非甾体抗炎药.ppt

SynthesisRouteofSulpiride,6.二苯并氮杂类和二苯并氧氮类DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines,3.2.6DibenzodiazepinesandDerivatives二苯二氮类,氯噻平(Clothiapine),氯氮平(Clozapine),将吩噻嗪扩为七元二氮环,治疗慢性精神分裂症，无锥体外副反应，优于Chorpromazine,7.氢化吲哚酮类抗精神病药,Hydroindolones,8.抗精神病药进展:降低毒副作用,抗抑郁药Antidepressantdrugs,1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors2.5-羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitors3.单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors4.非典型的抗抑郁药Atypicalantidepressants,1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂,1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-1,三环类抗抑郁药,丙米嗪体内活性代谢产物:地昔帕明ImipramineDesipramine,去甲肾上腺素重摄取抑制剂-2,Amoxapine：与丙咪嗪疗效等同，抗胆碱作用小，与马普替林联合用药，用于重症及焦虑性抑郁症，效果良好。,Maprotiline：疗效与丙咪嗪，阿米替林等同，抗胆碱副作用小，显效快。,联合用药：阿莫沙平与马普替林,二苯并环庚二烯类NE重摄抑制剂,启发:来自于受硫杂蒽类药物发现过程。改变：将上述二苯并氮杂类母核中的-N-以-C-取代。修饰：并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。,1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-3,多虑平,N-脱甲基,去甲替林nortriptyline，商品名：AventylPamelor,商品名Vivactil,丙米嗪体地昔帕明,N-脱甲基,【TD】盐酸阿米替林,【化学名称】3-10,11-二氢-5H-二苯并a,d环庚烯-5-亚基-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。【Name】3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanaminehydrochloride【用途】用于各种抑郁症，优于丙米嗪。,Skeleton：cycloheptene,AmitriptylineHydrochloride,Retro-synthesisanalysis,Rawmaterials:3-二甲胺基丙基氯化镁二苯a,b环庚烯酮(二苯庚酮),SynthesisRoute,Properties,1、无色油状物，其盐酸为无色结晶，味苦，具烧灼感后麻木感，溶于水。2、烯结构，稳定性较差，对日光敏感，易被氧化变黄，故需避光保存。3、具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。,Metabolism,N-去甲基，N-氧化，10,11-羟基化,2.5-羟色胺(HT)重摄取抑制剂,对NE和DA的摄取无影响，选择性较强，副作用小。,2.5-羟色胺重摄取抑制剂,Serotonin-reuptakeinhibitors-1,2.5-羟色胺重摄取抑制剂,Serotonin-reuptakeinhibitors-2,3.单胺氧化酶抑制剂,Monoamineoxidaseinhibitors,MAOI,这类药物毒副作用较大，应用受限。,Phenelzine;,Isocarboxazid;,Tranylcypromine,Monoamineoxidaseinhibitors-2,可逆性单胺氧化酶抑制剂,选择性MAO-A可逆抑制剂,降低毒副作用：可逆性抑制MAO,Atypicalantidepressants,4.非典型的抗抑郁药,甘菊精油治疗轻中度焦虑症的有效,抗焦虑药Anti-anxiolyticDrugs,苯二氮类：Diazepam,Oxazepam,Laolazepam,Triazolam,etc.补充较新的抗焦虑药：Buspirone,三、非苯二氮类药物,唑吡坦Zolpidem丁螺环酮Buspirone,唑吡坦选择性与苯二氮1受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用。极少产生耐药性、依赖性。丁螺环酮属于氮杂螺环癸烷双酮类抗焦虑药，无镇静催眠作用，无嗜睡副作用。特别适合于驾驶和高空作业等人员使用。,咪唑并吡啶,丁螺环酮(Buspirone),【StructureFeatures】Buspironeisquitedifferentfrombenzodiazepinesandphenothiazines.,ClinicalUsagesofBuspirone,1.Possessactiveandantagonisticpropertiesondopaminereceptor.2.Sideeffectislow,nosedative,hypnotic,anti-epilepticormusclerelaxingactivity：Withoutsedativeactivity,sleepy,depressiveactivities.3.Sameactivityasbenzodiazepines：goodanti-anxolyticsactivityinsteadofbenzodiazepines;NotdrugreliablewithnoaddictionandNoeffecton3H-benzodiazepines-Receptor4.Suitablefordriverandskillfulworker.,抗躁狂药Anti-anxietyDrugs,碳酸锂(LithiumCarbonate)治疗躁狂症效果显著，药理作用主要与锂离子有关。,抑郁症患者自杀率高于一般人50倍,六“无”：及时发现抑郁症!快、力、用、助、趣、望。,第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药,Chapter6AntipyreticAnalgesicsandNSAIDs,Sept-22-2016,Section1ActionMechanism,解热镇痛药的作用特点：镇痛:对慢性钝痛有良好作用,常见牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热:使发热体温降至正常？,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑体温调节中枢，使发热体温降至正常。对正常体温无影响作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,作用靶点,前列腺素(Prostaglandine，PG)作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。,ChemicalSubstances,PGs(Prostaglandines),BiosynthesisofPGs,COX(Cyclo-oxygenase),BiosynthesisofTXAs,BiosynofLTs,磷酯,磷酯酶,脂氧化酶拮抗剂,环氧合酶拮抗剂,白三烯类(LTs),脂氧化酶,环氧合酶,甾体抗炎药作用靶点,非甾体抗炎药作用靶点,AA,抗炎作用机制,NSAIDs,SAIDs,NSAIDs,Section2AntipyreticAnalgesics第二节解热镇痛药,2.1水杨酸类Aspirinanditsderivatives,TD-1阿司匹林(Aspirin),化学名：2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸2-Acetoxybenzoicacid用途：发热、头痛、神经痛、风湿热、风湿性和类风湿性关节炎等;还用于心机梗死、动脉血栓等的预防和治疗。,发现-早期历史,在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。,发现-水杨酸,1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路,发现：从水杨酸到乙酰水杨酸,SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床。乙酰水杨酸于1853年被合成在1899年开始药用。,MechanismandSideeffects,可引起胃及十二指肠出血等症,将Aspirin的游离羧基制成前药,不可逆花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2(TXA2)合成具有强效抗血小板凝聚作用,作用靶点,StructureModificationofAspirin,保护游离羧酸降低胃肠道刺激性提高疗效,Saltification,乙酰水杨酸铝Aluminumacetylsalicylate,乙酰水杨酸赖氨酸盐-赖氨匹林Aspirin-Lysine,水杨酸胆碱Cholinesalicylate,Esterification,双水杨酯Salsalate,贝诺酯Benorilate,AcylamidationandotherSMs,乙水杨胺Etenzamide,二氟尼柳Diflunisal,构效关系,Retro-synanalysisofAspirin,Materialanalysis,1)Salicylicacid2)Aceticanhydride,Activityofvariousacetylationreagents：chlorideanhydrideacid,SynthesisRoute,1)Catalyst:H2SO4Aceticacid2)Temperature:Selfcondensationoccurathighertemperature.3)Impurity:Salicylicacid;differentproperty.,Impurities:SalicylicAcid,来源：未反应的原料和产品储存水解产生水杨酸限定原因：水杨酸的游离酚羟基易被氧化生成一系列醌型有色物质.中国药典规定检查游离水杨酸:检查法：采用与硫酸铁(Fe3+)反应产生紫堇色进行检查。,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%(W/W)时，则无影响,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,Properties,PhysicalProperties,Forms:白色结晶或结晶性粉末；Smell:无臭或微带醋酸臭；Taste:味微酸；Solubility:溶于乙醇、氯仿、乙醚，微溶于水，Acidity:其水溶液显酸性。,Properitiesof-COOH,1)弱酸型药物，在酸性条件下不易解离，口服后易被吸收;之后很快被酯酶水解生成水杨酸和醋酸;2)可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中;同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。,Hydrolyzeofester,Esterbond：Stability,阿司匹林在干燥空气中稳定;遇湿气时分子中酯键易被水解,生成水杨酸和醋酸;应置于密闭容器中于干燥处保存。,Review,2014,10,29,ThepropertiesofAspirin:,SalicylicAcid,SalicylicAcid较易氧化:酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色,水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,Oxydationofsalicylicacids,IdentificationMethods,1本身无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；2.将阿司匹林加水煮沸即被水解生成水杨酸;3.水解产物水杨酸可与三氯化铁反应，呈紫堇色.,鉴别反应,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,鉴别反应,Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,Aspirin的代谢途径,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外。,116anniversaryofaspirin,Newusagesofolddrug,用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用应用范围不断被拓展,TD-2贝诺酯(Benorilate),化学名：4-羟基乙酰苯胺乙酰水杨酸酯，又名苯乐来。SMofaspirin:Esterification,Retro-synthesisofBenorilate,Rawmaterialanalysis:阿司匹林(乙酰水杨酸)对乙酰氨基酚;,SyntheticRoute,前药原理Pro-drugPrinciple,Aprodrugisapharmacologicalsubstancethatisadministeredinaninactive(orlessthanfullyactive)form,andissubsequentlyconvertedtoanactivepharmacologicalagent(drug)throughnormalmetabolicprocesses(bioactivation).Aprodrugservesasatypeofprecursortotheintendeddrug.Prodrugscanbeusedtoimprovehowtheintendeddrugisabsorbed,distributed,metabolizedandexcreted(ADME).Prodrugsareoftendesignedtoimproveoralbioavailabilityincaseswheretheintendeddrugispoorlyabsorbedthroughthegastrointestinaltract.Aprodrugmayalsobeusedtoimprovehowselectivelytheintendeddruginteractswithcellsorprocessesthatarenotitsintendedtarget.Thisreducestheadverseorunintendedeffectsoftheintendeddrug,especiallyimportantintreatmentslikechemotherapy,whichcanhavesevereunintendedandundesirablesideeffects.阿司匹林及扑热息痛均具有解热镇痛作用;阿司匹林为酸性药物,对胃粘膜有刺激作用;为减小其副作用,提高药物吸收度,使二者成酯得苯乐来;苯乐来为前药Pro-drug,在体内被水解为乙酰水杨酸及对乙酰氨基酚.,前药举例：芬布芬(Fenbufen),具有羰基酸结构，为前体药物，在体内生成联苯乙酸发挥药效。,2.2乙酰苯胺类Acetylaniline,DevelopmentofDrugs,苯胺,乙酰苯胺,对氨基酚,非那西丁,乙酰氨基酚,致癌被淘汰,毒性大,毒性较小,解热镇痛药无抗炎活性,对乙酰氨基酚(Paracetamol),化学名N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛。Usages为解热镇痛药，无抗炎活性,CNS;用于发热、头痛等;常用于复方感冒药中。Forms白色结晶或粉末,在空气中稳定,水溶液在pH6时最稳定.,Properties,PropertiesofAr-OH,乙酰氨基酚水溶液在pH6时最稳定;pKa=6.对乙酰氨基酚结构中有酚羟基Ar-OH,与三氯化铁试液反应，生成蓝紫色配位化合物。,PropertiesofAcetamide,在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因对氨基酚分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。,Impurities,对氨基酚:可利用对氨基酚与亚硝基铁氰化钠试液反应显色进行限量检查;药典规定:对氨基酚含量不得超过十万分之五。,SynthesisRouteofParacetamol,CH3COOH:aweakacetylationreagents.,2.3吡唑酮类Pyrazolidones,2.3.15-吡唑酮类药物TDs,安替比林(Antipyrine),安乃近Analgin(MetamizoleSodium),氨基比林(Aminopyrine),异丙基安替比林(isopropyolantipyrine),引起白细胞减少及粒细胞缺乏症,引起粒细胞缺乏症,慎用!,解热镇痛作用迅速而强大，易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效，,解热镇痛效果好毒副作用低,5-pyrazolidinonesand3,5-pyrazolidinediones,2.3.23,5-吡唑烷二酮类TDs,保泰松(Phenylbutazone):良好的消炎镇痛作用,对胃肠道毒性大,长期服用可损伤肾脏、肝脏、心脏和神经系统,还可引起再和粒细胞缺乏症等;羟布宗(Oxyphenbutazone):具有消炎抗风湿作用,且毒性较低,副作用较小;羟布宗为保泰松的体内代谢产物.,Review-,ThemechanismofNSAIDsVersusthemechanismofSAIDs,Review-,StructuraltypesoftheNSAIDS,Review-,ThestructureandstabilitiesofParacetamolChemicalName:N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide;4-Acetaminophenol;Acetaminophen,Review-,ThestructureofAspirin:ChemicalName:2-acetoxybenzoicacidThestabilitiesandthepossibleimpuritiesofAspirin.Thesourceofaspirinandthemethodstoidentifythem.,3,5-pyrazolidinediones,PhenylbutazoneOxyphenbutazoneAmetaboliteofphenylbutazone,SARofPhenylbutazone,MetabolismofPhenylbutazoneinvivo,2.4芳基烷酸类Arylalkanoicacids,2.4.1芳基乙酸类Aryl-aceticacids,植物生长激素吲哚乙酸,萘乙酸,苯氧乙酸等具有抗炎活性.,吲哚美辛,1961(Indomethacin),具有良好的抗炎活性常有胃肠道等副反应,炎症介质,TD-1,DiscoveryofIndomethacin,典型药物：吲哚美辛,Indometacin结构和化学名1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid,消炎痛的药理作用,强力镇痛消炎药约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎等.毒副作用较严重,芳基乙酸类非NSAIDs,发现,5-羟色胺(Serotonin,5HT)为炎症的化学致痛物质Serotonin的体内生物来源与色氨酸(Tryptophan)有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高,发现,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin,发现,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性“消炎痛的出现也并不偶然，不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了”(沈宗瀛先生),Indomethacin的合成,Fischerindolesynthesis,以对甲氧苯胺为原料,SynthesisAnalysis,Fischerindolesynthesis,以对甲氧苯胺为原料,Fischerindolesynthesis,Producesthearomaticheterocycleindolefroma(substituted)phenylhydrazineandanaldehydeorketoneunderacidicconditions.,Discoveredin1883byHermannEmilFischer，1902NP,ReactionMechanism,PhysicalProperties,吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中稳定。,SPR,1.酸性；2.水解性；3.鉴别反应,Propertiesof-COOH,pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液IndomethacincouldbesolubleinNaOH(dilut.)togiveaclearsolution.,酰胺键的水解性,可被强酸或强碱水解水溶液在pH28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感,ChemicalProperties,酰胺键:其水溶液在pH2-8时较稳定,遇强酸/碱易被水解;其产物5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸可进一步氧化变色;吲哚美辛遇光也会逐渐分解，应避光保存。,对氯苯甲酸,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,水解产物的变化,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质,鉴别反应,1.本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色:Sodiumhydroxyde1+K2Cr2O7,Boiling，酰胺键被水解，再加H2SO4加热则显紫色。2.本品氢氧化钠溶液与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色:Sodiumhydroxyde1+NaNO2，BoilingCooldown，+HCl显绿色，渐变黄色。,吸收与代谢,口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合(97%)酸性物质(pKa=4.5)代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合,代谢途径,结合水解脱甲基,作用机理,不是对抗5-羟色胺而是抑制PG(Prostaglandins)的生物合成,吲哚美辛的同类药物,齐多美辛(Zidometacin)为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低,SMofIndomethacin,舒林酸:将N=用其电子等排体-CH=取代,副作用较小。舒林酸为前药,体外无活性,在体内被代谢为甲硫化物发挥药效,副作用比吲哚美辛小。,SMofIndomethacin,依托度酸(Etodolac)与其他多数非甾体抗炎药相比,对COX-2有更大的选择性(COX-2:COX-1活性比约为10),胃肠道副作用小。,TD-2:临床常用苯乙酸衍生物。,TD-2双氯芬酸钠(DiclofenacSodium),又名双氯灭痛。化学名2-(2,6-二氯苯基)氨基-苯乙酸钠，Usages双氯芬酸钠为强COX抑制剂，具有消炎、解热镇痛作用。,RetrosynthesisanalysisofDiclofenacSodium,SynthesisRoute,?,SynthesisRoute,2,6-二氯苯酚,鉴别反应,双氯芬酸钠为苯乙酸衍生物,结构中有Cl,加碳酸钠炽灼至炭化,进行有机破坏后,加水煮沸过滤,滤液显氯化物鉴别反应。,2.4.2芳基丙酸类Aryl-propanoicacids,引入Me可增强消炎镇痛作用并减小副作用;光学异构体:S(+)异构体的活性一般强于R(-)异构体。,GeneralFormulaofAryl-propanoicacids,TDsofAryl-propanoicacids,布洛芬(Ibuprofen);萘普生(Naproxen),Ketoprofen,Fenoprofen,Flurbiprofen,TD-1布洛芬(Ibuprofen),化学名2-(4-异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸UsagesNSAIDs,用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。Forms白色结晶性粉末,几乎不溶于水，,SPR,Properties,1.易溶于氢氧化钠或碳酸钠试液;2.对光学异构体，S(+)异构体活性强于R(-)异构体。3.供药用为其外消旋体。,Metabolism,在体内代谢过程中，大多以原药及其氧化物异丁苯乙酮，异丁苯乙醇及异丁基，a-羟基异丙酸形式从尿液排出；部分R(-)异构体S(+)异构体。,RetrosynthesisofIbuprofen,异丁苯的合成,Otheralkylationmethods:Wurtz-FittigReaction;GrignardReaction.,碳阴离子加成法:目标产物含量96%;丙烯来源丰富.,Introductionof-methylaceticacid,Introductionofmethylaceticacid,缩水甘油酯法,Friedel-CraftsReaction,腈醇法,偕醇腈,磺酸乳酸酯法,Friedel-CraftsReaction,氢化还原,羰基化法,Theseabovemethodsarealsosuitforthesynthesisofnaproxen,whosestructurecontainthe-methylaceticacid.,TD-2萘普生(Naproxen),化学名(+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸;EngName(+)-methyl-6-methoxyl-2-naphthaleneaceticacid;用途萘普生为非选择性COX抑制剂。用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎等。Halflife13hrs。,Chiralcenter,S(+)异构体供药用,遇光变色避光保存,Solubility,Solubleinmethanol,ethanol,chloroform,etc.Slightlysolubleinether,Notsolubleinwater.M.p.153-158.,SARofArylalkanoicAcids,S构型,间位引入F，Cl活性增强,对位可以取代芳基杂环脂环等,引入甲基或乙基,2.5邻氨基苯甲酸类灭酸类,为N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，此类药物也称为灭酸类药物。临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。,灭酸类的TDs,甲芬那酸(MefenamicAcid，R1R2CH3，R3H)氯芬那酸(ChlofenamicAcid，R1R2H，R3Cl)氟芬那酸(FlufenamicAcid，R1R2H，R3CF3)甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid，R1R3Cl，R2CH3),临床作用,用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofena,Sideeffects,胃肠道障碍:恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等;粒性白细胞缺乏症;临床上已渐少用。,甲芬那酸Meclofena,结构和化学名:2-(2,3-二甲基苯基)氨基苯甲酸2-(2,3-Dimethylphenyl)aminobenzoicacid,发现,采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点,生物电子等排代换,传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状(包括键角，杂化度)构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等,2.61,2-苯并噻嗪类,AlsocalledasOxicams(昔康类)，NewtypeofNSAIDs，半衰期较长。,Meloxicam,Tenoxicam,选择性作用COX-2，胃溃疡副作用较小,非选择性COX抑制剂半衰期较长，72hrs,吡罗昔康*(炎痛喜康*)Piroxicam*,*,*,吡罗昔康(Piroxicam),又名炎痛喜康;化学名4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物;4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.