疾病的生化与分子遗传学PPT课件.ppt

人类疾病的生化与分子遗传学,1,.,2,.,分子病（moleculardisease)：由于基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。,先天性代谢差错(inbornerrorofmetabolism)是由于基因突变造成催化机体代谢反应的某种酶的结构、功能和数量变化,从而引起机体代谢途径严重阻断的一类疾病。,3,.,第一节血红蛋白病,一、正常血红蛋白的组成和发育演变,血红蛋白是一种含有色素辅基的结合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。血红蛋白为四聚体分子，它含有两对肽链，一对是类链（链和链），共141个氨基酸；另一对是类链（、链和链），共146个氨基酸。,4,.,5,.,基因胎儿血红蛋白基因，在胎儿发育阶段的表达是相对现代进化的事件，仅在灵长类动物中出现。,6,.,在胚胎期，HbGowerI.HbGowerII和HbPorland胎儿期，HbF，包括2G和2A2。在成年时期，血红蛋白A，还存在少量的成人珠蛋白A2,16号,11号,7,.,p13,-珠蛋白基因簇总长度为30kb(16p13.3),-珠蛋白基因簇总长度为70kb(11p15.5),二、人类珠蛋白基因及其表达,8,.,基因的两个内含子的长度分别为130bp和850bp,基因的两个内含子的长度分别为95bp和125bp,9,.,图9-5人类珠蛋白链mRNA的核苷酸序列,10,.,11,.,图9-7珠蛋白链的三级结构,12,.,三、血红蛋白病的分子基础,血红蛋白病（hemoglobinopathy)是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。通常可分为两大类：异常血红蛋白病和地中海贫血（thalassemia)。,（一）异常血红蛋白病,1、异常血红蛋白病的类型,（1）镰状细胞贫血症是人类发现的第一种血红蛋白病，隐性遗传，在黑人群体中的发病率约为出生者1/500。HbS基因的纯合体（基因型HbS/HbS），血中HbS的含量达90%以上，出现镰状细胞贫血症，患者大多早期死亡。,13,.,14,.,15,.,16,.,17,.,（2）不稳定血红蛋白病：已知的不稳定血红蛋白有130余种，容易自发或在氧化剂作用下形成变形珠蛋白小体即Heinz小体。Heinz小体附着于红细胞膜导致变形性降低，易发生血管内或外溶血。,如HbBristol67缬氨酸天冬氨酸主要症状：先天性溶血性贫血、黄疸和脾肿大。,18,.,（3）HbM遗传性高铁血红蛋白病：肽链中与血红素Fe原子连接的组氨酸或邻近的氨基酸发生了置换，占据了血红素Fe原子的配基位置，使Fe原子呈稳定的高铁状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧。临床上常出现紫绀并导致继发性红细胞增多。,HbMBoston（58组酪）,19,.,（4）氧亲和力改变的异常血红蛋白病：是由于肽链上氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或降低，导致运输氧功能改变。,如HbRainer（145酪半胱），与氧亲和力增高，输送给组织的氧量减少，导致红细胞增多症；HbKansas（102冬胺苏）与氧亲和力降低，则使动脉血的氧饱和度下降，严重者可引起紫绀症状.,20,.,2、异常血红蛋白的分子基础,（1）单个碱基置换,错义突变HbS6（GAGGTG）谷缬中国人常见的HbE26（GAGAAG）谷赖,无义突变,正常Hb链AAGUAGCACUAA,赖酪组（终止）,HbMckees-RockAAGUAA,144145146147,21,.,终止密码突变,如：血红蛋白ConstantSpring,141终止,ACGUUAAGCUGGAGUCUUUGAAUAA,CSCGUCAAGCUGGAGUCUUUGAAUAA,谷氨酰胺172终止,（2）移码突变,如：血红蛋白Cranston,144145146,AAAGUAUCACUAAGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUA,LysTyrHis终止,CrAAGAGUAUCACUAAGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAA,LysSerIleThrLysLeuAlaPheLeuLeuSerAsnPheTyr终止,145150155,22,.,（4）融合基因,和-珠蛋白基因彼此大约90%同源，如果在减数分裂时它们发生错误地排列，并产生交换，则出现很大片段的缺失。,（3）整码突变如HbLyon和HbGrady,23,.,（二）地中海贫血,24,.,由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：-珠蛋白链合成减缺的称为地中海贫血，链合成减缺的称地中海贫血，链合成减缺的称为地中海贫血，和链合成减缺的称为地中海贫血，以此类推。,25,.,1、地中海贫血,26,.,图HbBarts胎儿水肿综合症,27,.,28,.,29,.,东南亚缺失型：缺失长度约为20kb，1、2基因都已缺失，完全不能合成链。右侧缺失型：缺失2基因的3端和1基因的5端，形成有1的3端和2的5端构成的融合基因。左侧缺失型：整个2基因缺失，但1基因保持完整，缺失片段的长度为4.2kb。,（1）地中海贫血的分子基础,-珠蛋白基因缺失,30,.,引起地中海贫血的点突变较少，已明确的有32种。,-珠蛋白基因点突变,31,.,图重型地中海贫血,2.地中海贫血,主要有两类：完全不能合成链的称为0地贫；能部分合成链的称为+地贫。,（1）地中海贫血的分子机制,点突变；缺失,32,.,无功能mRNA突变型如中国人基因CD17由AAG突变为TAG，使mRNA翻译提前终止；移码突变41/42（-TCTT），形成新的终止密码，最终造成0地贫。,mRNA加工障碍突变型,转录调控区突变型如中国人中的-28AG,破坏了TATA框，造成+地中海贫血。,RNA裂解信号突变型如美国黑人中发现的多聚腺苷酸化信号AATAAAAACAAA,引起+地贫,33,.,图9-16IVS-2-654CT突变的转录产物的加工图A.珠蛋白基因,代表IVS-2-654位置；代表IVS-2-579内部隐匿的3端受位剪切点;B.正常mRNA剪接产物；C.IVS-2-654CT突变mRNA的剪接产物；表示外显子2和外显子3之间插入的一个额外外显子。,34,.,图9-14由不同突变引起的地中海贫血,35,.,HbE(26GluLys)病是东南亚的一种特征性异常血红蛋白病。,60%,40%,E基因：GGTGGTAAGGCC正常基因：GGTGGTGAGGCC密码子26上的A可激活隐蔽的剪接供体位点,36,.,37,.,（一）血友病A,本病为X连锁隐性遗传。VIII因子基因Xq28的近侧，长186kb，有26个外显子，编码2332AA。,血友病A的分子基础具有广泛的异质性，至1994年已报道血友病A的FVIII基因点突变174种，缺失117种，插入10种。然而与地中海贫血不同，上述这些FVIII基因的突变不存在种族和群体特异性，甚至每一个家庭就可能携带一种新的突变型。此外，约有4050%的重型血友病A患者的FVIII基因一直找不到点突变。,第二节血友病,38,.,39,.,图3-5凝血因子基因及其倒位模型示意图,40,.,第三节胶原蛋白病,1、胶原蛋白（collagen）是人体最重要的蛋白质，它与蛋白多糖、糖蛋白及弹性蛋白等构成结缔组织的细胞外基质。2、在人体中18种以上的胶原由28个胶原基因编码，这些胶原蛋白基因位于12条不同的染色体上，占人类基因组DNA的0.1%。,41,.,图9-18原胶原和胶原分子结构图解原胶原由三条胶原多肽单体组装而成，两条浅带为1，暗带为2。原胶原分子一分泌，其N末端区和C末端区就被切掉，产生一个3000个氨基酸长的三聚体螺旋胶原分子。,42,.,图9-19成骨不全型患者表型,43,.,图9-21Ehlers-Danlos综合征患者的皮肤、关节过度伸展,44,.,第四节受体蛋白病,睾丸女性化综合征，又称为雄性激素全不敏感综合征。患者核型为46，XY；有睾丸，能分泌雄性激素，但缺乏雄性激素受体，雄性激素不能发生反应。,45,.,46,.,第五节膜转运载体蛋白病,肝豆状核变性是由于铜代谢障碍导致患者不能合成血浆铜蓝蛋白。,图9-23肝豆状核变性（示角膜色素环）,47,.,第六节酶蛋白病,一、氨基酸代谢病,图9-24苯丙氨酸和酪氨酸代谢苯丙氨酸羟化酶缺乏导致苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶缺乏导致尿黑酸尿症；酪氨酸酶缺乏导致白化病,48,.,二、糖代谢病,（一）半乳糖血症,49,.,半乳糖血症表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻，对乳类不耐受，继而出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状。,I型患者是由于半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，为常染色体隐性遗传。新生儿发病率约为1/40000。转移酶基因定位于9p13。,II型由半乳糖激酶缺乏引起。症状较轻，主要表现为青年型白内障，血中半乳糖增高。激酶基因定位于17q21-q22。,50,.,（二）糖原贮积症,糖原贮积症（glycogenstoragedisease,GSD)是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病。目前可分为13型。I型是由于肝内葡萄糖-6-磷酸酶缺乏引起。呈常染色体隐性遗传。,糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶；己糖激酶,51,.,（三）粘多糖贮积症,粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis,MPS)是特定的糖苷酶或硫酸酯酶遗传性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解产物在各种组织中贮积而致病。根据缺乏的酶种类不同，粘多糖贮积症可分为七种类型。,1、粘多糖贮积症I型（Hurler综合征）进行性发育迟缓，体矮，智力低下，短颈，面容粗陋，有角膜混浊，关节僵硬，活动受限。常染色体隐性遗传（4p16.3),患者多在10岁前死亡。,52,.,粘多糖贮积症I型,53,.,三、脂类代谢病,（一）Gaucher病,I型为葡萄糖脑苷脂酶完全缺乏，生后6月内发病。肝脾肿大，网状内皮系统有大的Gaucher细胞。,54,.,（二）Tay-Sachs病（家族性黑朦性白痴）,病因为氨基己糖苷酶A缺乏