（应用化学专业论文）香料及药物中间体异香兰素的合成与表征.pdf

硕士学位论文 摘要 摘要 合成香料是香料工业的重要组成部分。合成香料由于其质量稳 定，价格波动小，生产不受气候、环境等地域条件的限制，因而能保 证稳定供应等优点，已成为调配香精的基础原料，也是世界各大香料 公司激烈竞争的重要产品。异香兰素作为一种新型的高档香料，有着 其独特的性能和作用，而且作为药物中间体，也具有广阔的市场前景。 因此，世界各国对异香兰素化学合成工艺的研究都非常重视。 本文主要对异香兰素的合成工艺路线进行了研究，考察了催化 剂、反应温度、时间、物料配比、溶剂及其它的因素对反应的影响， 通过正交实验和单因素实验确定了对反应影响因素的主次和最佳反 应条件。提供了可供工业化生产的工艺参数。 本文以对羟基苯甲醛为原料，经溴代、甲基化和水解3 步反应合 成了异香兰素，改进并优化了合成路线。其中溴代反应采用三氯甲烷 + 少量乙酸乙酯作为溶剂，在0 。c 的条件下反应6 h ，n ( 对羟基苯甲 醛) ：n ( 溴素) = l ：1 1 ，滴溴时间约一个小时；甲基化反应选择四丁基溴 化铵作为相转移催化剂，反应时间4 h ，反应温度6 0 ，硫酸二甲酯 与3 溴4 羟基苯甲醛的摩尔比为0 7 ：1 0 ，氢氧化钠与3 溴4 羟基苯 甲醛的摩尔比为1 1 ：1 0 ；水解反应选择含量为6 的氯化亚铜作为催 化剂，在1 3 0 。c 的温度下反应4 h ，氢氧化钠与3 一溴4 甲氧基苯甲醛 的摩尔比为3 ：1 。 本文中异香兰素的合成工艺克服了以往工艺中的不足之处，开辟 了了一条新的合成路线。合成方法简单，反应易控制，总收率高，成 本低。合成的中间体和产物经元素分析，红外光谱，气质联用，1 h n m r 等手段分析，确证了结构，三步反应总收率达6 2 以上。 关键词异香兰素，溴代，甲基化，水解，合成 堡主兰垡堡苎 些! ! 坠! ! a b s t r a c t s y n t h e t i cp e r f u m e i sa ni m p o r t a n t p a r to fp e r f u m ei n d u s t r y b e c a u s e i t sq u a l i t ya n dp r i c ea r es t e a d ya n di t sp r o d u c t i o ni sn o tl i m i t e dt oc l i m a t e ， e n v i r o n m e n ta n do t h e ra r e ac o n d i t i o n s ，i th a sb e c o m eo n eb a s em a t e r i a l f o rb l e n d i n ga n da l s oa ni m p o r t a n tp r o d u c to nw h i c hm a n yb i gp e r f u m e c o m p a n i e sc o m p e t ei n t e n s i v e l ya l l o v e rt h ew o r l d i s o v a n i l l i nh a si t s u n i q u ep e r f o r m a n c ea n df u n c t i o na san e w k i n do f t o p - g r a d es p i c e sa n di t i sa l s oak i n do fm e d i c i n ei n t e r m e d i a t ew i t hb r o a dm a r k e tp r o s p e c t s s o m a n yc o u n t r i e sa l lo v e rt h ew o r l dp a ym u c ha t t e n t i o nt ot h er e s e a r c ho f i s o v a n i l l i ns y s t h e s i s t h ea r t i c l em a i n l ys t u d i e st h es y n t h e s i sp r o c e s so ft h ei s o v a n i l l i n a n di n v e s t i g a t sr e l a t i v ef a c t o r si n f l u e n c eo nr e a c t i o ni n c l u d i n gc a t a l y s t , r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，m a t e r i e lm a t c h i n g ，t h es o l v e n ta n d o t h e rf a c t o r s t h eo p t i m a lr e a c t i o n c o n d i t i o nw a sd e t e r m i n e d b y o r t h o g o n a le x p e r i m e n ta n ds i n g l e f a c t o re x p e r i m e n t t h et e c h n o l o g i c a l p a r a m e t e r so fi n d u s t r i a lp r o d u c t i o nw e r eo f f e r e d i nt h i st h e s i s ，s t a r t i n gf r o mp - h y d r o x y b e n z a l d e h y d e ，i s o v a n i l l i nw a s s y n t h e s i z e db yt h e r e a c t i o no fb r o m a t i o n ，m e t h y l a t i o na n dh y d r o l y s i s 1 1 1 et e c h n o l o g i c a lc o n d i t o n sw a si m p r o v e da n do p t i m i z e d b r o m a t i o ni s r u na tat e m p e r a t u r eo fo 。cf o r6h o u r sw i t ht r i c h l o r o m e t h a n ea n dal i t t l e a c e t i ce t h e ra ss o l v e n t ，t h em o l a rr a t i oo fp - h y d r o x y b e n a l d e h y d ea n d b r o m i n ei s 1 ：1 1 t h et i m eo fd r i pb r o m i n ei sa b o u to n eh o u r m e t h y l a t i o n i sr u na tat e m p e r a t u r eo f6 0 f o r4h o u r sw i t ht e t r a b u t y l a m m o n i u m b r o m i d ea sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ，t h em o l a rr a t i oo fd i m e t h y ls u l f a t et o 3 - b r o m o 一4 一h y d r o x y b e n z a l d e h y d ei s 0 7 ：1 0 t h em o l a rr a t i oo fs o d i u m h y d r o x i d et o3 - b r o m o 一4 一h y d r o x y b e n z a l d e h 3 7 d ei s 1 1 ：1 0 t h eo p t i m u m c o n d i t i o n so fh y d r o l y s i sr e a c t i o nw e r ed e t e r m i n e da sf o l l o w s ：c u p r o u s c h l o r i d e ( 6 o f a m o u n to fm a t e r i a l ) a sc a t a l y s t ，t h er e a c t i o na t1 3 0 f o r4h o u r s ，t h em o l a rr a t i oo f s o d i u mh y d r o x i d et o3 - b r o m o 一4 m e t h o x y b e n z a l d e h y d ei s3 ：1 i nt h i st h e s i s ，an e wp a t ho fs y n t h e s i s i n gi s o v a n i l l i nw a sd e s i g na n d i i 硕士学位论文 a b s t r a c t o v e r c o m et h ew e a kp o i n ti nt h ep a s tt e c h n i c s i ti ss i m p l et ot h em e t h o d o fs y n t h e s i s t h er e a c t i o ni se a s yt oc o n t r 0 1 t o t a ly i e l di sh i 曲w i t hl o w c o s t s t h es t r u c t u r e so f t h ep r o d u c ta n dt h ei n t e r m e d i a t ec o m p o u n d sw e r e c h a r a c t e r i z e db ye l e m e n ta n a l y s i s ，i r , g c - m s ，1hn m ra n de ta 1 t h e o v e r a l ly i e l do f3s t e p sr e a c t i o nw a so v e r6 2 k e yw o r d s i s o v a n i l l i n ，b r o m a t i o n ，m e t h y l a t i o n ，h y d r o l y s i s ， s y n t h e s i s 原创性声明 本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢 的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不 包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我 共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在在论文中作了明确的说 明。 作者签名： 日期：年一月一日 关于学位论文使用授权说明 本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校 有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位 论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论 文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。 作者签名：导师签 日期：年一月一日 硕士学位论文第一章文献综述 1 1 前言 第一章文献综述 香料合成是香料工业的重要组成部分。合成香料由于其质量稳定，价格波 动小，生产不受气候、环境等地域条件的限制，因而能保证稳定供应等优点，已 成为调配香精的基础原料，也是世界各大香料公司激烈竞争的重要产品。近年来 国内合成香料得到了较快的发展。新产品不断涌现。据统计，2 0 0 3 年我国香料 香精生产已达1 8 万吨( 其中香料约9 万吨，香精约9 万吨) ，全国香料香精销售 总收入约1 2 0 亿元。香料香精总出口额已达4 6 亿美元( 出口主要以合成香料和 天然香料为主) ，出口量为6 73 9 2 吨1 ”。已形成了一个能生产近千种香料品种、 许多品种在国际上已占有优势的工业体系。一批传统香料( 如香兰素、香豆素、 8 0 6 檀香、洋茉莉醛、紫罗兰酮等香料品种) 在不断改进工艺，提高质量的基础 上在国际上也占据了重要地位。进入九十年代以来一批新产品( 如甲基柏木醚、 麦芽酚、乙基麦芽酚、佳乐麝香等) 的工艺研究和工业化取得了成功，这些新产 品的试制成功无疑对我国香料香精工业作出了一定的贡献。但在目前国内外香料 香精工业竞争剧烈的严峻形势下，我们应该有目的、有步骤地组织力量，不断进 行新产品的开发，同时对传统产品的工艺进行新的研究，努力在降低生产成本、 简化工艺路线、提高产率、减少三废上下功夫，在短期内赶上或缩小我国与先进 国家的差距。 目前，在食用香精中，香兰素是使用量最大的品种之一，也是价格比较贵 的一个品种，因此世界各国对香兰素的研究都非常重视。异香兰素作为香兰素的 异构体，是一种新型的高档香料品种，近年来广泛用于香精、软饮料、酒类饮料 及化妆品添加剂中。异香兰素不仅作为香料具有一定的市场，而且作为化学药物 中间体也具有广阔的市场前景。在合成多元环药物( 如脱氧可卡因、萘衍生物等) 有着不可替代的优点【2 捌，尤其是合成新一代治疗气喘等肺部疾病药物 崩n o ( s b 2 0 7 4 9 9 ) 的重要结构之一【4 】。随着药物和香料工业的快速发展，特别是 一些新产品和新工艺的不断涌现，异香兰素获得越来越多的应用，市场需求量持 续增长，导致市场价格居高不下。据统计，目前仅作为药物和香料的中间体的年 需求量就达9 8 0 吨以上，国内市场年需求量也在5 0 8 0 吨之间，且保持8 5 的 增长趋势。而国内外生产异香兰素的厂家很少，并且生产规模小，成本高，不能 适应市场的需求。到目前为止，国内合成异香兰素的文献报道尚少见；国外近些 年合成异香兰素的报道主要是由香兰素或乙基香兰素转化，而香兰素本身就是一 硕士学位论文 第一章文献综述 种香料和重要的化学中间体，价格较高，生产的产品成本太高，大大制约了异香 兰素的开发和应用。本文从对羟基苯甲醛出发，经溴代、甲基化和水解3 步反应 合成了异香兰素。本文在参考了国内外很多类似物质的合成工艺和大量实验的基 础上设计了上述路线，国内未见相关文献报道。该合成路线简化了反应进程，并 通过对反应条件的优化使得反应在比较温和的条件下进行，提高了产品收率，可 用于工业化生产。 1 2 醛类香料发展概况及目前市面上主要的醛类香料种类 香料香精工业与人们生活水平的提高，食品工业的发展密切相关。从世界范 围来分析，近年来，香料香精工业的增长速度一直高于其它工业的平均发展速度。 据报道，国际香料工业1 9 7 0 年的销售额约1 3 亿美元。1 9 9 0 年增至5 1 亿美元，n 2 0 0 0 年差不多翻了一番，估计达1 0 0 亿美元。在中国改革开放的2 0 多年来，随着国民 经济的发展和人民生活水平的提高，对香料香精的需求量猛增，要求也越来越高。 1 9 8 0 年，我国共生产天然香料6 0 0 0 吨左右，合成香料1 0 0 0 吨，香精6 6 0 0 吨，生产 总值4 6 亿元。1 9 9 4 年的香料产量为4 6 3 4 0 吨，香精3 7 2 3 7 吨，共有香料企业4 5 0 家， 总产值约8 4 亿元。n 2 0 0 0 年国内使用的香精量达1 5 1 万吨，香料9 3 8 3 9 吨，共有 香料企业近6 0 0 家，香料香精年销售额达1 5 0 亿元【5 】。由此可见，在今后相当长的 时间内，香料工业还将以高于其它工业的平均增长速度持续高速地发展。 化学分子式中含有醛基( 一c h o ) 功能基因的香料，称为醛类香料。这一香料 的品种也很多，有的生产规模相当大，年产值在万吨以上，有的数量很少，年需 求量仅几百公斤，但在香精中能起到特殊作用，非用不可，有的制造工艺十分简 单，只要将天然精油作物理分离即可，有的要经过繁杂的化学反应。醛类化合物 在香料中占有重要地位。醛类香料约占香料化合物总数的l o 左右。c 6 c 1 2 饱 和脂肪族醛在稀释下具有令人愉快的香气，它们在香精配方中往往起头香剂作 用。某些不饱和脂肪族醛，例如：2 , 6 壬二烯醛具有紫罗兰叶青香，在香精配方 中可以起修饰剂作用。芳香族醛在香料工业中起着重要作用。例如：洋茉莉醛、 仙客来醛、龙葵醛、肉桂醛、戊基桂醛、铃兰醛、香兰素都是经常用的香原料。 柠檬醛、香茅醛、羟基香茅醛、甜橙醛等帖醛均是调制香精的佳品。因此醛类香 料品种相当之多，目前市面上主要有以下几种醛类香料【6 ， 1 ) 香兰素( v a n i l l i n ) ：这是醛类香料中产量最大的一种。香兰素按结构可分 为甲基香兰素和乙基香兰素2 种。甲基香兰素化学名为3 一甲氧基4 。羟基苯甲醛， 通常也叫香兰素。乙基香兰素化学名为3 乙氧基4 一羟基苯甲醛。它们通常是白色 至微黄色针状晶体，具有香荚兰豆的香气。乙基香兰素具有强烈的花香味，香度 硕士学位论文第一章文献综述 为香兰素的3 4 倍，因此广泛用于食品工业，主要添加于冰淇淋、糖果、巧克力 和饼干等。也有少量乙基香兰素用于化妆品。香兰素广泛应用于食品、饮料、烟 酒、洗涤化妆品和药品的加香，塑料、橡胶和其它工业品的祛臭，也是重要的医 药原料和工业添加剂。国内主要用于调制食用香精，而国外的应用领域很广，合 成目的用量大于加香目的用量。国外大量用于医药多巴，甲基多巴和磺胺药物增 效剂中间体3 ，4 ，5 - 三甲氧基苯甲醛( t p m ) 生产；用作植物生长促进剂、杀菌剂、 润滑油消泡剂、电镀光亮剂、印制线路板生产导电剂等。乙基香兰素主要用作香 精香料。香兰素是世界上产量最大的合成香料，也是重要的有机合成原料。国内 外市场需求量稳步增长，但近年来需求增长趋缓，目前香兰素世界年需求量在 1 0 0 0 0 吨以上，国内年需求量约1 0 0 0 吨。世界香兰素生产主要集中在法国、美国、 意大利和中国。目前世界香兰素生产能力每年都在1 2 0 0 0 吨以上陋】。我国香兰素 生产能力每年约为7 8 0 0 吨，约占世界香兰素生产能力的6 0 以上。香兰素的来源 非常广泛，首先，天然香兰素存在于植物香荚兰豆中，晒干的豆约含有2 的香 兰素；再次，以木质素为原料来生产香兰素和以天然精油中成分为原料半合成香 兰素；其它一半以上是靠各种化学合成法来制造的。 2 ) 苯甲醛( b e n z a l d e b y d e ) ：俗称苦杏仁油，是一种无色或淡黄色具有强折光性 的液体，因具有苦杏仁香味，而被称为苦杏仁油。从化学结构来看，它是芳香醛 中最简单的一个，苯环上仅有一个醛基。天然成分存在于苦杏仁核中，它是与葡 萄糖和氢氰酸结合在一起的，当含有水分时加热才分解出苯甲醛，含量约0 5 0 7 。苯甲醛可以作为特殊的头香剂，用作紫丁香、白兰、茉莉、橙花、金合 欢、紫罗兰等皂用和化妆品香精中。在奶油、杏子、桃子、椰子等食用香精中也 常使用。苯甲醛不仅是一种香料也是一种极其重要的有机化工中间体和原料，广 泛地应用于医药、农药、及染料等行业。目前国内苯甲醛的生产厂家有2 0 余家， 生产方法大部分以甲苯为原料，在光照下进行氯化，得到苄基氯经水解而得产品； 还有甲苯在气相或液相时，在催化剂作用下被空气中的氧气氧化为苯甲醛，电解 氧化制苯甲醛等1 9 , 1 0 ，也可以由其他产品转化为苯甲醛，例如：苯甲醇催化氧化、 苯甲酸催化氢还原等。 3 ) 肉桂醛( c i r m a m a l d e h y d e ) ：学名苯基丙烯醛、桂醛、桂皮醛，是一种无 色至淡黄色油状液体，具有浓郁的桂皮芳香气味、药辛香气；在空气中易氧化成 桂酸。它有顺式和反式两种异构体，但不论天然的还是合成的肉桂醛，均是反式 结构。肉桂醛广泛应用于医药、香料、食品、医药、日用化妆品、塑料和感光材 料等产品的生产中。作为一种常用的香料，广泛应用于食品和饮料的增香剂及化 妆品的香精【l l l 。同时它也是重要的精细化工中间体，有机合成中间体例如是新 型甜味剂阿斯巴坦的前手性化合物的中间体。近几年的研究证明，肉桂醛还有抑 硕士学位论文 第一章文献综述 制致癌物黄曲霉菌的作用，更得到人们的重视。肉桂醛在自然界中存在于桂油中， 由于天然肉桂醛的价格昂贵且提取物成份多，通常以化学合成方法来制备i l “， 其常规的合成方法是以苯甲醛和乙醛为原料，在醇水溶液中，n a o h 催化下缩合 制得。由于常温下苯甲醛不溶于水，合成过程往往需要强搅拌以使反应物与催化 剂充分接触或者采用相转移催化剂。n a o h 催化剂反应后需要中和，不可避免地 产生盐废弃物，因此现有的合成工艺排污量大，对环境污染严重。 4 ) 兔耳草醛( c y c l a m e n a l d e h y d e ) 和铃兰醛( l i l i a l ) ：两者是系列产品，无天然 存在，均需化学合成生产出来。合成路线相仿，香气也较类似，清新高雅，性能 非常稳定，香味持久，所以大量用于香皂和洗衣粉等香精中。兔耳草醛学名p 一 异丙基一2 一甲基苯丙醛是一种重要的合成香料，广泛用于化妆、食品和各种洗 涤剂，于上个世纪2 0 年代上市。但铃兰醛后来居上，年产量已达千吨以上，铃兰 醛化学名称为一甲基对一叔丁基苯丙醛，是一种无色或淡黄色油状液体。它是一 种具有铃兰、百合、紫丁香和仙客来等香气的香料，其香气清新幽雅，留香持久， 特别是它对皮肤刺激性小，对碱稳定，广泛用于香皂和各种花香型、幻想型香精 中，在香料中用量可达2 0 。世界上铃兰醛主要生产厂家有瑞士奇华顿公司、英 国b b a 公司和日本曾田香料公司。目前我国所需的铃兰醛大多依赖进口。随着我 国经济的发展，人民生活水平的提高，铃兰醛需求量将不断地增加，因此，深入 研究铃兰醛的合成，有着十分重要的意义。目前工业上主要是以叔丁基苯甲醛和 丙醛为原料，经缩合和氢化反应制取。近年来为了保护环境，提高产率，避开化 学法所带来的不利因素，国内外化学工作者都在积极的探找新的合成方法，逐渐 发展起来的电氧化合成铃兰醛的方法已经引起了人们的广泛关注i i 。 5 ) 洋茉莉醛( h e l i o t r o p i n e ) ：又名胡椒醛，或称葵花油精，化学名称为3 ， 4 二氧亚基苯甲醛。它是一种可溶于一般的有机溶剂，而难溶于水和甘油的白色 晶体，它容易因受热和光照而导致变色，但在稀酸和稀碱中稳定。早在十九世纪 初，在研究黑胡椒生物碱一胡椒碱的结构过程中，用硝酸氧化胡椒碱时，发现了 一种有杏仁香气的物质，其后确定了洋茉莉醛的结构。后来在右樟树、榆绣线菊 的花、茴香椒、洋槐花、刺槐、管香蜂草、香子兰、紫罗兰、香桂树叶和胡苍耳 刺芹等的精油中发现了洋茉莉醛的存在。洋茉莉醛既具有带甜的天芥菜香气，又 具有清淡微甜的樱桃和葵花香气，还带有微弱的辛香，留香时间长。它是美国香 料提取物制造协会( f e m an o 2 9 1 1 ) 认可的安全性香料。洋荣莉醛是一种非常 重要的合成香料，它的主要生产国有中国、日本和西班牙等。我国将它出口销往 欧美。所以它也是我国合成香料工业中最主要的创汇产品之一。现在我国主要是 以黄樟油( 含黄樟油素) 为原料工业化生产洋茉莉醛，而黄樟油必须从黄樟树的树 干和根提取，这就对宝贵的森林资源造成极大的破坏，使水土大量流失，也使黄 硕士学位论文第一章文献综述 樟油资源面临枯竭。因此，开发新的工业化合成洋茉莉醛工艺路线对保护生态环 境和促进合成香料工业的发展都具有重大意义。 近年来，随着各种分离和分析仪器在有机分子结构分析中的广泛应用，以及 生物工程技术、计算机技术、超临界萃取技术、分子蒸馏技术、微波技术等在香 料工业中越来越广泛的应用1 ，给古老的香料工业注入了新的生机和活力。一批 很有价值的新型醛类香料化合物的发现以及醛类香料新的合成工艺的开发，这些 都必将对香料工业的发展带来大的飞跃，加速香料香精工业的快速发展。 1 3 异香兰素综述 1 3 1 异香兰素的理化性质 1 3 1 1 物理性质【1 5 1 异香兰素( i s o v a n i l l i n ) 别名异香草醛，亦称异香荚兰素，是香兰素的同分 异构体，分子式为c 8 h 8 0 3 ，相对分子量1 5 2 1 5 ，化学名称为3 羟基4 甲氧基苯 甲醛( 3 一h y d r o x y - 4 - m e t h o x y b e n z a l d e h y d e ) 。其结构式为： c h o o m e 异香兰素通常为白色或淡黄色晶状粉末或针状结晶，熔点1 1 6 1 1 7 ，沸 点1 7 9 ，密度1 1 9 6 9 c m 3 。它易溶于醚、醇、氯仿、冰醋酸、热水和热苯等热 挥发性溶剂；微溶于水、石油醚、二硫化碳和苯，其水溶液呈弱酸性。异香兰素 的香味可以随着环境温度的变化而变化，稍加热呈奶油香气，兼有青橄榄样香气。 异香兰素不宜长期遇光或暴露在空气中，否则将逐渐被氧化而影响产品质量。异 香兰素以游离态和葡萄糖苷形式存在于自然界的植物中，较集中存在于香子兰茭 中，其次如香兰豆、安息香、妥卢香脂、秘鲁香脂等中其含量也较多。此外，丁 香油中含量丰富的丁香酚，黄樟油中含有大量的黄樟素，这些都是合成异香兰素 的重要天然化合物。近年来国外科学家们发现从芦笋的根茎中也能提取出少量的 异香兰素【16 1 。 硕士学位论文第一章文献综述 1 3 1 2 化学性质 从异香兰素的结构式可见，它既是芳醚、芳醛，亦是酚类。因此必然具备此 三方面的不同的反应性能：( 1 ) 醛基反应；( 2 ) 酚羟基反应；( 3 ) 芳环上反应。 同时，由于各官能团的相互制约，存在一些特殊的性能。诸如异香兰素的水溶液 呈弱酸性：当其遇光，或长期置于空气中时，可逐渐被氧化；芳环上的各活性官 能团可以发生各类反应，由此可制备类如天然甜味剂、藜芦醛、肉桂醛衍生物等 其它各种香料、香精和各种要用中间体，如合成是合成新一代治疗气喘等肺部疾 病药物a r i f l o ( s b 2 0 7 4 9 9 ) f l 勺重要结构之一【4 】。 1 3 2 异香兰素的应用 异香兰素作为一种新型的高档香料，可用作香料、香精、食品及化妆品添加 剂；另外还可用于植物生长调节剂、甜味剂；同时因异香兰素具有活泼的羟基和 醛基，因而可以发生多种化学反应，可作为合成多种多种药物、复杂天然产物的 重要中间体。因此，异香兰素在精细化学品工业上应用十分广泛。 1 3 2 1 用于香料添加剂 作为一种贵重的香料，具有香茭豆香气和浓郁的奶香，以其添加量少和独 有的奶油甜香味而备受国际香料界的青睐。广泛用应于糖果、冰淇淋、饮料、巧 克力、饼干及烟草、酒类作定香剂并起助香作用。另外，异香兰素作为香料还有 其独特的性质，它的香味可以随着环境温度的变化而变化，特别适合于特殊化妆 品和某些香料工业。这使得它在化妆品和香料工业生产中有着重要的地位，被广 泛用作香皂、牙膏、香水等各类化妆品的加香调香剂以及橡胶、塑料和其它产品 的祛臭加香剂等。 1 3 2 2 用于合成下游产品 异香兰素的分子结构中具有芳醚、醛和酚基，作为原料和重要精细化学反应 中间体，可发生醛基、酚羟基及芳环上的多种反应。以下就是它作为原料和化学 合成中间体的一些主要的应用。 1 ) 异香兰素作为药物中间体，是合成p d e 4 ( 磷酸二酯酶四系) 第二态抑制 剂的重要构建模块【1 7 , 1 8 如a r i f l o ( s b 2 0 7 4 9 9 ) 、( r ) r o l i p r a m ，可用于治疗气喘等 硕士学位论文 第一章文献综述 肺部疾病及抗抑郁作用1 4 】。 2 ) 用于半合成具有高甜度、低热值、无毒、安全的甜味剂新橙皮苷二氢查 尔酮【1 9 j 。 3 ) 以异香兰素为起始原料，经七步反应，可以5 4 的总收率合成重要的化 工产品一生物碱( 一) 一g a l i p i n i n e t 2 0 1 。另外在镇痛剂吗啡生物碱的全合成的新路线 中，需要采用异香兰素来建构结构中a 、b 环【2 】，使得反应步骤减少，合成脱氧 可卡因的产率可达8 3 。 4 ) 由异香兰素，利用克来门森重排，可以合成具有多种药理作用生物碱的 重要中间体萘衍生物【3 】( 如1 - 烷氧基2 甲氧基萘和1 烷氧基一2 一甲氧基- 8 甲基萘 等) ，构建萘环。 5 ) 由异香兰素衍生物经c o r e y b a k s h i s l l i b a t a 不对称还原合成r - 3 烷氧基 一1 - ( 1 一羟乙基) - 4 甲氧基一2 一( 1 ”一丙烯基) 苯等有机物【2 1 】。 6 ) 以异香兰素为起始原料经过w i t t i g 等六步反应，合成针对肿瘤血管的新 一代高效低毒抗癌物质一肿瘤血管生成抑制剂c a 一4 【2 2 1 。 1 3 2 3 其它方面的应用 异香兰素在新型香精、烟草和食品添加剂、药物合成等方面已获得了广泛应 用，因其香味浓郁，除用于香水、化妆品之外，还可用于合成精油、粉末香料、 涂料香料等。异香兰的需求量在不断增长，发展异香兰素的生产，特别是对于食 品香料工艺和药物合成工艺的发展，都具有重要的意义。 1 3 3 异香兰索发展概况 异香兰素存在于很多天然植物中，一般都伴随香兰素存在，如在香子兰茭、 香兰豆、安息香、秘鲁香脂等中都有存在，但是含量远比香兰素少，工业上的大 量应用从植物中提取是不经济的。因此，国内外许多公司都在积极探索异香兰素 的化学合成工艺，其合成方法主要有两条方向：一是由香兰素或乙基香兰素转化； 另一条路线是从愈创木酚出发，合成异香兰素，该合成路线也要经过香兰素中间 体，再将其转化。上述两条工艺路线的竞争力很大程度上取决于香兰素的价格， 而香兰素本身就是一种香料和重要的化学中间体，价格较高，生产的产品成本太 高，大大制约了异香兰素的开发。目前国内外异香兰素的主要生产厂家有：上海 中欣香料公司，山东滕州悟通香料有限责任公司，江苏飞翔化工股份有限公司， 荷兰的d m s 公司，法国的罗纳普朗克公司以及美国的m o n s a n t o 公司等1 2 ”。异 硕士学位论文第一章文献综述 香兰素在国内的生产厂家不是很多，而且随着药物和香料工业的快速发展，市场 需求量将持续增长，因此在国内很有发展前景。 1 3 4 异香兰素已有的合成方法 1 3 4 1 以香兰素为中间体的合成路线 以香兰素为中间体，先将香兰素甲基化转化为藜芦醛，然后以氯化铝为催化 剂，脱去3 位的甲基后，得到异香兰素 2 4 , 2 5 1 。合成路线如下： 此法反应步骤简单，也容易控制，但是要以香兰素为起始原料，其本身就是 一种非常有价值的香料，价格就很昂贵，生产成本太高。因此要采用该工艺，关 键要先合成香兰素。香兰素的合成工艺主要有如下几种【2 6 】： 1 ) 以黄樟油素为原料合成香兰素2 7 0 8 】 樟树的干、根、枝、叶经水蒸气蒸馏得到樟脑油，它经分离可得到黄樟油素。 以黄樟油素为原料，用碱处理后双键迁移转化为异黄樟素，氧化得胡椒醛，再经 过五氯化磷处理得到原儿茶醛，最后用硫酸二甲酯甲基化可以合成香兰素。其反 应如下： p c i 5 h k o h 异构化 ( c h 3 ) 2 s o k 2 c q 0 7 h 2 s 0 4 e 硕士学位论文第一章文献综述 我国有丰富得黄樟资源( 来源于樟脑油) ，原料易得，但此方法路线太长， 工艺复杂，产品收率较低，因而使用上受到限制。 2 ) 以对甲苯酚为原料合成香兰素 2 9 - 3 1 】 该法以对甲苯酚为原料，经过氧化、单溴化、甲基化等反应可以制得香兰素。 其反应式如下： o h 3 c h o 中等警审等 c h 3 0 n a c u 2 c 1 2 b r c h 3 0 h 1 0 0 1 1 0 o h o m e 这是一种较新的合成方法，在我国进展相当顺利。该法工艺较简单，步骤少， 原料易得，香兰素的总收率可达8 0 。我国有着丰富的对甲酚资源，有较好的开 发潜力。 3 ) 以邻苯二酚为原料合成香兰素 该法以邻苯二酚为原料，以聚乙二醇、叔胺作相转移催化剂，在碱性条件下 经过甲基化，赖默一梯曼( r e i m e r - - t i e m a n n ) 反应可制得香兰素【3 4 】。反应如下： c h 3 b r p e g n a 。h苯 c h c l 3 + n a o h 叔胺 9 5 乙醇 此法原料易得，工艺路线短，但操作复杂，收率相对较低，仅为6 0 左右。 4 ) 以丁香酚为原料合成香兰素 丁香酚在丁香油中的含量为8 5 9 0 ，是制取香兰素的天然原料。该法以 丁香酚为原料，经过异构化、酯化、氧化、酸性水解等反应可以合成香兰素3 2 蚓。 其反应式如下： 9 硕士学位论文第一章文献综述 h n a o h 异构化 o n a k 2 c r 2 0 7 h 2 s 0 4 +c h ，c o o h ( c h 3 c o ) 2 0 该合成方法工艺简单，产品收率高，但合成路线长，目前因所用原料丁香酚 的来源受到限制，生产成本高，正逐渐被其他方法所代替。 5 ) 以愈创木酚和乙醛酸为原料合成香兰素 以愈创木酚和乙醛酸为原料，二者在碱性条件下经过缩合、氧化，再在酸性 条件下经过脱羧等反应可以得到香兰素3 2 j 5 1 。其反应式如下： n c h o l 少o m 。+ i t c o o h p h = 1 0 - i1 n a o h o n a h h 0 n a o h 此法合成原料易得，工艺简单，条件易于控制，反应收率高，可达7 0 。而 且“三废”少易于治理，劳动环境好。缺点是在高温氧化时，需加入大量硫酸铜 作催化剂，在反应过程中硫酸铜本身被还原为微细粒的氧化亚铜，过滤十分困难。 以上五种合成香兰素的工艺都至少需要2 3 步，而且在从香兰素到异香兰 素的转化率也不是很高。 1 0 硕士学位论文第一章文献综述 1 3 4 2 以3 ，4 一二羟基苯甲醛为原料合成异香兰素3 6 j 7 】 以3 ，4 一二羟基苯甲醛为原料合成异香兰素主要是利用硫酸二甲酯在碱性条 件下，控制溶液的p h 值，使对位上的羟基选择性甲基化，从而得到我们所需要 的异香兰素。其反应式如下： ( c h a ) 2 s o , o h 一 利用3 ，4 二羟基苯甲醛作为中间体合成异香兰素，反应步骤简单，反应过 程也易于控制。但由于此反应要在对位上选择性的甲基化，故产率不是很高；同 时作为起始原料的3 ，4 一二羟基苯甲醛目前还不是一种工业产品，价格较高，目 前，我国3 ，4 一二羟基苯甲醛的来源主要靠进1 3 。所以此合成路线在工业上是不 经济的。 1 3 4 3 以3 ，4 一二甲氧基苯甲醛( 藜芦醛) 为原料合成异香兰素p 4 , 2 5 , 3 8 1 该路线以3 ，4 一二甲氧基苯甲醛为原料，在浓酸( h 2 s 0 4 ) 中水解，可以选 择性的脱去3 位上的甲基，得到异香兰素。合成路线如下： h 2 s 0 4 o m e 该方法工艺线路简单，易于操作：但通常反应时间过长，可达2 0 小时以上， 而且产率较低，因此不适合工业上的生产。 1 3 4 4 以3 ，4 一亚甲二氧基苯甲醛( 洋茉莉醛) 为原料合成异香兰素【2 8 】 该路线以3 ，4 一亚甲二氧基苯甲醛为起始原料，以氯化铜为催化剂在溶剂 硕士学位论文第一章文献综述 d m f ( n ，n 二甲基甲酰胺) 中与甲醇钠反应，可得异香兰素。其反应式如下： + n a o c h 3 d m f c u c l 2 o h o m e 该工艺反应步骤简单，易于操作。缺点是起始原料本身就是一种重要的合成 香料和有机合成中间体，价格较昂贵。同时反应过程中使用的溶剂也是一种非常 重要的有机溶剂，必须回收循环使用。因此，此工艺生产成本过高。 1 3 4 5 以愈创木酚为原料合成异香兰素 3 9 , 4 0 以愈创木酚为原料，首先用醋酸盐甲酰化，然后在四氯化钛催化下与二氯甲 氧基甲烷反应得到3 乙酰氧基4 - 甲氧基苯甲醛，最后用氢氧化钠水解得到异香 兰素。其反应式如下： 禽 弋夕l o m e i o m e c h 3 c o o m n a o h o o c c h 3 o m e c h 3 0 c h c l 2 t i c l 4 ，c h c l 2 该合成工艺起始原料易得，条件易于控制，但在合成过程中所用原料二氯甲 氧基甲烷价格高，并且具有一定的毒性。而且还存在步骤多，路线长等问题。 1 3 4 6 以烷基香兰素为原料合成异香兰素1 4 1 4 3 】 烷基香兰素经过硫酸二甲酯甲基化，再与硫酸反应脱烷基得到异香兰素。 硕士学位论文 第一章文献综述 o r ( c h 3 ) 2 s 0 4 o m e r h 2 s 0 4 o m e o h 这是一种新的异香兰素的合成方法。该方法工艺线路简单，易于操作，反 应时间短，副产品也少，同时可以获得较高的收率；缺点是原料本身大多也是香 料，价格昂贵，需要经化学合成得到。 1 3 4 7 以邻苯二酚和乙醛酸为原料合成合成异香兰素 4 4 1 近年来h a n s r e n eb j o r s v i k 等人研究开发了以邻苯二酚为原料来合成异香兰 素，同时合成了香兰素和胡椒醛。工艺以邻苯二酚为起始原料，首先使其与乙醛 酸反应，在碱性溶液中a 1 2 0 3 作催化剂的条件下，制得3 ，4 二羟基苯基乙醇酸， 然后以氯化铜为催化剂，在乙酸乙酯中氧化制得3 ，4 。二羟基苯甲醛。再控制硫 酸二甲酯用量和溶液的p h 值选择性的甲基化后得到异香兰素。由于第三步是在 四位上选择性的甲基化，反应难以控制，故此步转化率低。其合成路线如下： o h o h 吣“ o h 二 a 1 2 0 3 ( c h 3 ) 2 s 0 4 o h n a o h 1 4 本实验研究的目的及意义 h o h 0 2 c u c l 2 随着香料、特别是药物工业的快速发展，以及一些新产品和新工艺的不断涌 现，异香兰素将获得越来越多的应用，市场需求量将持续增长。目前，国内外生 产异香兰素的厂家很少，而且生产规模相对较小，成本高，使得异香兰素的价格 硕士学位论文 第一章文献综述 过高，不能适应市场的需求。 从上文所述异香兰素已有的各种合成方法来看，基本上都存在着不利于工业 上大规模生产的各种问题，例如：原料价格昂贵，生产成本过高，工艺路线冗长， 反应时间长，反应产率低等缺点。因此，急需开发出一条新的适应市场发展需求 的异香兰素化学合成路线。本研究将从提高产率，降低成本出发，设计出了一条 新的异香兰素的合成路线，该路线以对羟基苯甲醛为起始原料，经三步反应合成 异香兰素。文中对其各步反应的合成工艺进行了优化。在整个反应过程中，所用 原料皆很常见，工艺路线中没有十分复杂的操作，较之传统的制备异香兰素的方 法，提高了产品的收率，更容易在工业上实现。 硕士学位论文第二章实验步骤与方法 第二章实验步骤与方法 本论文实验是一个多步有机合成反应，为便于对以后各章进行讨论，我们在 本章集中介绍各步的实验方法与步骤。 2 1 实验试剂及仪器 2 1 1 实验试剂 论文实验过程中所采用的主要试剂列于表2 1 。 表2 1 实验试剂 t a b l e 2 - 1e x p e d m e n t a lr e a g e n t s 2 1 2 实验仪器 本论文所采用的主要仪器如表2 2 硕士学位论文第二章实验步骤与方法 表2 2 实验仪器 t a b l e 2 2e x p e r i m e n t a la p p a r a t u s 2 2 反应原理 通过对上文异香兰素的各种合成路线优缺点的比较，本实验选择了以对羟基 苯甲醛为起始原料经溴代、甲基化和水解三步反应合成了异香兰素，改进并优化 了合成路线。克服了以往工艺中的不足之处，合成方法简单，反应易控制，总收 率高，成本低。合成方程式如下： o h b r 2 2 3 实验步骤 o h i b r ( c h 3 ) 2 s 0 4 o m e i i h y d r o l y z e o m e 1 ) 3 - 溴一4 一羟基苯甲醛( i ) 的合成 在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的三1 3 烧瓶中，加入适量的对羟 1 6 杰y 硕士学位论文 第二章实验步骤与方法 基苯甲醛和2 5 0 m l 氯仿，搅拌下滴加入少量的助溶剂乙酸乙酯，同时缓慢加热至 对羟基苯甲醛全部溶解后，将反应器放入低温恒温反应浴中，在o 左右缓慢滴 加一定量的溴素与1 0 0 m l 三氯甲烷的混合液，滴完后继续反应6 h 。反应结束后 减压蒸除溶剂，残液以饱和碳酸氢钠溶液中和至p h = 6 ，加5 0 0 m l 水煮沸，趁热 过滤。滤液冷却结晶，过滤干燥，烘干得白色结晶物( 1 ) 3 一溴- 4 羟基苯甲醛， 收率8 6 1 。测的其熔点( m p ) 为1 2 4 7 。c 1 2 5 0 。c ( 文献【4 5 】值：1 2 3 c 1 2 5 c ) 。 2 ) 3 - 溴4 甲氧基苯甲醛( i i ) 的合成 在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的四口烧瓶中，加入适量的3 一 溴4 羟基苯甲醛和二氯甲烷与e ( n a o h ) = 0 5 m o l l 的混合液，同时加入相应比例 的b u 4 n + 1 3 r 一催化剂，通氮气保护。搅拌下缓慢滴加一定量的硫酸二甲酯，约4 5 m m 滴加完，同时分批多次滴加c ( n a o h ) = 2 5 m o l l 溶液，以确保反应液呈碱性。反 应温度控制在5 5 一6 0 下，反应4 h 。反应结束后冷却至室温，用饱和n a h c 0 3 调节反应液p h i - - - - 9 ，分离出少量未反应的原料并回收催化剂。两相分离，水相用 ( 2 x 5 0 m l ) 二氯甲烷萃取，合并有机相