（化学工程专业论文）（r）n（3氟4吗啉苯基）噁唑酮5甲基醇合成新工艺研究.pdf

郑卅l 大学硕士学位论文 摘要 研究了新的( r ) 一n 一( 3 一氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基醇合成工艺路线。 以吗啉和3 ，4 一二氟硝基苯为原料，反应生成3 一氟一4 一吗啉硝基苯；3 - 氟一4 一吗啉 硝基苯经铁粉还原成3 一氟一4 一吗啉苯胺，然后经光气酰化得3 一氟一4 一吗啉苯异脂 酸酯，3 一氟一4 一吗啉苯异腈酸酯与( r ) 一缩水甘油丁酸酯环化生成( r ) 一n 一( 3 一 氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基丁酸酯。( r ) 一n 一( 3 一氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮 一5 一甲基丁酸酯常温下和甲醇钠反应生成( r ) n ( 3 一氟一吗啉苯基) 一噫唑酮一5 一 甲基醇反应，用碳酸钠、铁粉等，易得、且价格便宜，代替原工艺中二异丙基乙 萋胺，钯碳。避免使用价格昂贵的原料如苄基氯甲酸酯。因而，改进后的工艺工 序简单，反应温和，大大降低了成本。 以3 ，4 一二氟硝基苯与吗啉为原料制备3 氟4 一吗啉硝基苯。考查了原 料用量、反应温度、反应时间等因素对产品收率的影响，最佳工艺条件为：n ( 3 ， 4 一二氟硝基苯) ：n ( 吗啉) ：n ( 无水n a 2 c 0 3 ) = i ：1 4 ：0 0 5 2 ，反应温度7 8 ( 2 ，反应时间 6 h ，收率可达9 8 以上。纯度大于9 9 5 。优化了3 一氟4 一吗啉硝基苯还原 的工艺条件：反应以水作溶剂( 加少量乙醇) ，n ( 3 一氟卜吗啉硝基苯) ：n ( f e ) ： = 1 ：4 5 2 。，9 6 反应。反应时间为5 h ，在此条件下。反应收率在9 0 以上。 利用动态法测定了3 一氟卜吗啉苯胺在水、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、 三氯甲烷、d m f 、乙腈、乙醇、苯、甲苯十种溶热的溶解度数据。根据固液相平 衡的热力学原理，利用热力学简化模型关联的技术结果与实验之间总平均相对误 差为6 2 5 5 。为该物质在化工过程中反应介质的选取，产物的分离、 提纯、回收，等提供了可靠数据。并且运用所得数据，改进了反应介 质，减少了损失，提高了收率。 研究了3 氟4 吗啉硝基苯的分析方法，可以用分光光度法。检测波长3 5 7 n m ， 无水乙醇作参比，在0 8 9 5 2 3 2 7 m g l 范围内，吸光度y 与其浓度x 呈良好的 线性关系。y = 0 0 5 8 7 x 一0 0 0 2 5 ( r 卸9 9 9 4 ) ，检出限o 2 1 m g l ，平均加标回收 率在9 9 3 ，相对标准偏差为o 6 9 ，主要相关物质基本无干扰，本方法快速 准确，适合于3 氟4 h 马啉硝基苯的分析。 关键词：新工艺，l i n e z o l i d ，( r ) - n 一( 3 - 氟一4 一吗啉苯基) 一噫唑酮一5 一甲基 醇，3 氟4 吗啉硝基苯分光光度法分析，3 一氟4 吗啉苯胺溶解度。 i i 一 塑型奎兰堡主兰篁笙茎 a b s t r a c t t h en e w s y n t h e t i ct e c h n o l o g y o f ( r ) 一n - ( 3 一f l u o r o 一4 一m o r p h o l i n y l p h e n y l ) 一2 - o x o 一5 一o x a z o l i d i n y l m e t h a n o lw a ss t u d i e d 3 - f l u o r o 一4 一m o r p h o l i n y l n i t m b e n z e n e w a sp r e p a r e db y3 , 4 一d i f l u o r o - n i t r o b e n z e n ea n dm o r p h o l i n e 3 - f l u o m 4 一m o r p h o l i n y l n i t r o b e n z e n er e a c t e dw i t hf ei nw a t e rt oa f f o r d3 - f l u o r o 一4 一m o r p h o l i n y l a n i l i n e t h e n t h ei n t e r a c t i o no f 3 - f l u o r o - 4 一m o r p h o l i n y l a n i l i n ea n dp h o s g e n e g a v e3 - f l u o r o - 4 - m o r p h o l i n y l p h e n u y l i s o c y a n a t e f i n a l l y , t h er e a c t i o no f3 - f l u o r o 4 - m o r p h o l i n y 1 p h e n u y l i s o c y a n a t ew i t h ( r ) - g l y c i d y ib u t y r a t eg a v ean e wp r o d u c t , w h i c h 懈 c a t a l y z e db y s o d i u mm e t h o x i d ea n dr e a c t e dw i t hm e t h a n o lt o s y n t h e s i z e ( r ) - n 一( 3 - f l u o r o - 4 一m o r p h o l i n y l p h e n y l ) 一2 - o x o 5 - o x a z o l i d i n y l m e t h a n 0 1 c a t a l y s t s w e r ea p p l i e da sn a 2 c 0 3a n df e ，w h i c hc o u l db eo b t a i n e de a s i l ya n dc h e a p ，i n s t e a do f d i i s o p r o p r l e t h y l a m i n ea n dp d c p h o s g e n ea st h er a wm a t e r i a lw a su s e di n s t e a do f b e n z y lc h l o m f o r m a t e t h en e wm e t h o dh a dm a n ya d v a n t a g e ss u c ha st h es i m p l e o p e r a t i o ns t e p s ，t h el o wp r i c em a t e r i a l sa n d t h el o w e r i n gp r o d u c t i o nc o s t u s i n gm o r p h o l i n ea n d3 , 4 - - d i f l u o r o n i t r o b e n z e n ef o rt h es y n t h e s i so f3 - f l u o r o 4 - m o r p h o l i n l y n i t r o b e n z e n e w es t u d yt h ee 船c t so fr a wm a t e r i a lr a t i o ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r ea n dr e a c t i o nt i m eo n t h ep r o d u c t i o ny i e l d s t h eo p t i m u ms y n t h e s i s c o n d i t i o n sw e r en ( 3 ，4 一d i f l u o r o - n i t r o b e n z e n e ) ：n ( m o r p h o l i n e ) ：n ( s o d i u m c a r b o n a t e ) 一1 ：1 4 ：0 0 5 2 ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e7 8 ，a n dr e a c t i o nt i m e6 h t h e p r o d u c t i o ny i e l d sw e r eo v e r9 8 t h ep u r i t yw a so v e r9 9 5 f m 0 1 ) t h ec o m p l e x w 勰c h a r a c t e r i z e db yu v - v i s ，i r ，1 h n m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s t h eo p t i m u m c o n d i t i o n sf o r3 - f l u o r o - 4 一m o r p h o l i n y l a n i l i n ew e r en ( 3 一f l u o r o - 4 - m o r p h o l i n l y - n i t r o - b e n z e n e ) ：n ( f e ) = 1 ：4 5 2 r e a c t i o ni nw a t e rt e m p e r a t u r e9 6 c ，a n dr e a c t i o nt i m e 5 h t h ep r o d u c t i o ny i e l d sw e r eo v e r9 0 d e t e r m i n a t i o ns o l u b i l i t yo f3 - h u o m o r p h o l i n y l a n i l i n ei nw a t e r , a c e t o n e ， e t h y la c e t a t e ，t e t r a c h l o r o m e t h a n e ，t r i c h l o r o m e t h a n e ，d m f , e t h a n o l ，b e n z e n e ，a n d t o l u e n ew e r er e s e a r c h e db yd y i l a r n i cm e t h o d r e s u l t so ft h e s em e a s u r e m e n t sw e r e c o r r e l a t e dw i t l lt w op a r a m e t e r se q u a t i o ns e p a r a t e l y t h ea v e r a g er a l a t i v ed e v i a t i o no f c o r r e l a t i o n sw a s6 2 5 5 i tc a np r o v i d er e l i a b l e d a t ao fs o l u b i l i t yo f 1 1 1 塑型盔兰堡主兰垡垒塞 3 - f l u o r o - 4 - m o r p h o l i n y l a n i l i n ef o rs l e a t i o no ft h er e a t i o nm e d i a , t h es e p a r a t e dw a y , t h ep u r i f i c a t i o na n dt h er e c l a m a t i o no ft h ep r o d u c t u s i n gt h ed a t a , t h er e a c t i o nm e d i a o ft h ep r o d u c th a db e e nm o d i f i e d t h ec o n s u m p t i o nw a s r e d u c e d ，a n dt h ey i e l do ft h e p r o d u c tw a s i n c r e a s e d as p e c t r o p h o t o m e t r ym e t h o df o r3 - f l u o r o - 4 - - m o r p h o l i n l y - n i t r o b e n z e n e - - - t h e i n t e r m e d i a t ep r o d u c to fl i n e z o l i dw a sd e v e l o p e d t h ed e t e c t i o nw a v e l e n g t hw a ss e ta t 3 5 7a m ，ag o o dl i n e a rr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h ea b s o r b a n c ea n dt h eq u a n t i t yo f 3 - f l u o r o 4 m o r p h o l i n l y - n i t r o b e n z e n ei nt h er a n gf r o m0 8 9 5 m g lt 0 2 3 2 7m g lw i t h t h er e g r e s s i o ne q u a t i o ny ：o 0 5 8 7 ，r _ 0 0 0 2 5 ( n - 7 ) 舻o 9 9 9 2 ) t h ea v e r a g e r e c o v e r y w a s9 9 3 a n d r s p w a s 0 6 9 ( r l _ 6 ) t h e m e t h o d w a ss i m p l e r a p i da n da c c u r a t e k e yw o r d s ：t h en e ws y n t h e t i ct e c h n o l o g y , l i n e z o l i d ，c r ) - n - ( 3 - f l u o r o - - 4 m n o r p h o l i n y l p h e n y l ) 一2 o x o - 5 o x a z o l i d i n y h n e t h a n o l ，as p e c t r o p h o t o m e t r ym e t h o d f o r3 - f l u o r o - 4 一m o r p h o l i n l y - n i t r o b e n z e n e s o l u b i l i t yo f3 - f l u o 蕾4 一m o r p h o l i n y l a n i l i n e 郑州大学硕士学位论文 郑重声明 本人的学位论文是在导师指导下独立撰写并完成的，学位论文没有剽窃、抄 袭等违反学术道德、学术规范的侵权行为，否则，本人愿意承担由此产生的一切 法律责任和法律后果，特此郑重声明。 学位论文作者( 签名) ：孝，弦 2 0 0 5 年4 月1 6 日 郑州大学硕士学位论文 第一章概述 ( r ) 一n 一( 3 - 氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基醇( 以下称之为此种嗯唑酮) 是新 一代噫唑酮类抗菌药l i n e z o l i d 的重要中间体。l i n e z o l i d 是一种最新的全合成化学 抗菌药物。l i n e z o l i d 的化学名称为( r ) 一n 一( 3 - 氟一4 一吗啉苯基) 一2 - 氧代一嗯唑一5 一 甲基一乙酰胺。l i n e z o l i d 是2 0 世纪9 0 年代，由p h a r m a c i a o c u p j o h n 公司，首先研制 成功。并于2 0 0 0 年在美国已批准上市，l i n e z o l i d 是第一个应用于临床的新型噫唑烷 酮类抗菌药，该药结构和作用机制独特，不易产生耐药性。”。l i n e z o l i d 具有广谱抗菌、 毒性小、高度有效之特点。特别对其它抗菌物不能有效拟制的细菌，如甲氧西林耐药 金葡萄( m r s a ) ，耐青霉素肺炎球菌，耐万古霉素肠球菌等有良好的抗菌效果1 。 l i n e z o l i d 从早期来抑制革兰氏阳性菌蛋白质的合成，他束缚了2 3 s 粒核糖r n a 并阻止7 0 s 核糖体的生成。7 0 s 核糖体的生成对r n a 变形和蛋白质合成是非常重要的。 该药物在口服1 - 2 小时被快速彻底的吸收，并达到血浆浓度的峰值。虽然食物可以缩 短达到最高浓度的时间，但整个曲线下的持续面积与有无食物无关。因此它可以随食 物或不随食物服用”o 临床证明，l i n e z o l i d 经静脉注射或口服后，对抑制万古霉紊的肠霉素( v r e ) 传 染病的彻底治愈占6 7 ，并且对治疗苄甲基曝唑青霉素的金黄葡萄球菌引起的肺炎，顽 固或非顽固的皮肤炎以及皮肤组织的传染病有明显的疗效。 作为第一类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生素，l i n e z o l i d 有着广阔的发 展前景，l i n c z o l i d 用于治疗耐多种药物的g + 菌和结核杆菌感染。对耐万古酶素肠球 菌( v r e ) 引起的菌血病，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( m r s a ) 引起的肺炎、皮肤 感染，以及耐青霉素肺炎链球菌( p r s p ) 引起的菌血病有良好的疗效，被认为是一种 极具应用价值的新型抗菌剂。最近国内也开始了合成研究。该药物抗菌谱广，抗菌活 性强，细菌对这种药物与其它类合成药之间无交叉耐药性。，面且还未发现病菌对此 类药物的抗药性，因此，可以判定l i n e z o l i d 将会在近年内被推广，并且会成为抗生 素类的主打药物。 目前世界上许多国家正在大力进行嗯唑烷酮类药物的研究，因此研究( r ) - n - ( 3 - 氟一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 甲基醇新工艺对我国嚼唑烷类药物开发具有推动作用。 郑州大学硕士学位论文 第二章课题的研究层的与意义 2 。l ，嚼唑酮类药物研究现状： 自从l9 03 年，发明了抗生素青霉素以后，人类就有了一种抗击细菌，拯救 生命的武器。在以后的近百年的发展过程中，人们相继发明了红霉素、氯霉素、罗红 霉素、磺胺类、喹诺酮类等等几十种抗菌药物，其中20 世纪40 年代发明磺胺类抗 菌药与80 年代发明喹诺酮类抗菌药为全合成药物的两大家族，嗯唑酮类抗菌药是当 前正在进行研究开发的新型抗菌药。”1 ，目前有望成为第三大类全合成抗菌药化合物。 虽然，当前使用的抗菌药物种类药繁多，但是由于近来抗生素的广泛应用甚至滥 用，使细菌的耐药性问题曰益严重1 ”，临床上已发现许多新的耐药菌株。这场人类细 菌的战争还远没有结束，人类必须发明新的武器来应付这场战争。这就是为什么世界 各国要投入大量的人力、物力、财力来开发新煎药物的原因。 20 世纪七十年代末期，美国杜邦公司报道了一种对真菌和细菌有活性的物质s 一6l23 。“，实验证明s 一6l23 体外对葡萄球菌、链球菌及大肠杆菌有中等抗 菌活性mico16 64mg ml ，随后又报道了d721 “”和d1 05 “”，对 革兰氏阳性菌包括mrsa 和草兰氏阴性厌氧菌以及结核杆菌均有活性。后来由于毒 性问题而停止了开发。虽然这三个化合物没能正式成为药物。但是由于它们具有不同 现在已知抗菌药的全新结构，吸引了全世界许多国家的广泛关注。开始了对噫唑酮类 化合物的深入研究。 20 世纪90 年代全世界各大制药公司都纷纷开发了嗯唑酮类药物，如普强公司 ( pharmacia & upjoh ! r 1 ) ，杜邦( dupont ) 公司，bayer 公 司，zene ca 公司等等。下面列出类近年报道的该类代表性化合物。 曝瞠酮类代表性化合物： f溶c 仔 i i o 2 o l i n o 叱n h a c 郑州大学硕士学位论文 e p1 9 8 9 3 1 2 0 0 0 t 1 6 】 一分& c o h 3 0 f w o1 9 9 30 9 1 0 3 1 8 】 w 01 9 9 4 ，1 3 6 4 9 n h a c 0 w 01 9 9 5 ，0 7 2 7 1 n h a c n h a c f w o1 9 9 5 1 4 6 8 4 2 0 】 3 n h a c o o o i q o o 郑州大学硕士学位论文 一包c n o 叱n h a c w o1 9 9 5 ，2 5 1 0 6 t _ 2 2 l w o1 9 9 61 3 5 0 2 n h a c 瓣屯c w o1 9 9 61 5 1 3 0 t z 5 】 4 n h a c 0 o i 0 o 郑州大学硕士学位论文 c 0 e p1 9 9 6 ，6 9 3 4 9 1 2 6 0 h s e p1 9 9 67 3 8 7 2 0 t 2 7 】 o u s1 9 9 75 8 2 7 8 5 7 t 2 8 】 o 鲶 u s1 9 9 75 7 9 2 7 6 5 1 2 9 i i o 弋步 o d e1 9 9 7 1 9 6 0 1 2 6 5 t 3 0 】 5 n h c s c h 3 n h a c 。 一 洲i 吒洲 郑州大学硕士学位论文 n g 犷 o e p1 9 9 7 ，7 8 9 0 2 6 3 l 】 卜b 黪 w o1 9 9 7 ，3 0 9 9 5 1 3 2 f w o1 9 9 7 ，3 1 9 1 7 3 3 】 o c o c h 3 c f 3 n c n 一u 一夕 w o1 9 9 80 1 4 4 7 t 3 4 】 w o1 9 9 90 2 5 2 5 3 5 】 o n h a c 0 n h a e 0 w o19 9 90 3 8 4 6 3 6 】 6 o h n h a c n h a e 郑州大学硕士学位论文 f n c 一 卜 w o1 9 9 91 0 3 4 3 3 7 】 o n h a c 2 2 嗯唑酮类化合物的结构关系 随着研究的深入发展，噫唑酮类化合物的构效关系已开始明朗1 。化合物的构效 关系对指导此类化合物开发研究具有重要意义。 下面对这类抗菌药的构效关系简要介绍如下：噫唑酮的主体结构见 o 3 2 a “百江 山 5 6 b 其中i 为嗯唑酮环称作环i ，芳环称作环ii 。芳环上的取代基为a ，环i 一5 位 甲基上的取代基b 。 嗯唑环环i 上的o 如果以s 或nl ：t ( r = h 、m e 、b u ) 代替，抗菌活性丧失， l ，2 位必须是氧，而且不能开环，否则抗菌活性丧失。环i2 位上的羧基氧原子以 s 代替，则抗菌活性降低。若环i 与环i i 之间插入co 一或一so 。- n 活性消失。 环i3 位上n 如果以一ch ：一或= ch 代替，得到2 一四氢呋喃或2 一二氢呋喃酮化 合物，体外对革兰氏阳性菌的活性效果好，对结核杆菌的活性与环丙沙星相当，环i 5 位碳原子的立体构型必须为s 型，r 型无效“”。取代基b 为羧基时，具有中等强度 的抗菌活性，酯化后活性降低甚至丧失，若取代基b 为卤素或烃基时，活性较弱或者 丧失活性。取代基b 为含n 物时，以酰胺类的活性较好，尤其以乙酰胺基物( 一n h ac ) 活性最强，当位阻较大的酰胺基取代时则无活性“”4 “，例如：n 一芳酰胺基或二 酰亚胺基。 环i i 为苯环时，在其4 位的单取代活性最强，2 位单取代活性很弱：当取代基位阻 小于乙基时，3 位取代化合物与4 位取代化合物抗菌活性相差不多，环1 1 2 ，4 - 二取代 对只有当3 位取代位阻较小时，才有较强的抗菌活性，与4 位取代活性相当“4 “3 。3 ， 7 塑型查堂堡主兰些丝苎 5 一二氟一4 一取代的化合物也有较高的抗菌活性。环i i 除苯外，噻吩。”、吡啶啪1 、苯并呋 喃、苯并噻吩。2 州、吲哚、苯并噻唑、二氢喹啉、苯并噻唑酮及一些三环稠环。7 1 等化合 物均有较高的抗菌活性。就是说与环i3 位n 相联的环i i 必须是芳香类化合物。若是苯 环时，苯环上应在4 位有取代，3 ，5 位也可有位阻小的取代基。 唾唑酮类化合物抗菌活性的大小与a ，b 二个取代基的理化性质也有关系。当b 取 代为亲酯性基团如叠氮化合物或氯代化合物时，a 取代基的亲水性越强。则抗菌活性越 高4 0 。1 ： 当b 取代基为亲水性如乙酰胺基时，取代基a 的亲水性越高则抗菌活性越低，当a 取代基为烃基，卤素，脂肪酮类，以及含n 的取代物时，其随着同系物中各取代基酯 溶性的增加而增加。酯溶性相当的取代基a ，例如胺基和硝基，酮、醇等。具有强吸电 子基的有助于抗菌活性的提高；当取代基a 为甲基亚砜、甲砜基、甲硫基时，具有相 似的抗菌活性，但随着碳链增长，其活性降低m “。 2 3 l i n e z o l i d 的药物作用 本课题是研究( r ) 一n ( 3 一氟4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基醇( 以下称之为此种 嚼哇酮) 合成工艺，此种嗯唑酮是l i n e z o l i d 的重要中间体。另外在上述所列的多种 嗯唑酮类化合物，只有l i n e z o l i d 上市使用，因此在这里只介绍l i n e z o l i d 的药物作 用。 2 3 1 作用机理 l i n e z o l i d 为细菌蛋白合成抑制剂，与氯霉素类，大环内酯和林可霉索类相似，均 作用于细菌5 0 s 核糖体亚单位，终止蛋白合成。3 “，与其他药物不同，l i n e z o l i d 不影 响肽基转移酶活性，选择性结合于5 0 s 亚单位核糖体即作用于翻译起始阶段，干扰包 含m r n a ，3 0 s 核糖体，起始因子2 ，3 和f m e t t r n a 等7 0 s 起始复合物的形成。7 ，8 ”1 ， 从而抑制细菌合成蛋白，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白合成的靶 位，l i n e z o i d 的作用部位和方式独特，因此，不论是具有天然或获得性耐药特性的阳 性细菌，都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性，在体外也不易诱导产 生耐药性。f i n e s 等的研究表明“，通常导致阳性细菌对作用于5 0 s 核糖体的抗菌药物 ( 如氯霉素、大环内酯类、链阳性菌素类、氨基苷类和四环素类等) 生产耐药性基因， 郡州大掌坝士学位论文 包括存在修饰霉( l i nh ，l i n h ，l i n b ，v g b ，v a t ，s a r a ，a n t ( 4 ) ( 4 “) - i ，a a c ( 6 ) - a p h ( 2 ) ，a p h a 3 和c a t ) ，主动外流机制( m s r h ，m e r f e ，m e f a ，m r e h ，v g b ，t e t k 和t e l ) ，以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制( 因为核糖体甲基化酶或t e tm 和 t e t o ) ，对l i n e z o t i d 均无作用“。 2 3 2 体外抗菌活性 l i n e z o l i d 与万古霉素对2 2 2 株临床分离菌的体外活性对比试验显示“6 ”1 ，这个 化合物对于棒状杆菌，对万古霉素敏感的肠球菌、葡萄球菌和链球菌的活性相当于或 略逊于万古霉素；它们对流感嗜血杆菌和黏膜炎莫拉菌具有较好的活性，其m i c 9 。分别 为4 微克m l 和4 一1 6 微克m l “，而万古霉素对这两种菌的活性不佳，对脆弱拟杆菌， l i n e z o l i d 的活性优于万古霉素；它们与万古霉素一样对大肠杆菌、肺炎杆菌、绿浓杆 菌等革兰阴性菌无效；万古霉素仅对革兰阴性菌，而l i n e z o l i d 对革兰阴性菌和阳性 厌氧菌都有活性，其中对革兰阳性厌氧菌的活性与万古霉素相当；对结核杆菌包括耐 药株和敏感株也具有较好的活性( m i c = o 5 - 1 6 微克m 1 ) ，而且与常见的抗结核药物无 交叉耐药性“3 。另一项体外试验证明l i n e z o l i d 对多种临床分离的对甲氧西林耐药和敏 感的金葡菌，对万古霉素耐药或敏感的肠球菌均有较好的活性( m i c 9 0 = 卜4 微克m 1 ) m “1 ：对于耐青霉素和耐头孢曲松的肺炎链球菌，它们的抗菌活性相当于或略逊于万古 霉素。 2 3 3 体内抗菌活性 近年来，抗生素的广泛应用甚至滥用，使细菌的耐药性问题日益严重，临床上 已发现许多新的耐药株，其中严重及临床治疗的有耐甲氧西林的金葡菌( m r s a ) 及耐 万古霉素的肠球菌( v r e ) “。 l i n e z o l i d 口服，静注和皮下绘药均有效，其中，对于m r s a 感染的小鼠模型，它 们口服和皮下给药的活性优于万古霉素皮下给药( 万古霉素口服无效) ，而通过静注途 径，它们的活性却逊于万古霉素；对其它葡萄球菌感染，皮下注万古霉素与口服 l i n e z o li d 对于对甲氧西林敏感和耐喹诺酮的菌株具有大致相等的活性。1 ；它们对酿 脓链球菌的活性与克林霉菌相等，而对肺炎等链球菌的活性等于甚至高于阿莫西林； 对于v r e 感染的小鼠模型，万古霉素在很大的剂量也无效，而l i n e z o li d 口服的e d 5 。 分别为1 2 5 m g k g 和2 4 m g k g ；对由肠球菌和金葡菌引起的软组织感染模型，它们也具 9 塑型查兰堡主兰竺堡茎 有较好的活性( e d 。0 _ 1 1 o - 3 9 o m g k g ) ；对脆弱拟杆菌软组织感染的模型，l i n e z o l i d 的e d 。= 4 6 3 m g k g ，优于克林霉菌；它们同万古霉素、庆大霉素、亚胺培南或利福平联 合用药时，对m r s a 感染或m r s a 与大肠杆菌混合感染的模型不仅不发生抗还有相加作 用。 2 3 4 药动学 吸收、分布和排泄：人体药动学研究结果显示，健康人口使用l i n e z o l i d 后吸收快 速且完全，绝对生物利用度1 0 0 ，口服与胃肠外给药，其谷峰浓度和时间、曲线下面 积( a u o ) 等参数途径近似。每1 2 小时口服6 0 0 m g ，血清峰浓度分别为1 6 1 8 m g x l _ i 和3 5 - 3 8 m g l ，即在几乎所有给药间隔，体内浓度均高于革兰氏阳性细菌的m i c ， 服药后进食可使血清峰浓度稍降低嘞圳。l i n e z o l i d 的蛋白结合率为3 0 ，分布容积大 约为5 0 l ，超过细胞外液容积，在炎症组织中的浓度大于血清。在成年人中，年龄对药 物吸收没有影响，女性的药物分布率较男性低，但不具有重要性。通常6 0 0 m g ，p o ，q1 2 h ， 可适用于绝大多数感染的治疗，胃肠外给药的t l ，：较口服稍短，分嗣为4 5 h 和5 5 h 。 l i n e z o l i d 主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化( m o r p h o l i n er i n go x i d a t i o n ) ，印 非酶途径代谢，与细胞色素p - 4 5 0 系统无关呻，主要代谢产物为2 种羟酸，即氨基乙 酯酸代谢物( a ) 和羟酰甘氨酸代谢物( b ) ，均无抗菌活性，通过尿、粪途径排泄，对 肝、肾功自无明显影响，轻中度肝、肾功能障碍时无须调整剂量，透析可加快药物清 除，因此透析后应追加一剂药物。药物相互作用：l i n e z o l i d 为一种单胺氧化酶轻度抑 制剂，作用可逆，虽然临床实验表明其影响不具有重要意义，但仍应注意避免同时应 用肾上腺能和血清素类药物，以及富含酪胺的饮料和食物，以免发生或加剧不良反应。 2 3 5 临床研究 l i n e z o l i d 的临床试验已在国外进行。2 。“”1 ，这里重点介绍两项开放性比较的结果， 入选病人分成低剂量( 2 5 0 m g 或3 7 5 m g ，b i d ) 和高剂量( 3 7 5 m g 或6 0 0 6 2 5 m g ，b i d ) 两个组o 。 第一项试验是对治疗成人社区性肺炎感染的有效性“。“，安全性进行评价。l1 2 名 病人中5 8 人入选低剂量组，5 4 人入选高剂量组。因药物不良反应退出的病人占4 。 静脉给至少3 天，随后口服给药，平均治疗时间为7 天。在随访中，9 3 的病人被认为 临床上已治愈，其中低剂量组的治愈为8 7 ，高剂量组的治愈率为1 0 0 4 ”。在细菌学 1 0 郡州大学坝士字位论文 上，肺炎链球菌的清除率为9 4 ，其他致病菌的清除率也为9 4 。其中2 8 名病人在随 机查访中，胸透检查，4 人( 1 4 ) 未变化，2 4 人( 8 6 ) 症状改善，没有发现病情恶 化的。关于药物不良反应：对5 6 名低剂量组病人，5 4 名高剂量组病人进行了观察，结 果发生腹泻的，低剂量组为1 4 ，高剂量组为1 5 ；发生头痛的，低剂量组为1 4 ，高 剂量组为1 5 ；。另外还有5 - 1 0 的病人有如下药物不良反应：恶心、呕吐、出汁、咽 炎、眩晕、高血压、 失眠、腹痛、无力、胸痛、血小板增多等。“。 第二项试验是对治疗成人皮肤和软组织感染如：脓皮病、丹毒，蜂窝织炎等的有 效性，安全性进行评价。4 “1 。1 7 3 名病人中1 2 7 人入选低剂量组，4 6 人入选高剂量组， 因药物不良反应退出的病人占7 。静脉注射加上口服给药，平均治疗时间为1 0 1 4 天。 在随访中，细菌清除率为1 0 0 。“。( 包括：金葡菌，凝固酶阴性链球菌，a 一溶血性链球 菌，酿脓链球菌和无乳链球菌等) 9 2 的低剂量组的病人被认为临床上已治愈，高剂量 组则为8 9 ，关于药物不良反应：对1 2 4 名低剂量组病人，4 5 名高剂量组病人进行观 察，结果发生头痛的，低剂量组1 5 ，高剂量组为1 1 ；而有腹泻现象的，则1 4 的发 生率在低剂量组，1 3 的发生率在高剂量组。其他药物不良反应还有：恶心、局部疼痛、 发热、消化不良等”“。 2 3 6 安全性 5 项随机对照临床试验表明”，药物不良反应发生率l i n e z o l i d 组为5 8 6 ，对照 组为5 2 4 ，不良反应腹泻( 8 5 ) ，恶心( 4 5 ) 为主，其次为头痛，味觉改变，阴 道念株菌病和其他真菌感染，腹疼、血尿、寒战、咳嗽、发热、气急和倦怠乏力等。 但不良反应多为轻度至中度，不影响治疗， 应药物后自行消失，故不必处理。但腹泻、 应就医。 因不良反应而停药者仅4 ，一般在机体适 味觉异常、头晕、呕吐等症状持续存在时 实验室检查异常，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、 肌酐等水平升高，通常不伴有l 缶床表现，而且可逆。l i n e z o l i d 可引起可逆性骨髓抑制， 并引起血小板减少症和贫血，多发生于长期治疗者。疗程 1 0 天者血小板减少症发生 率达3 2 ，因此疗程 1 0 - 1 4 天时，应检查全血细胞计数”。 郑州大学硕士学位论文 2 4 现有的合成方法与路线 ( r ) 一n ( 3 一氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基醇目前最典型的合成方法也就是w o 9 5 0 7 0 7 1 专利的l i n e z o l i d 的合成方法的前4 步方法。下面将其工艺介绍如下“。“3 ： ( 1 ) 3 - 氟一4 一吗啉苯基的合成 把1 9 9 9 吗啉，2 8 7 9 3 ，4 - 二氟硝基苯及1 4 8 9 二异丙基乙基胺溶于l o o m l 乙酸乙 酯中，在氮气保护下加热回流4 小时，冷至室温过夜，然后加入l o o m l 乙酸乙酯、1 5 0 m l 二氯甲烷和1 5 0 m l 水，分离水相用5 0 m l x 2 二氯甲烷和5 0 m l x2 乙酸乙酯萃取两次。 合并有机相用硫酸镁干燥碍黄色固体，再用丙酮一水重结晶得黄色固体。熔点1 1 2 1 1 3 。 ( 2 ) 3 - 氟一4 一吗啉苯胺的合成 将上述( 1 ) 产物3 6 5 6 9 和4 8 8 4 9 甲酸胺，加入l l o r a l 四氢呋璃和4 4 0 r a l 甲醇 溶剂中成悬浮液，通人氮气加0 5 2 4 9 1 0 钯碳搅拌反应三小时，反应混合物过滤，用乙 酸乙酯洗涤，浓缩至约4 5 0 m l 溶液，加2 0 0 m l 水，用3 0 0 m l 乙酸乙酯萃取有机相用1 5 0 m l 水洗两次，然后用1 5 0 m l 盐水洗两次，用硫酸镁干燥，蒸馏得棕色固体。 ( 3 ) n - 苄氧羰基一3 一氟一4 一吗啉基苯胺的合成 将上述产物2 8 9 1 9 和2 7 8 8 9 碳酸氢钠加在5 0 0 r a l 丙酮和2 5 0 m l 水中，在温度为 0 2 2 下加入2 8 6 8 9 卞基氯甲酸酯，搅拌1 5 小时，将反应物倒入1 0 0 0 m t 冰水中，过滤 收集得到固体，用2 5 0 m l x 3 水洗三次，7 59 c 下真空干燥得灰一紫色固体，用丙酮一水重 结晶奶油色固体，熔点1 2 3 - 1 2 4 2 2 。 ( 4 ) ( r ) 一n - 3 一( 3 一氟一 吗琳) 苯基- 2 - 氧代一5 一穗唑 甲基醇的合成 将上述产物3 9 o l g 溶于新蒸馏的四氢呋喃5 5 0 m l ，降温至一7 8 2 2 ，通入氮气注入 7 7 m l 、( 1 5 m 0 1 ) 正丁基锂正己烷溶液，混合搅拌4 0 分钟，此时将1 8 3 2 9 ( r ) 一缩水 甘油丁酸酯溶在3 0 m l 四氢呋喃中，在3 0 分钟以上的时间内滴入反应，然后再反应1 5 小时，然后升温至室温。搅拌反应过夜。加入2 0 m l 饱和氯化铵水溶液，再加入5 0 0 m l 水，水相用4 3 0 0 m l 乙酸乙酯萃取4 次，合并有机相再用2 0 0 m l 盐水洗涤，用硫酸镁 干燥，蒸馏得亮紫色固体。用1 2 0 0 r a l 乙酸乙酯正己烷( v v = 1 ：1 ) 重结晶得白色固 体。熔点1 1 0 1 1 3 。 ( 5 ) ( r ) - 3 - ( 3 一氟一4 一吗啉) 苯基- 2 - 氧代一5 一嗯唑烷基 甲醇甲磺酸酯的合成 将上步产物1 3 2 8 9 及三乙胺8 7 1 9 加入l o o m l 二氯甲烷中，温度0 2 2 ，通入氮气， 塑型查堂堡圭兰焦笙苎 加入7 4 9 甲磺酰氯，约5 分钟加完。在o 下搅拌3 0 分钟，然后升至室温，有白色沉 淀，加入1 7 5 m l 水，6 5 0 m l 二氯甲烷和1 0 0 m l 乙酸乙酯，白色固体不全溶，过滤的白色 固体，可以从滤液中的水相用二氯甲烷多次萃取得到更多的产物白色固体，真空干燥。 熔点= 1 8 3 1 8 4 。 ( 6 ) ( r ) 一 3 一( 3 - 氟一4 _ _ 吗啉) 苯基一2 一氧代一5 一嗯唑烷基 甲基叠氮化合物的合成 将上步产物9 0 5 9 溶于2 0 0 m l 二甲基甲酰胺中，加入6 3 6 7 9 叠氮钠，反应加热8 5 过夜。反应物冷却后加入1 0 0 m l 水及1 5 0 e l 乙酸乙酯，水相用7 5 m l x2 乙酸乙酯萃 取。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩除去二甲基甲酰胺2 0 0 m l ，得棕色油状物， 加少量d m f 。无需迸一步精制，直接用于下一步反应。 ( 7 ) l i n e z o l i d 的合成 将上述的粗品叠氮化合物( 2 4 2 毫摩尔) 加入5 0 0 m l 乙酸乙酯，抽空加氮气三次， 然后加0 6 0 2 9 t 0 的钯碳，再抽空加氮气三次，然后通四次氢气反应5 6 小时，停止通 三次氮气，加1 5 m l 毗啶及1 0 m l 无水乙酸，反应2 ，5 小时，过滤，滤液真空浓缩的棕 色粘状固体，用5 5 x 2 5 c m ，4 0 6 3 m m 硅胶柱提纯，洗脱梯度2 一1 0 甲醇乙酸乙酯取适 当的部分蒸馏得白色固体熔点= 1 8 1 5 - 1 8 2 5 。 以上的反应方程式如下： o n + 一c 爻q 鲁c 逡呲 吗啉3 ，4 一二氟硝基苯 3 一氟一4 一吗啉硝基苯3 一氟一4 一吗啉苯胺 厂_ 、飞 弋弋一卜 一虬o 。卜厶q 一。唰。 n 一苄甲酸酯基一3 一氟4 一吗啉苯胺 。杏唧h 圭 f 、j o 奇一且一， ( r ) - n - ( 3 - 氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮甲基醇 一由 郑州大学硕士学位论文 h 2p d c 1 币鬲f 一 ( r ) 一n 一( 3 - 氟- 4 - 吗啉苯基) 一嗯唑酮基甲基叠氮 f 、 | | o 奇r 叭一。一4 一。 ( r ) - n 一( 3 一氟- 4 - 吗啉苯基) 一嗯唑酮一甲基乙酰胺 本课题研究的此种嗯唑酮( r ) - n - ( 3 - 氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基醇，目前 工艺路线就是上述前四步反应。对上述的工艺也有人进行了改进，但工艺路线没有什 么大的变化“。所以目前( r ) 一n 一( 3 一氟一4 一吗啉苯基) 一嗯唑酮一5 一甲基醇的工艺合 成路线基本上就是上述的一条合成路线方法。 2 5 本课题的研究意义 从以上所述的内容可以看出，由于细菌的耐药性的问题越来越严重o “”，要求人类 不断地开发出新的药性。嚼唑酮类化合物就是一种全新结构的抗菌新药物帆”1 ，对 l i n e z o i d 的研究表明无论是体外体