激素在风湿科疾病中的应用PPT课件.ppt

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用,糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床应用史,1935年E.Kendall得到小牛GCs结晶1946年美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成了可的松（Cortisone）1948年GCs开始用于临床（Addisons病，MayoClinic）1950年Kendall获诺贝尔奖1956年合成的糖皮质激素达7000种之多,ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,1855年,第一个商品化的糖皮质激素（可的松）上市,1935年,糖皮质激素首次被用于一例29岁的类风湿关节炎的病人，并获得意想不到的临床疗效,1948年,由于人们逐渐认识到糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制等多方面的作用，逐渐将其应用到更广泛的临床领域，而且不断研发出新的糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的发展,肾上腺皮质束状带分泌糖皮质激素,束状带：糖皮质激素/氢化可的松,球状带：盐皮质激素/醛固酮,网状带：性激素,糖皮质激素的作用机制,激素胞浆受体介导基因转录经典途径激素胞浆受体介导的非基因作用激素膜受体介导的生化效应,糖皮质激素作用机制：受体介导的基因转录调控作用,1.GC进入细胞内，与胞浆中特异性受体GR结合,形成GC-GR复合物。2.该复合物进入核内，通过直接和间接两种方式参与基因转录调节：直接：与DNA上特定序列糖皮质激素反映元件（gluco-corticoidreactionelement,GRE）间接：抑制NF-B、AP-1等转录活性因子，抑制炎性基因的表达,糖皮质激素作用机制：激素胞浆受体介导的非基因作用,激素与激素胞浆受体结合不仅启动了经典的基因转录调控作用，而且还引发胞内信号转导过程。BrJPharmacol.2000,130:289-98大剂量激素还可通过类似的机制快速活化内皮NO合酶，促进NO合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎作用。NatMed2002,8:473-9,糖皮质激素作用机制：激素膜受体介导的生化效应,激素与其相应激素膜受体结合后，通过第二信使（Ca2+、cAMP等）介导信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。MolecularCellBiology.2003;4:46-55,细胞水平上的认识白细胞循环动力学的改变炎性细胞功能改变诱导淋巴细胞调亡分子水平上的认识：经典的认识：受体介导的基因转录调控作用新的认识,糖皮质激素：抗炎和免疫抑制作用的机制,糖皮质激素作用机制：新的认识,受体介导的非基因作用：GC与GR结合除形成GC-GR复合物以外，还可能启动一系列胞内信号转导过程。除了cGR以外，细胞膜上还可能同样存在GC的特异性受体mGR，其作用可能与诱导淋巴细胞凋亡有关。细胞膜介导的生化效应：大剂量GC可溶解于细胞膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持,AP=ActivedProtein激活蛋白,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用,糖皮质激素作为抗炎药物,下调促炎因子：IL-1、IL-1淋巴毒素IL-8IFN-、IFN-Mcp24,上调抑制促炎因子：TGF-IL-10、IL-10RIL-1R,抑制炎症,糖皮质激素作为免疫抑制药物,抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应,所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可用糖皮质激素来控制疾病活动，常见的有：系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎其他风湿性疾病,糖皮质激素广泛应用风湿性疾病,使用广泛vs使用不当,使用不当,使用过度,使用不足,即在应该使用激素的时候没有使用，以及在应该使用大剂量激素的时候，使用小剂量的激素,即在不应使用激素的病人，不应使用激素的疾病使用激素,带给患者损害,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素临床使用的现状和问题,规范合理使用糖皮质激素,糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理抗炎作用免疫抑制作用糖皮质激素使用的方法全身局部,糖皮质激素用法,小量30mg/日强的松疾病活动期冲击量1000mg/日甲基强的松龙病情危重,糖皮质激素用法,晨一次服；隔日给；每周3-5日间歇给；必要时每日分次给注意事项：正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,糖皮质激素用法,用法疗效副作用小剂量每日一次+中剂量隔日+中或大剂量（每日一次）+分次给/日+静脉冲击+,经典糖皮质激素的禁忌症,严重精神病活动性溃疡和新近的胃肠手术糖尿病妊娠期（尤在初期）重症高血压耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘皮质醇增多症骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症。根据病情部分患者依然可用糖皮质激素。,常用糖皮质激素的比较,糖皮质激素的调节,GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。,糖皮质激素撤药过程的影响因素,疾病本身状况撤药综合征肾上腺轴功能的恢复合用免疫抑制剂,25,负反馈抑制下丘脑垂体肾上腺轴,肾上腺皮质功能不全发生与恢复取决于持续用药时间、剂量、给药时间、频率以及制剂及生物半衰期每日给予2030mg泼尼松，57天后出现肾上腺功能不全；而更小剂量的泼尼松出现时间可延长到一个月短期（不超过5天）大剂量应用，停药后1周内肾上腺功能可恢复；而持续大剂量应用，恢复时间可能需要1年，甚至不恢复,肾上腺轴被抑制的判断,视为未被抑制的情况中小剂量糖皮质激素使用少于3周10mg强的松长期非睡前单剂量用药隔日疗法很少抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能,视为被抑制的情况每日20mg强的松3周以上治疗中出现库欣综合征表现,肾上腺轴被抑制的判断,中效激素：美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律,美卓乐对HPA抑制作用弱，服药24小时后即恢复正常,糖皮质激素是双刃剑,糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。,无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,注意禁忌症合适的种类恰当的剂量适当的给药方法适时逐渐减量,糖皮质激素的用药原则,糖皮质激素的分子结构,分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大如:C1=C2双键结构,C11羟基基团,C6甲基基团,C9氟化,蛋白结合,盐皮质激素性质,代谢转化速度,糖皮质激素性质,需肝脏转化,糖代谢影响,作用部位效应,生物学强度,排泄速度,跨膜能力,糖皮质激素基本结构及变异,C6甲基化亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性,C11位羟基化具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化抗炎活性对HPA轴的抑制肌肉毒性同时增加疗效和副作用,甲强龙/美卓乐的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化迅速起效，糖皮质激素活性增加C9未氟化HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化使其无需肝脏转化减轻肝脏负担,甲强龙/美卓乐的作用特点,亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位不需经肝脏转化，不因肝脏影响其疗效与血浆蛋白结合较少，血浆游离成分较多，有效药物浓度较高与受体的亲和力最高，较好的发挥糖皮质激素的抗炎和免疫调节作用,美卓乐具有更强的免疫抑制强度,尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.6体外）1,1.ErikLanghoffetal.Int.J.Immunopharmac,Vol9,No.4,469-473,1987,ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925,美卓乐：血浆蛋白结合率恒定确定的剂量，有效浓度可预知，有很好的重复性10mg以下减量“自由掌控”,甲强龙/美卓乐与蛋白结合呈线性关系，稳定可靠,甲强龙/美卓乐具有更低的盐皮质激素活性,甲强龙/美卓乐具有更高的受体亲合力,1、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19892、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991,氢化可的松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,去炎松,比塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受体亲和力,100,5,220,1190,190,710,美卓乐口服生物利用度高,美卓乐片剂口服生物利用度约为甲强龙静脉注射的81%1,1.EdwardJ.Antooletc.JournalofpharmacokineticsandBiopharmaceutics,Vol11,No.61983,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21,美卓乐（Methypredinsolone）,O,3,6,19,11,16,17,O,OH,C=O,CH2OH,20,21,泼尼松（Predinsone）,无需肝脏转化,肝脏代谢，羟基化后发挥作用,美卓乐无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响,美卓乐十字刻痕，方便“掰”服，精确调整患者治疗剂量,易于精确到1mg,100mg/d泼尼松等效剂量；冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天(5天）。,ButtgereitF,daSilvaJA,BoersM,etal.AnnRheumDis,2002,61(8):718-722.,小剂量糖皮质激素治疗RA安全、有效,治疗RA每天剂量不应超过强的松10mg/d（美卓乐8mg/d)小剂量糖皮质激素能缓解RA的症状并具有疾病控制作用与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度,RA,早期、大剂量、短期使用糖皮质激素,一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者,RA,Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18,糖皮质激素最初的剂量及其使用时机对其后来产生的临床效果是非常关键，包括大剂量糖皮质激素在内的联合治疗方法对早期RA患者损伤的抑制作用可持续多年，在随访中表现出关节破坏进展明显缓慢,RA,早期、大剂量、短期使用糖皮质激素,Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,metho-trexateandsulphasazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet.1997;350:309-18,窗口期是否需要大剂量激素？,但大剂量糖皮质激素带来的问题是患者死亡率增高、不良反应突出，患者的耐受性差有研究表明10-20%的患者才需要服用泼尼松10mg/d以上的剂量因而是否所有服用糖皮质激素的患者都需要在“窗口期”应用大剂量激素治疗，尚需进一步的临床试验,RA,MP冲击治疗早期RA,剂量mg(n)患者评价医生评价（疗效是否大于6周）40248/1610/14500226/1613/1910002316/1620/233w后仍具显著疗效p0.005p0.01,BrJRheumatol.1988;27:211-214,EULAR推荐：小剂量激素长期维持可减慢RA放射学进展,GorterSL,etal.AnnRheumDis.2010Jun;69(6):1010-4.,临床研究支持（一）：小剂量激素可显著延缓早期RA的关节损伤,在一项为期两年的随机对照试验中，比较了早期活动性RA患者（病程1年）在缓解病情抗风湿药物（DMARDs）的基础上加或不加7.5mg/d泼尼松龙对关节损伤和缓解率的影响。结果表明，与单用DMARD相比，在治疗结束时，加用小剂量GCs治疗可显著延缓放射学评估的关节损伤，并可使患者获得更高的疾病缓解率。,SvenssonB,etal.ArthritisRheum.2005Nov;52(11):3360-70.,临床研究支持（二）：小剂量激素对RA关节损伤的长期影响,未在缓解期,在缓解期,平均总体sharp评分,时间（月）,时间（月）,图例显示了所有时间段的平均总体sharp评分。A为泼尼松龙组；B为无泼尼松龙组。缓解和未缓解患者的总体sharp评分，在应用泼尼松龙的首个两年后出现分流。,2年缓解后,在该项随机对照试验中，评估了小剂量泼尼松龙对早期RA患者关节损伤的长期影响。150例患者随机分为两组，治疗组接受DMARD联合7.5mg/d泼尼松龙治疗2年，对照组单用DMARD治疗2年。治疗结束时，观察到加用小剂量泼尼松龙的患者具有更高的疾病缓解率，而值得注意的是，在第2年治疗结束时获得缓解的患者，此后2年内的总体Sharp评分、侵蚀评分和关节腔狭窄评分均显著低于未获得缓解的患者，说明小剂量G