糖尿病及其并发症的生化机制PPT课件.ppt

1,专题论述：,1.糖尿病及其并发症的生化机制2.肥胖症与动脉硬化的分子机制3.肝性脑病发病的生化学说4.“AD”病的发生与发展5.肿瘤生化与分子生物学,2,参考书籍,1）美T.M.德夫林编，王红阳译，生物化学基础理论与临床，北京科学出版社，20082）周新主编，临床生物化学与检验，人民卫生出版社，20073）贾弘禔主编，生物化学，供8年制及7年制临床医学专业使用教材，人民卫生出版社，20084）Litwack,G.HumanBiochemistryandDisease.影印本.北京科学出版社，2008,3,糖尿病及其并发症的生化机制,4,据国际糖尿病联盟（IDF）统计报道，2011年中国糖尿病患病人数已高达9000万人，据世界第一。中国的医疗费用中，约有13%用于治疗糖尿病，费用高达1734亿。,5,糖尿病是以糖代谢紊乱为特征,还累及脂肪和蛋白质代谢紊乱的常见病、多发病，同时也可能会出现不同程度的水、盐以或酸碱平衡紊乱。主要原因：胰岛素的绝对不足或相对不足如出现胰岛素降低或胰高血糖素增高的双激素紊乱,6,其他可能原因：,胰岛素受体减少胰岛素受体敏感性下降，两者亲和力下降受体后信号转导异常胰岛素抵抗,7,本专题主要讨论,糖尿病的生化机制糖尿病主要并发症的生化机制糖尿病的主要诊断指标糖尿病的主要治疗药物糖尿病的预防,8,第一节糖尿病的生化机制,9,如果糖尿病患者出现：胰岛素分泌不足、胰高血糖素分泌增多的双激素紊乱糖、脂、蛋白质代谢变化如何？,10,一、胰岛素对物质代谢的调节作用,（一）胰岛素对糖代谢的影响,减少糖的来源，增加糖的去路降低血糖水平,抑制肝和肌肉组织中的糖原磷酸化酶抑制糖原分解抑制糖异生中的4个关键酶活性抑制糖异生,减少糖的来源,11,促进肌肉、脂肪细胞膜上的GLUT4活性外周组织对糖的摄取2.促进肌肉和肝组织糖原合酶活性糖原合成3.诱导肝细胞葡糖激酶（GK）的基因表达肝对糖的氧化分解4.促进脂肪细胞的PFK-1、PyK、HK活性使葡萄糖分解为乙酰CoA、甘油-3-磷酸增多合成三酰甘油,增加糖的去路,12,（二）胰岛素对脂肪代谢的影响促进葡糖-6-磷酸脱氢酶蛋白的合成促进戊糖磷酸途径产生NADPH+H+2.诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶、NADP-苹果酸酶蛋白的基因表达促进脂肪酸乃至三酰甘油的合成促进脂肪储存,13,3.抑制激素敏感性脂肪酶活性减少脂肪动员4.促进脂蛋白脂酶（LPL）的合成促进血浆对CM及VLDL的廓清作用降低血脂水平,胰岛素调节脂肪代谢的总结果：促进脂肪储存，减少脂肪动员，降低血脂。,14,（三）胰岛素对蛋白质代谢的作用促进肌肉组织对支链氨基酸的摄取，促进肌组织合成蛋白质2.抑制肌细胞内支链氨基酸的氧化,15,二、胰岛素缺乏所致的物质代谢紊乱,16,血糖,葡萄糖利用,葡萄糖生成,肌肉、脂肪组织GLUT4活性，对葡萄糖的摄入,PFK-1PyKHK丙酮酸脱氢酶系柠檬酸合酶,糖原合成,糖原合酶,糖原磷酸化酶葡糖-6-磷酸酶,糖异生过程中的4个关键酶,（一）胰岛素缺乏致糖代谢紊乱,17,（二）胰岛素缺乏致脂类代谢紊乱,脂肪合成,脂肪动员,高脂蛋白血症(CM、VLDL、LDL),胰岛素糖分解产生乙酰CoA和甘油-3-磷酸,胰岛素抗脂解作用脂肪动员FA进入肝内生酮易导致酮血症脂肪动员FA和甘油进入肝脏合成脂肪VLDL合成VLDL释放入血高VLDL血症,胰岛素LPL血浆对CM和VLDL廓清作用胰岛素TCAC乙酰CoA分解生成胆固醇血浆胆固醇,18,（三）胰岛素缺乏致蛋白质代谢紊乱,肌肉内蛋白质合成，支链氨基酸分解造成负氮平衡，体重减轻、生长迟缓,支链氨基酸氧化脱氨丙氨酸生成进入肝脏进行糖异生生酮氨基酸（Leu、ILeu）进入肝内生酮,19,胰岛素信号转导途径,敲除基因,+高脂、高糖饮食,中药？,20,Glc-T4肌肉、脂肪细胞摄取GPFK2FBP2促进葡萄糖分解GSK3-GS糖原合成RS6K促进Pr合成（GPr、FA）,P,胰岛素信号转导途径的作用,胰岛素,IRIRS1PI3KPDKPKB/AKT调节血糖水平,血糖,PKB(AKT),PKC,21,三、胰高血糖素增高对物质代谢的影响,（一）胰高血糖素对糖代谢的影响,血糖,cAMP-PKA途径,糖原磷酸化酶磷酸化而活化糖原合酶磷酸化而抑制,促进糖原分解抑制糖原合成,胰高血糖素,诱导糖异生关键酶活性抑制糖氧化关键酶活性,促进糖异生抑制糖氧化,膜受体,22,（二）胰高血糖素对脂代谢的影响,cAMP-PKA途径,膜受体,血浆三酰甘油水平降低,激素敏感性脂肪酶活性,脂肪动员,FFA,利于进入肝内生酮；同时降低肝内三酰甘油的生成及其释放,胰高血糖素,23,（三）胰高血糖素对蛋白质代谢的影响,胰高血糖素,作用于肝细胞，使cAMP,摄取生糖氨基酸,出现低氨基酸血症,肝溶酶体释放水解酶,蛋白质分解,氨基酸进入糖异生,24,25,四、水盐代谢和酸碱平衡紊乱,26,1）患者失Na+失水，血浆渗透压无明显口渴感；2）血Na+醛固酮分泌肾对Na+重吸收尿中无NaCl尿液比重3）ADH分泌肾对水重吸收早期：尿量4）血浆渗透压细胞间液显著血容量血压循环衰竭；5）细胞间液显著皮肤松弛、眼窝下陷；6）血容量血压后期：ADH分泌少尿、无尿酸碱平衡紊乱。,大量酮体随尿排出伴随过多钠离子丢失如果治疗措施不当引起低渗性脱水,伴有下列症状变化：,27,机体可以启动血液缓冲体系、肺的呼吸和肾脏的排泄与重吸收等三大机制进行代偿,过程如下：1)血液：乙酰乙酸+NaHCO3乙酰乙酸-Na+H2CO32)肺：pHH+呼吸中枢兴奋呼吸加深加快CO2呼出血浆H2CO33)肾：泌H+、泌NH3NaHCO3重吸收固定酸排出尿液酸度，NH4+排出经上述代偿：NaHCO3/H2CO320/1,pH正常，称代偿性代谢性酸中毒NaHCO3/H2CO35mmol/L、血pH7.35,病情严重可导致糖尿病酮症酸中毒昏迷。,37,二、糖尿病乳酸酸中毒昏迷原因：1）胰岛素不足，糖的氧化作用，丙酮酸大量还原为乳酸，导致乳酸过度积聚2）合并血管病变时，糖化血红蛋白，携氧能力，导致局部缺氧而引起乳酸生成3）肝肾功能异常引起乳酸分解转化、排泄，均易导致乳酸酸中毒,38,三、糖尿病非酮症高渗性昏迷多见于60岁以上2型糖尿病，少数为1型糖尿病患者。糖尿病时，脑细胞中的葡萄糖含量随血糖浓度上升而增加。高浓度葡萄糖经醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化转化为山梨醇和果糖使山梨醇和果糖在脑内过多积聚。山梨醇和果糖不能被脑细胞利用，又不易溢出脑细胞造成脑细胞内高渗累及脱水时出现非酮症高渗性昏迷。这类昏迷引起的死亡率高于酮症酸中毒。,39,四、对血管的危害长期高血糖易使蛋白质发生非酶促糖基化反应生成糖化蛋白质进一步结合、交联形成高级糖化终末产物（AGEs)高血糖、高血脂血液黏度逐渐形成血栓AGE生成、氧化损伤加剧大量AGE、LPO/MDA附着在血管壁血管壁增厚、弹性变弱、内腔变窄、管壁变脆血流不畅、甚至阻塞。血管病变可使整体器官血氧供应出现问题！,40,血氧供应不足出在哪里，那里就出现相应的并发症：（一）微血管病变（肾、视网膜、脑、手脚）1.肾微血管病变肾小球硬化糖尿病肾病1）糖尿病肾病、肾功能衰竭发生率提高17倍毒素不能排出越积越多，最终危及生命2）1型糖尿病发生肾功能不全者约有30-40%3）2型糖尿病出现蛋白尿达10-25%，病程时间越长越高期起，出现蛋白尿和浮肿，对肾的损伤呈不可逆，肾功能衰竭是肾透析的主因；5-10%可因肾损伤而致死,41,2.眼底毛细血管堵塞视网膜病变1)晶状体蛋白变性引起白内障即使手术摘除白内障，也容易复发。2)失明发生率是非糖尿病的25倍。3.脑血管病变脑部血流不畅脑梗塞、中风等，约有15%可能由于缺血性脑血管病变而致死。4.手脚微循环不畅四肢冰冷、麻木,42,1）心血管病变：由于心脏周围的主动脉血流不畅冠心病（2-3倍），常有心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心绞痛、心肌梗塞等。50%发生缺血性心脏病，是2型糖尿病致死的重要原因.2）易感染：高血糖、高血凝细菌易生长、繁殖容易被感染：泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等.,(二)大血管病变,5070%型糖尿病死亡的重要原因是由于大血管病变引起：出现下列症状：,43,3）糖尿病足：糖尿病患者因血管和末梢神经病变下肢供血不足，加之细菌感染引起足部疼痛、溃疡、肢端坏疽等病变，成为糖尿病足。严重发展使下肢动脉硬化、闭塞，是成人截肢的重要原因，50%造成终身残废。,44,五、对神经系统的危害山梨醇和果糖在脑内过多堆积血液黏度血流不畅神经细胞得不到充足的氧供造成神经细胞营养不良而出现障碍引发末梢神经炎（四肢自发性疼痛、麻木感、感觉减退等），植物神经紊乱等神经系统病变（表现为腹泻、便秘、尿潴留、阳痿等）。山梨醇可使神经纤维内的渗透压升高，吸水而引起髓鞘损害，从而影响神经传导，出现糖尿病周围神经炎。,45,六、对免疫系统的危害易受感染，抗感染力下降：糖尿病患者的高糖、高粘状态有利于细菌在体内生长繁殖，同时高血糖状态也抑制白细胞吞噬细菌的能力，使免疫球蛋白和补体的生成能力下降，病人的抗感染能力下降。常见的有泌尿道感染、呼吸道感染、皮肤感染等。,46,第三节糖尿病的诊断指标,47,糖尿病的典型症状:多食、多饮、多尿、无原因体重减轻。1.随机血糖11.1mmol/L（或200mg/dl）2.空腹血糖（FPG）7.0mmol/L(或126mg/dl)3.口服葡萄糖耐量（OGTT）：2h血糖（2h-PG）11.1mmol/L（或200mg/dl）以上3种方法都可以单独用来诊断糖尿病。其中任何一种出现阳性结果时，必须进一步用其中任意一种方法进行复查确诊。,48,4.C肽检测比胰岛素检测更能反映胰岛细胞功能5.糖化血红蛋白（GHb）检测GHb形成不可逆，与血糖平均浓度有关，可评估血糖控制情况.慢性并发症：还可通过尿蛋白、尿素、肌酐、血脂水平等指标加以监测。,49,第四节糖尿病治疗药物,50,常用下列西药：一、磺酰脲类药（SU）这类药有优降糖，美吡哒、迪沙片、达美康等多种类型。美吡哒作用：作用于胰岛-细胞SU-R通过关闭K+-ATP通道，刺激胰岛素分泌。短期降糖作用强，主要以降低空腹血糖为主。缺点：易引起低血糖，对1型糖尿病患者无效。,51,二、双胍类药物这类药物品种以二甲双胍片、降糖灵、美迪康、君力达、格华止为代表。主要作用：有胰岛素的增敏作用，增加外周组织对G摄取，抑制糖异生，减少肝对G的输出，减少肠道对G的吸收。适合肥胖糖尿病，是2型糖尿病人的首选药物。副作用：乳酸，胃肠道反应，肝肾损害等。,52,三、葡萄糖苷酶抑制剂以拜糖平、倍欣片为代表。主要作用：阻止小肠对葡萄糖的消化、吸收，以降低餐后血糖为主。建议：肝肾功能异常者、妊娠者不用。四、噻唑二酮类为胰岛素增敏剂，增强胰岛素作用。增加肝糖原分解，减少糖异生。主要用于2型糖尿病，伴高胰岛素血症和胰岛素抵抗者尤为适用。,副作用较大（水肿、贫血、低血糖、肝功能异常）,53,五、胰岛素促泌剂如repaglinide（瑞格列萘，诺和龙），属苯甲酸衍生物。作用：作用于胰岛-细胞K+-ATP通道，使胞内Ca2+，促使胰岛素分泌，控制餐后血糖浓度。优点：不进入胰岛细胞，不会导致胰岛-细胞耗竭。作用快而短，为速效进餐后的血糖调节剂。具有“进餐服药、不进食不服药”特点。六、胰岛素（作用：降血糖）副作用：低血糖反应、视力模糊、过敏、水肿、胰岛素抵抗等。,54,西药降糖疗效肯定，但长期服用有一定的副作用。中药是天然植物药，副作用较小，但是纯中药的降糖作用很慢，至今还没有发现短期内能很快降糖的纯中药。能否利用中西医结合的方法：短期利用西药的优势以降低血