药理讨论阿司匹林对大肠癌的治疗与作用机制.ppt

阿司匹林对大肠癌的作用及作用机制,阿司匹林的药理作用大肠癌的病因及发病机制阿司匹林对大肠癌抑制的原理阿司匹林对大肠癌治疗的结果,Atropine药理作用,抑制腺体分泌眼睛：散瞳眼内压升高调节麻痹松弛平滑肌心血管系统：加快心率改善传导扩张血管兴奋中枢,大肠癌,大肠癌为结肠癌和直肠癌的总称，大肠癌是指大肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变预后不良，死亡率较高。大肠癌是大肠粘膜上皮起源的恶性肿瘤。,大肠癌的病因及发病机制,4、慢性大肠炎症,经研究证明，在各种环境因素中，以饮食因素最重要，大肠癌的发病率与食物中的高脂肪消耗量有正相关系,国内外均有大肠癌家庭性的报道，大肠癌患者血亲中死于本病者比一般人明显增高。有些大肠腺瘤，如多发性家庭性腺瘤病，是一种常染色体显性遗传性疾病，家族中患病率可达50%，如不治疗，10岁以后均有患大肠癌的可能,具有1个腺瘤的病人其大肠癌的发生率比无腺瘤者高5倍，多个腺瘤者比单个腺瘤患者高出1倍。,据报道，肠癌流行与血吸虫病的流行区域呈正相关系，一般认为，由于血吸虫而导致肠道的炎性改变，其中一部分会发生癌变。肠道的其他慢性炎症也有癌变的可能，如溃疡性结肠炎，约有3%5%癌变。,中医认为大肠癌发病与肠胃虚寒、饮食不节、外邪内侵等有关,1、环境因素,2、遗传因素,3、大肠腺瘤,阿司匹林对大肠癌的抑制的原理,抑制环加氧酶(COX)表达Fas/FasL导致的细胞凋亡抑制经转录活化蛋白-1(AP-1)和核因子-B(NF-B)的信号传导诱导NOS生成,动物实验和体外细胞培养提示阿司匹林具有抑制结肠癌细胞株增殖的作用,其主要表现在：,抑制环加氧酶(COX)表达,1、COX-2促进结肠癌发生发展的机制目前还不十分清楚,可能其自身具有促进癌细胞生长的功能,也可能是COX-2高表达导致前列腺素（PG）合成增多后引起的一系列后果。,2、Masferrer等的研究表明COX-2有促进肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤细胞凋亡,增加肿瘤转移潜力和抑制免疫监视功能的作用。,抑制环加氧酶(COX)表达,其具体机制可能为:,1、抑制肿瘤细胞DNA合成和增殖周期;2、促进免疫监视,促进抗体生成;3、抑制bcl-2（Bcl-2基因（即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因）是一种原癌基因，它具有抑制凋亡的作用）表达,促进细胞凋亡;4、抑制肿瘤血管生成;5、抑制肿瘤细胞侵袭转移,Fas/FasL导致的细胞凋亡,Fas即CD95,又称Apo-1,是一种跨膜糖蛋白,相对分子质量48KD,与程序性细胞死亡(PCD)密切相关,Fas广泛表达于机体的组织细胞,如激活的T细胞、B细胞等。细胞表面的Fas通过与其天然配体FasL结合,导致细胞内半胱天冬氨酸蛋白酶caspase8活化,启动细胞凋亡机制,是免疫杀伤细胞的效应机理之一,与肿瘤的免疫耐受、免疫系统的阴性选择等生命过程有关,对于细胞自稳和疾病的发生有重要作用,Fas/FasL导致的细胞凋亡,结肠肿瘤表达的FasL可诱导周围Fas阳性的正常组织细胞凋亡,造成肿瘤向周围正常组织浸润,目前实验证明,阿司匹林能明显降低结肠癌细胞FasL的表达,诱导Fas基因表达,减少Fas和FasL结合,增强免疫细胞的杀伤能力,故能促进结肠癌细胞凋亡,抑制细胞增殖。,抑制经转录活化蛋白-1(AP-1)和核因子-B(NF-B)的信号传导,AP-1是指能与基因上AP-1位点结合的一类蛋白质家族因子；正常情况下,AP-1活性很低或无活性,血清、生长因子、紫外线和DNA损伤等能迅速将其激活,参与基因转录的调节,AP-1在许多癌基因信号传导途径中,作为定位于细胞核内的转录因子,与肿瘤的发生发展有密切关系,转录活化蛋白-1(AP-1)：,抑制经转录活化蛋白-1(AP-1)和核因子-B(NF-B)的信号传导,有研究证实,阿司匹林能抑制血清对AP-1刺激作用,从而抑制AP-1活化,阿司匹林对其的抑制作用：,AP-1的表达和活化还受细胞外信号调节激酶(ERK)调控,ERK是MAPK细胞分子家族成员,磷酸化ERK(pERK)能通过核转位传递有丝分裂信号,活化转录因子；目前研究证实阿司匹林能有效抑制pERK的表达,阻断有丝分裂信号传递,从而对结肠癌细胞发挥抑制作用,抑制经转录活化蛋白-1(AP-1)和核因子-B(NF-B)的信号传导,NF-B是细胞中的另一重要转录因子,在细胞因子诱导的基因表达中起关键性调控作用。,核因子-B(NF-B)的信号：,NF-B在胞浆中以两种无活性的形式存在,一是与抑制分子I-B结合成复合物,二是与NF-B前体p100或p105结合。,机制：肿瘤细胞受炎性刺激后,NF-B与抑制分子I-B解离,进入细胞核,激活抗凋亡基因,抑制肿瘤细胞凋亡,促进其增殖,抑制经转录活化蛋白-1(AP-1)和核因子-B(NF-B)的信号传导,阿司匹林对NF-B的活化的抑制:,阿司匹林能不同程度地抑制肿瘤坏死因子等诱导的NF-B活化,从而抑制结肠癌细胞抗凋亡基因表达,促进结肠癌细胞凋亡,诱导NOS生成,NOS和NO的合成:,NO是近年来发现的一种生物活性物质和信号传递分子,参与体内血管扩张、神经兴奋传导等生理过程和肿瘤发生等病理过程,NOS是内源性NO合成的限速酶,有两种同工酶:原生型NOS(cNOS)和诱导型NOS(iNOS),诱导NOS生成,NO的作用及机制：,第一种说法：NO具有抑制和杀伤肿瘤细胞的作用，通过影响线粒体和能量代谢直接损伤DNA导致细胞凋亡,第二种说法：iNOS催化合成过量的NO可促进结肠癌的发生，只要抑制NOS减少NO生成就可抑制肿瘤的生长,诱导NOS生成,据国内研究证实：阿司匹林通过诱导iNOS表达促进NO合成,使p53基因表达增加,诱导细胞凋亡,阻滞细胞周期于G0/G1期,从而抑制结肠癌细胞增殖,阿司匹林对大肠癌治疗的结果,阿司匹林对大肠癌的治疗有剂量差异：,口服阿司匹林剂量不低于75mgd持续数年，可降低远期结直肠癌的发病和死亡风险，获益以近端结肠最显著，剂量过（30mgd）对结直肠癌的预防作用不佳。,阿司匹林对大肠癌治疗的结果,阿司匹林对大肠癌的治疗有性别差异：,女性：,阿司匹林对大肠癌治疗的结果,阿司匹林对大肠癌的治疗有性别差异：,男性：,结果显示,长期、规律地服用阿司匹林可以减少男性患结直肠癌的危险。但是,阿司匹林有益并成为必须的条件是至少6年的连续使用,危险显著减少的条件是每周的服用剂量大于14片,而潜在的有害性是与长期大剂量使用有关,阿司匹林对大肠癌治疗的结果,长期服用阿司匹林对大肠癌发病率和死亡率的影响：,阿司匹林与对照组在4个临床试验中（平均计划治疗时间60年