1 1 位相邻，通过诱导作用增强1l f l - o h 和受体的氢键结 合，同时防止ll p - o h 氧化为1 1 羟基。1 6 a o h ，1 7 a o h ，1 6 - c h 3 和1 7 a - c h 3 能 减弱钠的潴留甚至促进钠的排出。6 位取代基( 如6 a c h 3 和6 a f ) 和2 - c h 3 能增 强皮质激素活性。 c h 3 氟米龙 氟氢松 f 氟氢缩松 倍氯米松 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 别氯地米松 氯倍他索 f 双氟米松 哈西奈德 这些取代基对活性的影响是互相联系的，不是孤立的，因此只是一般规律， 有一些例外的情况。 1 2 甾体药物合成中的酮基保护综述 在有机合成过程中，常常遇到分子中有几个部位或官能团可能会与同一种试 剂发生反应，而我们只希望在某一部位或官能团发生期望的反应。例如，在化合 物中含有醛基和酮基，两者具有类似的反应活性。在这种情况下，若不采取有效 措施，不仅常常使反应产物复杂化，而且还会导致目标反应的失败。为了使反应 朝着我们预期的方向进行，比较直接的办法是采用选择性的反应条件和试剂。但 是在复杂的分子合成中，许多情况下找不到直接的反应条件，或选择性不好。于 是我们必须采用另外的方法，将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形 式，待达到目的之后再恢复成原来的官能团。在有机合成中，我们将这种“通过 特定试剂将一部分官能团可逆的转化成惰性基团，从而使有机分子中目标官能团 发生希望的反应，同时抑制其他官能团的反应”的方法称为“保护基团 法。保 护基团法可追溯到e m i lf i s c h e r 时代，从他对碳水化合物的合成研究开始，保护 基团在各种复杂分子合成中得到广泛应用，可以说这也是这位有机化学大师对有 机化学发展做出的一大贡献。有机合成中常常需要保护的官能团有羟基、氨基、 羰基等等。保护基的使用提高了有机合成的可操作性和准确性，使人们能够合成 更加复杂的分子。虽然上保护和去保护会导致反应收率的降低和成本的升高，但 天津大学博士学位论文第一章文献综述 是在可预见的未来，我们还无法完全摆脱保护基团法。 在几种场合可以考虑使用保护基团：一种是保护一些官能团能达到反应希望 的区域选择性；二是保护某些官能团可以提高反应的立体选择性；三是基团保护 之后有利于多种产物的分离。 在实际工作中，要实施保护基团法，必须考虑如下七点因素： 1 ) 保护基要尽量经济易得。 2 ) 保护基团必须能容易地进行保护，而且保护效率要高。 3 ) 保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性，如要避免产生新 的手性中心。 4 ) 保护以后的化合物要能适应以后进行的反应和后处理。 5 ) 保护后的化合物对分离、纯化、各种层析技术要稳定。 6 ) 保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效的除去。 7 ) 去保护过程的副产物和产物能容易分离。 从甾体药物成品结构上看，3 、1 1 、2 1 、1 7 位经常出现酮基，其中3 、2 0 位 的酮基结构最为常见，是所有皮质激素类和大多数孕酮类甾体必须结构。所以在 甾体药物合成过程中，我们经常会遇到在甾体化合物上同时存在2 或3 个羰基， 它们的活性是相似的，在进行诸如格氏反应、还原反应或w i t t i g 反应时，它们往 往会同时反应。为了控制我们不希望的副产物的出现，则必须采用保护基团法。 甾体药物合成中羰基的保护方法有【5 】：( 1 ) 与醇或二醇反应生成缩酮；( 2 ) 与醋 酐或乙酸异丙烯酯反应生成烯醇酯；( 3 ) 与原酸酯或二甲氧基丙烷反应生成烯醇 醚；( 4 ) 与四氢吡咯或吗啡啉反应生成烯胺；( 5 ) 与氰化钾或丙酮氰醇反应生成 氰醇物；( 6 ) 与盐酸氨基脲反应生成缩氨脲；( 7 ) 与二硫代二醇或单硫代醇反应 生成硫代缩酮；( 8 ) 与甲醛和盐酸反应生成双亚甲二氧基醚化合物( b m d ) ；( 9 ) 与硫醇反应生成硫醇醚；( 10 ) g i r a r d t 试剂进行保护；( 11 ) 用硫代醇胺生成噻 唑烷；( 1 2 ) 用乙醇胺生成席夫碱等。 1 2 1 几种常用保护方法 1 2 1 1 缩酮保护法 醛、酮在酸性催化剂存在下，很容易和两分子醇反应，失去一分子水得到缩 醛、缩酮。反应中常用的催化剂是氯化氢和对甲苯磺酸。该反应的机理1 6 j 为：首 先羰基与催化剂氢质子形成烊盐，增加羰基碳原子的亲电性，然后和一分子醇发 生加成，失去氢质子，形成不稳定的半缩酮( 醛) ，半缩酮( 醛) 再与一个质子 结合，并随之失去一分子水，生成烃氧羰基正离子。再与第二分子醇加成，失去 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 氢质子z 。，1 0 缩酮( 醛) 。 反应机理： 灭牿灾坠h x 坠丈r r 欠r 尘r x r 图1 - 8 缩酮( 醛) 反应机理 f i g 1 - 8m e c h a n i s mo ft h ef o r m a t i o no fk e t a l ( a c e t a l ) 上述每一步反应都是可逆的。因此，缩酮( 醛) 虽然在酸催化下生成，但同 时也可以被酸催化水解成原来的羰基。缩酮反应通常是以乙二醇、甲醇作为反应 试剂，氯化氢或对甲苯磺酸为催化剂在苯、二甲基甲酰胺等溶剂中进行。缩酮( 醛) 在碱性介质中稳定，但在酸性条件下非常敏感。甾体化合物的反应活性与羰基所 在位置有关吐饱和的3 , 2 0 二酮 a , f l - 不饱和3 , 2 0 二酮 2 或4 单溴- 3 酮 1 7 酮2 ，4 二溴3 一酮。并且4 雄甾3 ，1 7 二酮的缩酮产物与酸催化剂的使用量和反 应时间有密切关系【8 1 。此方法由于各种原料廉价易得，操作方便，故而在甾体药 物合成中应用较为广泛。 如在以4 雄烯3 ，1 l ，1 7 三酮为底物制备11 甲氧基4 雄烯3 ，1 7 二酮的过程 中，研究者【9 j 便成功使用了此方法进行酮基保护。 h o c h 2 c h 2 0 h p h h c h 3 c o o h h 2 0 图1 - 9 缩酮保护方法实例 f i g 1 9e x a m p l eo fk e t o n ep r o t e c t i o n 另外，为了增强缩酮保护反应的选择性，可以将乙二醇结构进行改造，通过 天津大学博士学位论文第一章文献综述 交换反应达到选择性保护的目的。在文酬1 0 1 中研究者将乙二醇结构进行了如下改 造： + h c ( 。e t ) 3 竺一h c 、oo - - - 亡o r a 曼l h o c h 2 c h 2 0 h c h + h c ( o e t ) 3 一h c 、o - - c h 2 c 厶h 2 一o 。三c h 图1 1 0 乙二醇结构改造图示( 在下面反应式中简称t ) f i g 1 10m o d i f yt h es t r u c t u r eo fg l y c o l 显而易见，改造后的试剂体积比乙二醇大的多，因此利用空间位阻作用，保 护反应得以在3 位高效选择进行。 图1 11 乙二醇结构改造应用实例 f i g 1 一1 1e x a m p l eo f g l y c o lm o d i f i c a t i o n 缩酮保护基团对酸的水溶液很敏感，因此一般用醋酸、盐酸或硫酸的水溶液， 在室温或加热条件下很容易脱去保护基团，得到较好的收率。 1 蔓1 2 烯醇酯保护基团法 烯醇酯的生成也是利用羰基碳原子的亲电特性，在酸性催化剂的催化下，首 先羰基与催化剂氢质子形成烊盐，增加羰基碳原子的亲电性，然后和亲核试剂发 生亲核加成反应，生成不稳定的类似半缩酮物，再与一个质子结合，并随之失去 一分子水，生成烃氧羰基正离子。该中间体很不稳定，失去氢质子并发生双键重 排，形成烯醇酯。反应机理【7 】为： 呲卫刚一叭望刚芒坠咣乓呲g 二咣罩a c = 坠叭义 i o r a ，c 一删c 图1 1 2 烯醇酯保护法反应机理 f i g 1 12m e c h a n i s mo f e n o la c e t a t ep r o t e c t i o n ( t ) 天津大学博士学位论文第一章文献综述 该反应一般用乙酸异丙烯酯或醋酐作为反应试剂，以对甲苯磺酸或硫酸催化 在高温条件下进行。烯醇酯在酸性条件下稳定，对碱敏感，可适用于保护后在酸 性条件下进行的反应。在实际应用中，经常利用保护3 酮后产生的3 ，5 双烯共扼 体系的特性。如在双氟美松的制备过程中，为了引入6 位氟原子，必须在6 位制 造出一个富电子中心，然后与亲电氟试剂反应。文献【l l 】中便利用烯醇酯保护基团 法达到了预期目的。 1 c h a c n s e l e c f f l u 2 n h 4 0 h 吐o 图1 1 3 烯醇酯保护法应用实例1 f i g 1 13e x a m p l elo fe n o la c e t a t ep r o t e c t i o n 另外，此方法还被用来产生4 双键【1 2 1 。 e t a c 2 0 h c l 0 4 a c o c r 0 3 p y 图1 1 4 烯醇酯保护法应用实例2 f i g 1 - 1 4e x a m p l e2o f e n o la c e t a t ep r o t e c t i o n e t 期望的羰基反应进行后，利用烯醇酯对碱敏感的特性，用p h = 7 8 范围的氨 水溶液即可还原烯醇酯为羰基。 1 2 1 3 烯醇醚保护基团法 烯醇醚的生成机理与烯醇酯相似，反应机理为： 呲且r ，二眺卫r ，兰坠啡乓。r = 二呲鼍r r 1r 1 ：鳖咣之一刚 图1 1 5 烯醇醚反应机理 f i g 1 15m e c h a n i s mo f e n o le t h e rr e a c t i o n 天津大学博士学位论文第一章文献综述 烯醇醚保护法一般以原酸酯类或二甲氧基丙烷为反应试剂，以对甲苯磺酸或 吡啶酸盐为催化剂在相应醇类试剂中，在比较温和的条件下进行。此方法也经常 应用在引入6 位取代基的反应中。比如在依西美坦1 1 3 】的制备中，利用3 位保护后 生成的3 , 5 双键共扼体系，进行曼尼烯加成，成功引入亚甲基。 1 p h n ( c h a ) j h c h 2 h c i t h f 图1 1 6 烯醇醚保护法应用实例 f i g 1 16e x a m p l eo f e n o le t h e rr e a c t i o n 烯醇醚在非酸性溶剂中稳定，对酸和光照很敏感。利用此特性，烯醇醚的去 保护在酸水溶液中或经光照即可完成。 1 2 1 4 烯胺保护基团法 烯胺的生成机理与烯醇酯同理，反应机理为： 眺且，尘删：卫刚墨叭导心巳当叽鼍 当眺鼍哦当咣巳当剃毋 图1 1 7 烯胺法反应机理 f i g 1 - 17m e c h a n i s mo ff o r m a t i o ne n a m i n e 烯胺保护基团法通常以四氢吡咯或吗啉作为反应试剂，不加催化剂或用对甲 苯磺酸催化，在甲醇或苯、石油醚中进行。此方法反应快速，条件温和，并且因 为四氢吡咯和吗啉的空间阻碍作用，3 位酮的反应选择性比较高，在甾体药物合 成中应用较多。如在下面反应式中f m 】。 1 o h 3 c c m g b r 2 n a o a c h o a c 图1 1 8 烯胺法应用实例l f i g 1 18e x a m p l e1 o fe n a m i n e 天津大学博士学位论文第一章文献综述 烯胺对四氢铝锂、强酸都表现稳定，但是在氯仿中分解，在碱水溶液中也极 易分解。利用此特性，我们可以很方便的去除保护基团。 当甾体化合物在a 环存在1 ，- 双键的情况下，选用此法需要慎重，研究发 现，此反应会产生l 位加成物。 图1 1 9 烯胺法应用实例2 f i g 1 - 1 9e x a m p l e2o f e n a m i n e + 1 2 1 5 氰醇保护基团法 氰醇保护法的作用机理同样也是利用羰基碳原子的亲电特性，与亲核试剂进 行亲核加成反应。反应机理【7 1 为： 。n 一x 量j x ： 图1 2 0 氰醇保护法的作用机理 f i g 1 - 2 0m e c h a n i s mo ft h ek e t o n ep r o t e c t i o nb yc y a n h y d r i n 氰醇保护基团法一般以氰化钾、丙酮氰醇为反应试剂，以弱碱催化在室温下 进行。氰醇基团对酸和氧化剂稳定，包括高氯酸。氰醇保护基团法在甾体药物合 成中也比较常用。比如在以双烯双酮制备米非司酮l l6 j 的过程中，需要在1 7 位引 入伊丙炔基，这就需要先保护3 酮。如直接用缩酮法，则会产生少量1 7 位缩酮 物，给反应带来不利影响。从结构上我们可以看出，由于3 位酮基与4 的共轭 作用，c 3 的亲电性明显l l c 1 7 弱得多，从而对亲核试剂丙酮氰醇的反应活性也 弱得多。因此，便可利用丙酮氰醇先保护1 7 酮，再用缩酮法保护3 酮，碱性水 解脱去1 7 氰基，下一步便可以进行格式反应引入1 7 p - 丙炔基团了。 另外，氰基在甾体药物合成中的重要作用还不止于此。众所周知，氰基还可 用于在甾环上引入1 祁支链，完成从4 a d 或a d d 系列到孕激素的转化1 1n 。此项 研究也是目前甾体制药行业的研究热点。 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 o 图1 2 1 氰醇保护法的应用实例 f i g 1 21e x a m p l eo ft h ek e t o n ep r o t e c t i o nb yc y a n h y d r i n 1 2 1 6 缩胺脲保护基团法 缩胺脲保护法的作用机理是氨基脲分子中负电性较强的氮原子上的孤电子 对进攻羰基碳原子，发生亲核加成反应，生成不稳定的醇胺，再脱去一分子水， 生成稳定的缩胺脲。反应机理为： 芦。h 2 n n h c o n h 2 哉i h - i 1 2 + n h c o n h 2 三垒冲o h h n h c 。n 心 ； = h 2 = 0 = = = ：n n h c o n 心 图1 2 2 缩胺脲保护法的反应机理 f i g 1 2 2m e c h a n i s mo f t h ek e t o n ep r o t e c t i o nb ys c z 缩胺脲保护基团法【1 8 l 般利用盐酸氨基脲为反应试剂，弱碱碳酸氢钠或磷酸 氢二钠催化，在醇中完成。该保护基团比较稳定，对碱、一般弱酸都不产生变化。 此方法一般应用在碱性条件下进行的反应，如还原1 1 酮。但是缩胺脲保护基团 的去除需要在强酸回流条件下进行，而强酸条件对甾环有较强的破坏作用，从而 导致反应收率较低。因此在实际应用中应慎重选用。 o 图l 一2 3 缩胺脲保护法的应用实例( s c z 为氨基脲缩写) f i g 1 - 2 3e x a m p l eo f t h ek e t o n ep r o t e c t i o nb ys c z 西 - 1 6 - 天津大学博士学位论文第一章文献综述 1 2 1 7 硫醇保护基团法 因为硫原子的亲核性比较强，羰基化合物与硫醇反应生成硫缩酮( 醛) 一般都 比较容易，选择性也较好。主要方法有： ( 1 ) s 苄基和取代的s 苄基衍生物是最常用的硫醚，它们可以用n a n h 3 很容易 地去保护【1 9 】。 ( 2 ) 正烷基硫醚很难去保护，所以没有广泛被用于做保护基【2 引。 ( 3 ) 烷氧基甲基或烷氧硫代甲基半硫代或二硫缩醛( r s c h 2 0 r 或r s c h 2 s r ) 可 用酸水解或银、汞盐反应来去保护。汞盐同样可用来分解二硫代缩醛 ( r s c h 2 s r ) ，s 二苯基甲基硫醚( r s c h p h 2 ) ，s 乙酰氨基甲基衍生物 ( r s c h 2 n - h c o c h 3 ) ，和s ( n 一乙基氨基甲酸酯( r s c o n h e t ) ) 。s 叔丁基硫醚 ( r s t - b u ) ；g l h 9 2 + 一起回流可去保护；s - 苄基硫醚( r s - c h 2 p h ) y f l h 9 2 + 1 nh c i 回流 可去保护。 ( 4 ) 一些伊取代的s 乙基硫醚的去保护可通过与伊取代的有关反应来达到目的。 缩二硫醇的保护基团法从反应机理、保护基团的稳定性、保护方法的适用性 及去保护条件等方面与缩二醇保护基团法有很强的相似性，但是在反应活性上有 较大差异，二硫醇在涉及保护甾体类化合物的应用中，能够实现选择性保护，文 献1 2 l j 中提到一个实例： s c 2 h 5 s 图1 2 4 缩二硫醇保护法的应用实例 f i g 1 - 2 4m e c h a n i s mo ft h et h i o k e t