狼疮脑病的早期诊治PPT课件.ppt

狼疮脑病的早期诊断及治疗,1,概述,系统性红斑狼疮（SLE）累及中枢神经系统导致的临床综合症；“狼疮脑病”为临床习惯名称，因该是“狼疮中枢神经病变”；属于神经精神病性系统性红斑狼疮（Neuropsychiatricsystemiclupuserythematosus，NPSLE）；除外其他原因导致的中枢神经系统损害。,2,NPSLE,中枢神经系统：,无菌性脑膜炎；脑血管病变；脱髓鞘综合症；头痛；运动疾病（舞蹈症）;脊髓病变；,癫痫发作；急性精神混乱状态；焦虑症；识知功能障碍；情感障碍；精神病；,3,急性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病（Guillain-Barresyndrome）；自主神经病变；单神经病变；多神经病变重症肌无力；颅神经病变；神经丛病变。,NPSLE,周围神经系统：,4,系统性红斑狼疮中枢神经系统受累相当常见，发生率高达2451；临床表现多种多样，病情有时进展迅速，且缺乏统一诊断标准；鉴别诊断时常困难；不典型者易被漏诊或误诊；这些都给临床治疗带来一定困难。,5,发病机制,血管病变：血管炎、血栓、栓塞等；多种自身抗体作用；细胞因子（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-a、TNF-a等）；血脑屏障破坏，血中物质干扰；其他（如基质金属蛋白酶9，MMP-9等）。,6,临床表现,SLE中枢神经系统受累可分为原发和继发：,原发：即狼疮脑病，主要直接由上述免疫相关机制介导的中枢神经系统损伤；继发：主要继发于其它器官系统损害或药物不良反应。,7,NPSLE发病危险因素,原发病SLE病情活动；有NPSLE的发病史；抗凝脂抗体（特别是抗心磷脂抗体、抗2-GP-IgG/IgM、狼疮抗凝物）持续中-高滴度阳性。,8,发病：SLE的任何阶段：SLE的活动期、好转期、稳定期（可以不伴全身活动）；多出现在SLE病程前5年，其中作为SLE的首发表现及发病后1年内发生者约50-60%；当只有脑损害而无SLE其他活动表现时，诊断狼疮脑病需特别排除继发因素。,NPSLE发病,9,严重狼疮脑病常见临床损害,弥漫性：,运动障碍：,器质性脑病综合征；精神病；情感障碍；,无菌性脑膜炎；癫痫；脑血管意外；视神经炎；横贯性脊髓炎；,局灶性：,运动障碍；舞蹈症；小脑共济失调；帕金森病。,10,辅助检查,典型狼疮脑病诊断不难，辅检目的：除外其他原因导致的脑损害，以减少误诊；对不典型或早期病例，辅检目的：早期识别狼疮脑病诊断，以减少漏诊。,辅助检查的目的：,11,抗体在狼疮脑病诊断中的意义,抗磷脂抗体（Anti-phospholipidantibodies,aPL）：,包括一类抗体，识别抗原：心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙胺醇、磷脂酰胆碱、血小板活化因子、2-GP-1等；作用机制：促凝、上调粘附分子（如ICAM、VCAM、E选择素）等；抗心磷脂抗体与弥散性显微镜下脑损害（Diffusemicroscopicbraindamage）、脑血管病变、癫痫、头痛、舞蹈病、颅神经病变有关;狼疮抗凝物与识知功能障碍有关。,12,抗核糖体P蛋白抗体（Anti-ribosomalPantibodies,anti-P）：,识别抗原：核糖体60亚基D的P0、P1、P2；NPSLE患者的阳性率30-40%；与NPSLE的精神病变现与抑郁症表现有关。,13,抗神经元抗体（Anti-neuronalantibodies,anti-N）：,识别抗原：神经细胞；作用机制：可能与anti-N与神经元细胞膜间相互作用，干扰神经元功能，损害神经元细胞；有报道狼疮脑病患者CSF中阳性率大95%；NPSLE患者CSF中IgG型anti-N是其血液中8倍；与NPSLE的精神病表现、器质性脑病、全身发作型癫痫等相关。,14,抗神经胶质纤维酸性蛋白抗体（Anti-glialfibrillaryacidicproteinantibodies,a-GFAP）：,识别抗原：神经胶质纤维酸性蛋白；机制：与相应抗原结合，损害血脑屏障功能；60-70%该抗体阳性患者患NPSLE；NPSLE患者CSF中该抗体是无神经精神症状SLE患者的3倍；,15,抗内皮细胞抗体（Anti-endothelialcellantibodies,AECA）：,识别抗原：分子量10-200kDa内皮细胞抗原，部分与anti-P0抗原相关；与狼疮脑病严重的神经精神症状（如：神经病、情绪障碍等）相关；IgG型AECE与SLEDI呈正相关。,16,抗N甲基天冬氨酸受体抗体（Anti-N-methyl-D-aspartatereceptorsantibodies,anti-NMDAr）：,机制：生理情况下，神经细胞NMDR与谷氨酸盐结合，激活离子通道，Ca及Na等内流，与空间学习和记忆有关。与抗体结合干扰生理功能，并过度离子内流导致神经细胞调亡。该通道蛋白的NR2A和NE2B亚基的Asp/Glu-Trp-Asp/Glu-Tyr-Ser/Gly表位与dsDNA抗体结合；CSF中NR2抗体与NPSLE弥散损害（精神分裂、轻度躁狂等）、记忆学习障碍等有关。,17,抗微管相关蛋白2抗体（Microtubule-associatedprotein2antibodies,MAP-2）：,与神经细胞骨架蛋白结合，干扰神经细胞功能，损害神经细胞。MAP-2抗体在NPSLE的阳性率76.5%，在SLE中17%，在其他原因神经损害4%。,其他抗体：如抗神经节甙抗体等。,18,腰穿脑脊液检查,最基本的检查；异常者高达90%：,多表现为脑脊液压力升高；蛋白升高；有时也可出现白细胞升高（但多为轻度升高，超过100/mm3者少）。,糖及氯化物多正常；细菌病毒等病原学检查应为阴性。,19,影像学,帮助了解中枢神经局灶性损害，对早期及NPSLE的弥漫性损害不敏感；有条件查头颅单光子发射CT（singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT）可提高CT对NPSLE诊断的敏感性；阳性结果对NPSLE的诊断缺少特异性。,CT：,20,MRI较CT更敏感；MRI可发现早期脑血管血栓栓塞及脑出血；MRI多部位有片状T2增强信号多提示有狼疮脑病；普通MRI正常者，可选择检查特殊MRI（如定量MRI等）；MRI或CT均缺少狼疮脑的特异表现，但有助于诊断和治疗。,MRI：,21,脑电图：对NPSLE潜在的癫痫诊断有意义，但缺少特异性;神经心理测试：如：识知功能的神经心理学评估（Neuropsychologicalassessmentofcognitivefunction），对诊断早期、不典型NPSLE诊断和治疗有帮助。肌肉电图：常用于NPSLE累及脊髓的鉴别诊断。其他。,其他检查,22,诊断,参照美国风湿病学院（ACR）1999年关于NPSLE的诊断建议，当SLE患者出现相应中枢神经系统损害的临床综合症时，除外其他原因导致的可能，可诊断狼疮脑病（中枢神经系统狼疮）。,23,NPSLE中枢神经系统损害,无菌性脑膜炎；脑血管病变；脱髓鞘综合症；头痛；运动疾病（舞蹈症）;脊髓病变；,癫痫发作；急性精神混乱状态；焦虑症；识知功能障碍；情感障碍；精神病；,24,常用治疗手段,治疗前首先必须明确：,中枢神经系统病变是原发或继发；狼疮脑病是以弥漫性炎症为主亦或以局灶性血栓栓塞为主，或二者兼而有之；评估病变对生命威胁的严重程度。,据此决定治疗的积极程度。,25,常用治疗手段,神经精神损害的处理：,首先处理神经精神并发症，特别昏迷、癫痫发作、瘫痪等可能危及生命的并发症；并发症的积极处理，同相应的原发型的神经精神疾病；治疗并发症是同时，必须积极治疗原发病。,26,糖皮质激素+免疫抑制剂,对确诊狼疮脑病，特别伴狼疮活动神经系外损害者，首选：,剂量：强的松（或相当剂量的其他激素）1mg/kg/d；疗程、减药及维持用药：参照SLE的一般治疗。,27,对病情进展迅速且危及生命者：大剂量激素冲击治疗：,剂量：甲基强的松龙1g/m2或1g静滴每天1次；疗程：连续35天，必要时可予以重复，之后，参照前述狼疮脑病的治疗。,28,注意激素与狼疮脑病导致的神经精神症状的鉴别：,激素导致者，激素的使用剂量常1mg/kg/d;研究显示，SLE患者出现的神经精神疾病表现中，有激素导致者约5-10%；激素导致者，多表现为情感障碍（93%），很少有精神病表现；不能鉴别时，NPSLE导致处理为妥。,29,对激素疗效不理想或减量过程中出现复发者，特别是弥漫性炎症为主的狼疮脑病患者，可联合应用环磷酰胺：,剂量：0.75g/m21g/m2/月；疗程：根据患者病情决定。,病情控制后可联合应用硫唑嘌呤等维持。,30,需密切注意药物的副作用，尤其是感染；联合应用环磷酰胺冲击者，需注意骨髓抑制，后者多在冲击后12周内出现。近几十年来，随着狼疮脑病的诊治水平提高，尤其是激素免疫抑制剂的积极使用，狼疮脑病的死亡率已大幅度下降，不再是狼疮急性期死亡的首要原因，而感染仍是目前导致狼疮患者急性期死亡的主要杀手。,31,狼疮感染临床表现各种各样，病原体可为细菌、真菌、结核、病毒或其它不典型病原感染，临床表现可以很不典型，并和原发病的表现混淆；对上述感染处理原则应为：密切监测，早期发现，早期积极控制；使用激素及环磷酰胺过程中还应注意其它副作用：如电解质紊乱、肝功损害、精神症状、胃肠反应及膀胱毒性等。,32,抗凝,对于以局灶性血栓栓塞为主而弥漫性炎症不明显的狼疮脑病，激素及免疫抑制剂确切疗效不如弥漫性脑病，应加用抗凝治疗；肯定脑血栓的APS患者，抗凝治疗的目标：,前瞻性研究：INR3.1-4.0vs2.0-3.0疗效相同，但出血不良反应：28%vs11%；回顾性研究：高强度抗凝更有效而不良反应无差异。,33,抗凝,对于合并狼疮全身活动，脑脊液蛋白及细胞明显异常，或合并高滴度抗磷脂抗体的局灶型狼疮脑病，仍主张抗凝治疗联合应用激素加免疫抑制剂。,34,鞘内注射,1995年Valesni首次应用鞘内联合注射甲氨喋呤加地塞米松治疗3例顽固性狼疮脑病；北京协和医院对20多例顽固性狼疮脑病或存在激素及环磷酰胺冲击禁忌的狼疮脑病患者进行鞘内联合注射的开放性研究(目前世界上最大样本的研究)，90%患者临床症状体征得到缓解，脑脊液检查得到明显改善，且副作用相对较少。,35,鞘注MTX的作用机制,甲氨喋呤是一较强免疫抑制剂，但其血脑屏障通透性较差，参照白血病脑病的治疗经验，采用鞘内联合注射，就可发挥其局部治疗作用而避免全身毒副作用。,36,鞘注适应症,甲基强的松龙及环磷酰胺冲击治疗无效或效果不理想的狼疮脑病；存在冲击禁忌（如严重感染、消化道出血）的狼疮脑病；以狼疮脑病为主要临床表现而狼疮全身活动性不强的患者；对顽固危重的狼疮脑病可与甲基强的松龙冲击联合，以尽可能尽快挽救病人生命，延缓病情进展。,37,鞘注禁忌症,存在腰穿禁忌的患者；合并存在颅内感染的狼疮脑病；对甲氨喋呤过敏的狼疮脑病。,38,鞘注操作方法及注意事项,常规腰穿后，用生理盐水（3ml）稀释甲氨喋呤及地塞米松各1020mg，鞘内缓慢推注，注意无菌操作，并用脑脊液不断稀释（“按摩注射法”），推注时间不短于5分钟；如推注过快，患者可能出现双下肢烧灼感或头痛，个别患者甚至可出现一过性大小便失禁等较严重不良反应；可间隔1周重复一次，一般不超过4次，病情危重者适当可增加次数。,39,鞘注治疗狼疮脑病的临床评价,狼疮脑病首选甲基强的松龙冲击或联合免疫抑制剂治疗，大多数患者有效，一部分效果不佳或无效的患者，或合并存在严重感染等激素冲击禁忌者，过去这部分患者的预后很差，鞘内注射治疗的开展，明显改善这部分患者的预后，使其病情得到有效了控制，且其治疗毒副作用较轻，严重毒副反应较少。,40,鞘注存在问题,鞘内联合注射的长远效果如何以及有无其它毒副反应？甲氨喋呤与地塞米松联合鞘注是否一定优于单纯鞘注地塞米松，二者联用是否有协同作用？鞘内注射的最佳剂量及疗程有待于摸索。,41,血浆置换,血浆置换对顽固性狼疮脑病的治疗作用目前仍有争议；由于其价格昂贵，设备技术要求高，一般基层医院难以开展，且血浆置换并发症较多，容易继发感染，对心肾功能不好患者应用亦应谨慎，目前不作为首选治疗方案；对于以血栓性血小板减少性紫癜（TTP）为主要临床特点的狼疮脑病患者可考虑首先选择血浆置换。,42,静脉丙种球蛋白（IVIG）,SLE继发血小板减少；重症SLE中与甲强冲击联合；重症狼疮合并感染；狼疮患者血浆置换后替补治疗。,IVIG在SLE中的使用指征:,IVIG对狼疮脑病的疗效报道：,危重狼疮脑病深昏迷；对抗磷脂抗体阳性脑梗塞SLE患者单独采用免疫抑制剂无效者加用IVIG有效。,43,IVIG在治疗SLE中的作用机制,抑制巨噬细胞及B细胞Fc受体，抑制B细胞合成自身抗体;竞争性抑制自身抗体与靶抗原结合，减少Fc受体介导的单核吞噬系统的破坏;通过独特型抗独特型反应，调节体液免疫功能;细胞免疫调节，增加T抑制细胞活性，调节CD4+T细胞与CD8+T细胞的比