脑转移瘤的循证医学与治疗指南PPT课件.ppt

脑转移瘤的循证医学与治疗指南,1,.,脑转移发病率,是恶性肿瘤最常见的并发症约20%-40%的恶性肿瘤患者发生脑转移脑转移中约一半是单发；另一半为多发70%脑转移发生在幕上,2,脑转移症状,最常见的是头痛、精神状态改变和限局性衰弱一半患者有明显症状一半患者有明显体征，如癫痫发作；10%-20%有共济失调,3,脑转移的预后因素,RTOG脑转移瘤的递归分割分析（RPA）分类分级病例特点MST（月）1KPS707.165岁原发肿瘤控制无颅外转移2全部其它情况4.23KPS6050-5932-31颅外转移有无,5,GPA记分MST（月）例数0-12.61431.5-2.53.866636.91683.4-4.011102（Sperduto,2008）,6,脑转移的原发肿瘤,原发肿瘤脑转移放射敏感指数肺癌39%NSCLC24%中SCLC15%高乳腺癌17%中黑色素瘤11%低结直肠癌6%低不明原发灶5%中（Nassbaum,1996）,7,放射治疗脑转移的生物机制,放射治疗脑转移的机制并未完全清楚放射线破坏癌细胞的DNA，提高剂量强度同时提高了剂量密度，双击DNA相应部位断裂，造成DNA无法复制修复放射线造成血管损伤，血管内皮细胞凋亡，微血管功能障碍放射诱导针对T细胞的免疫应答反应，提高免疫功能,8,WBRT全脑放疗,脑转移一半病例是多发转移灶，WBRT是明确的标准治疗WBRT后，患者MST4-6个月，一半病人症状获得改善WBRT有多种总剂量和分次方案，每个方案都在前瞻、随机、分组的期试验中验证，未发现某一方案能优于其它方案。最常用的剂量方案30Gy/10f和37.50Gy/15f,9,WBRT选择放疗方案原则,一般情况较差的病人（PS差、老年、有全身进展病灶），选用短程治疗较为合适一般情况较好病人，应充分考虑放疗的晚期作用，如认知障碍,10,WBRT常用方案,20Gy/5f30Gy/10f37.5Gy/15f40Gy/20f,11,WBRT与神经功能,WBRT能使肿瘤控制，神经认知功能可能较好；肿瘤明显消退时，神经认知获益，生存时间延长长期生存者，神经功能稳定或改进；肿瘤进展比放疗剂量对神经功能影响大全身有其他转移灶，原发肿瘤未控，脑转移灶进展，可能成为26%70%的患者死亡原因,12,WBRT与认知障碍,DeAngles(1989)：成人WBRT后，11%出现严重痴呆Surmaaho（2001）：低度胶质瘤术后放疗引起认知障碍Welzel（2008）：WBRT后6-8周会出现亚急性认知障碍；Bantzen（2007）：WBRT后5个月，记忆力降低Chan等（2010）:SRS+WBRT后发生神经认知障碍达49%,13,海马区功能与认知障碍,海马区在神经发生上与记忆功能密切相关海马颗粒下层的神经干细胞发生新的海马细胞，颅脑放疗后2个月，新生神经元减少97%受炎症机制调节，在神经发生和胶质发生之间有相反关系。颅脑放疗时保护海马区，避免发生放疗诱发的炎性反应及其后发生的神经干细胞变质，就会保护认识功能。RTOG0933将验证可行性,14,SRS立体定向放射外科,SRS的典型定义：单次剂量治疗颅内最大径3cm以下的病灶，且肿瘤作用最小（中线偏移1cm）。此时肿瘤体积一般10cc美放射肿瘤学会（ASTRO），美神经外科学会（AANS），美神经外科医师协会（CNS）2006年一致同意，SRS的定义不仅包括传统的单次剂量SRS，还包括2-5次的低分次剂量的SRS（HSRS）。,15,SRS和WBRT的不同适应证,WBRT：适用于颅内多发转移和亚临床病灶，剂量与脑耐受量剂量平衡SRS：适用于颅内单个或仅有几个小病灶，用单次或低分次高剂量，使肿瘤靶区达到高剂量，靶体积之外剂量陡然下降，剂量落差梯度极大。提高肿瘤局部控制率，保护周围正常脑组织,16,SRS和HSRS,SRS单次大剂量可能产生难以接受长期并发症和潜在危险HSRS可避免SRS的危险，还获得较好的局部控制率,17,脑转移瘤放疗的困难,肿瘤广泛播散，形成许多微小转移灶正常脑组织对放射线的耐受及颅内OAR必须给予保护，限制了治疗剂量,18,SRS/HSRS的放射生物原特点,SRS的最大优点是精确的靶区位置和剂量适形HSRS依赖于肿瘤和正常组织之间对分次放疗的不同敏感性。线性二次方程（LQ）用/描述细胞的修复能力。正常脑组织是典型的晚反应组织，/比为2Gy，而肿瘤/比为10Gy。正常脑组织中成分相对大于肿瘤，在分次放疗之间，相应的亚致死损伤可更有效的修复。需要提升剂量破坏肿瘤时，HSRS可更好保护正常脑组织,19,比较不同分次方案的方法,评估不同治疗方案的疗效，必须用统一剂量和分次的标准，一般用LQ公式，有下列二个概念生物等效剂量（BiologicallyEffecitiveDose,BED）等值相同剂量（EquivalentUniformDosefortumor,EUD）。二者均可测出标准的治疗方案的质量,20,不同方案的比较,比较不同治疗方案的疗效，常用EUD常规放疗每次2Gy，连续放疗EUD2Gy作为对照的标准值，如用伽玛刀（GK）SRS，15Gy/1次和WBRT37.5Gy/15次，对正常组织的生物效应和毒性相等（RTOG9508）,21,SRS治疗脑转移瘤的适应证,影像学（CT/MRI）检查显示边界清楚，球形或类球形病灶多数病灶最大径4cm，基本无浸润位于灰白质交界SRS适应于4个以下脑转移灶,22,SRS单次剂量提升试验,RTOG9505T2cm2-3cm3-4cm耐受剂量24Gy18Gy15Gy,23,GKSRS.HSRS.WBRT等值生物效应比较,方法分次单次剂量（Gy）总剂量（Gy）正常脑组织受量（EUD2Gy)GyGKSRS1151542.2HSRS211.021.833.738.324.631.146.726.828.955.728.627.765.029.826.474.430.825.384.031.824.693.632.423.8103.333.223.3113.133.622.6122.834.222.2,24,HSRS与正常脑组织等效生物剂量,次数单次量Gy总剂量Gy正常脑组织受量（EUD2Gy）Gy118.518.540.3212.725.344.6310.130.347.448.634.250.257.537.652.4104.949.559.9153.857.565.0,25,手术切除+WBRTVSWBRT(3个RCT）,作者MSTPKentucky大学40周vs15周0.0001Netherlands10个月VS6个月0.04Mintz等5.6个月vs6.3个月NS级证据：手术切除+WBRT优于单用WBRTKentucKY大学：脑转移复发20vs52(P0.02),26,WBRT的剂量/分次方案,共有23个研究入组，其中17个为单一的，证据分级、级各为10、6、1个。6个是对比的比较不同方案的疗效，用LQ计算，得到BED。BEDnd1+d/n治疗次数，d每次剂量，/为10Gy比较的标准方案为30Gy/10f，其中BED=39Gy1027篇论文进入分析，BED10Gy10为高剂量，结果低、高剂量组与标准剂量相比，6个月的死亡率RR1.05(95%CI0.90，1.23)，和RR1.05(95%CI0.94，1.18)(P=0.39),27,组织病理对WBRT的影响,系统文献中没有、级证据的论文，只有1篇论文放射对不同类型肿瘤脑转移控制率的比较，结果OS无统计学差异，本论文属级证据,28,推荐手术+WBRT作为指南,基础都是、级证据推荐指南级水平是手术+WBRT，用于病人体能状态比较好，功能自主，卧床时间50%，颅外病灶局限的病例,29,手术对脑转移治疗的作用,手术切除单个脑转移病灶，明显改进生存率后颅窝转移和压迫第脑室的转移灶，手术更有好作用。,30,手术切除VS手术切除+WBRT,包括1个RCT和3个回顾队列分析Patchell等：手术切除后WBRT50.4Gy/28fVS单手术，复发率18%（9/49）VS70%（32/46）（p0.001）；脑远位转移14%（7/49）VS37%（17/46）（P0.01）；脑复发放疗组时间较长（P1cm），从未对SRS的作用进行循证医学的评估单个脑转移，单用SRSVS手术+WBRT，只有意见不一致的级证据，因此只能作为3级指南推荐,35,SRS对脑转移治疗的作用,单个脑转移，手术切除或SRS，局部控制率和OS二者大致相等病灶3cm，限局，适合切除，危险可以接受者，开放式手术有较好的结果不适合手术切除的脑转移，或对常规放疗抗拒性病灶（肾细胞、黑色素瘤的脑转移），SRS疗效较好SRS能有效治疗的脑转移数目，目前无定论,36,SRS+WBRTVSWBRT,包括2个RCT（级证据），证明1-3个脑转移，WBRT+SRS比单用WBRT，明显提高局部控制率用于KPS70的病人，生存期明显延长是否2个转移灶，有生存率好处，尚有争议,37,SRSVSWBRT+SRS：单用SRS的二个风险,1个RCT和8/10回顾队列分析都是级证据风险1：2个回顾队列分析认为单用SRS的局部复发危险增加，SRRVSSRS+WBRT，1年局部复发22%VS6%；但另6个队列回顾分析认为2种治疗方法局部复发没区别。是否与SRS的总剂量及剂量率有关,38,风险2：单用SRS（或单用手术），全脑其它部位还会发生多少脑转移？4/10回顾队列分析认为一次剂量SRS，远位脑或全脑复发危险明显增加；2/10报告远位复发无区别；2/10未报告远位复发情况,39,单用SRSVS单用EBRT,只有4个级证据，治疗1个或多发脑转移。4个研究均有不足之处，只能作为3级指南推荐Lee等：SRSvsWBRT，MST29月vs6月；Li等:3个RCT，MST9.3月vs5.7月，CR+PR87%vs38%，中位TTP6.9月vs4.0月,40,SRS+WBRTvs手术切除+WBRT,4个回顾队列分析（级证据）：3个认为2种方法生存期无明显差异，但2个倾向于SRS较好。1个倾向于手术较好。只1个认为手术+WBRT有明显生存期好处Bindal等：手术+WBRTvsSRS+WBRT，MST16.4月vs7.5月，因肿瘤死亡19%sv50%，且SRS组12.9%发生脑坏死。这项研究为级证据水平，手术和放疗的指南，均认为手术+WBRT作2级指南推荐,41,SRSVS手术切除+WBRT,Muacevic等（2008）报告级证据研究，手术+WBRTvsSRS的MST9.5月vs10.3月，脑远位复发3%vs25.8%。手术+WBRT没有1、2级早、晚期并发症。另2个回顾队列分析，级证据，均为2组MST1年生存率、1年局部复发率均无区别.上述病例均为单个脑转移,42,Shinoura等(2002)回顾研究报告，1个或多个脑转移，手术切除+WBRTvsSRS的MST34.4月vs8.2月，中位复发时间25月vs7.2月,43,新放疗增敏剂-莫特沙芬釓Metexafin,gadolinium,MGd,在肿瘤内浓度比在正常组织内浓度高，因而用作放疗增敏剂，机制不明1个前瞻研究（级证据），2个RCT(级证据），WBRTVSWBRT+MGd，结果两组MST和肿瘤反应率均无差别WBRT+MGd（每天用），不增加生存时间（级证据）Meyers等认为MGd可能对肺癌脑转移患者保护记忆和操作功能,44,放疗增敏剂乙昔法罗,Efaproxiral，RSRB是Hb变构修饰体，使Hb结合的氧进入组织，增加组织氧含量，提高放射敏感性Shaw等期研究，WBRT+RSRB，MST6.4月，比RTOG历史对照4.1月要好乳腺癌脑转移，用者未见MST改进,45,替莫唑胺和福莫斯汀,替莫唑胺(TMZ):2个级证据，2个级证据，21个级证据福莫斯汀（Fotemustine）：1个级证据，5个级证据两者分别与WBRT合用，对黑色素瘤脑转移的病人有改进生存期的作用,46,类固醇在脑转移中的作用,用于控制脑水肿的辅助治疗，脑转移早期使用可作为支持和积极的护理手段常选用DF，因其较少副作用和较长半衰期用于姑息治疗，或与放疗联合应用初始剂量每天4-8mg，给药24-72小时后，75%的病人症状明显改善，基本上2周后渐减量仅作3级指南推荐，个体化用药,47,脑转移化疗（1）WBRTVSWBRT+化疗,5个研究：4个级证据，1个回顾队列分析（级）Guerrieri等（2004）：化疗药卡铂，MST、反应率均无差别Ushio等用环已亚硝脲类，或替加氟+环已亚硝脲，MST和肿瘤控制率均无区别Antonadou等（2002）TMZ，MST无区别，但反应率67%VS96%（P=0.017），并改进神经功能，级证据Verger等（2003）TMZ,MST反应率均无区别，90天颅内进展54%VS70%（P=0.03），因脑转移死亡69%VS41%（P=0.029）Kim等（2005），DDP，MST19周VS58.1周（P0.001）,48,脑转移化疗（2）化疗VS化疗+WBRT,Moroex等（2003），福莫司汀VS福莫司汀+WBRT，病灶控制，生存时间无区别，进展时间56天VS105天（P=0.028），级Postmus（2000），替尼泊甙VS替尼泊甙+WBRT，MST相同，级Moscetti等，DDP，结果无差异，级,49,脑转移化疗（3）化疗同时WBRTVS化疗延迟WBRT,Robinet（1998），化疗用DDP+NVB，结论：两组有相同的生存时间及毒性，级,50,脑转移化疗（4）化疗+WBRT序贯vsWBRT+化疗序贯,Lee等（2008），化疗用健择+NVB，二组PFS，均无不同,51,关于化疗的结论,化疗治疗脑转移的作用非常有限，证据分级可靠，推荐等级不高公认这些推荐不同于化疗敏感性肿瘤，如生殖细胞瘤的脑转移上述研究多用NSCLC，扩展到其他组织类型未必合适。仍需行大组病例观察,52,TMZ+放疗（EORTC/NCIC),生存时间单放疗放疗+TMZ例数2862872年10.9%27.2%3年4.4%16.4%4年3.0%12.1%5年1.9%9.8%,53,TMZ用药注意事项,TMZ用药可出现假性进展。给治疗和评估带来困难。Brandes等观察GBM患者，用TMZ后31%出现假性进展。有假性进展者MST38个月，高于无假性进展者。MGMT启动子甲基化患者假性进展高达91.3%，MST43.6个月放疗后无法识别假性/真性进展，目前唯一的是化验MGMT启动子甲基化TMZ用药的剂量-浓度方案有待研究。每日低剂量耐受好，毒性低，长期攻击肿瘤可消除MGMT的影响,54,脑转移瘤流行病学,癌患者10%-30%发生脑转移脑转移是成人最常见的颅内肿瘤脑转移的个数：孤立39%，2个以下54%，4个以下72%,55,脑转移瘤原发病种（成人）,肺50%乳腺10%-20%原发灶不明10%-15%黑色素瘤10%结肠10%,56,脑转移瘤尸解资料MSKCC1970-1975,2375例,24%的病人有脑转移：孤立47%，多发53%孤立脑转移瘤：大脑81%，小脑19%肺癌：34%有脑转移，孤立：多发=41%：59%乳腺癌：30%有脑转移，孤立：多发=58%：42%黑色素瘤：72%有脑转移，孤立：多发=38%：62%,57,WBRT,半数以上患者是多发脑转移，因此WBRT是标准治疗方法几十年来，WBRT主要用分次治疗WBRT使75%的病人症状改进WBRT生存时间，分次3-5个月，不分次1-2个月WBRT后仍因脑转移死亡为33%-50%（phillips等）,58,脑转移瘤WBRT随机试验（1970-1990）,作者N方案（Gy/次）MST（月）Harwood等10130/10vs10/14.0-4.3Kurtz等25530/10vs50/203.9-4.2Borgelt等13810/1vs30/10vs40/204.1-4.86412/2vs20/52.8-3.0Chatani等7030/10vs50/203.0-4.0Haie-Meder等21618/3vs18/3+18/30vs25/104.2-5.3Chatani等7230/10vs50/204.8-5.430/10vs20/52.4-3.4Murray等42954.4/34vs30/104.5总计13454.0（2.8-5.4）,59,SRS,伽玛刀直线加速器适形放疗拉弧“旋转锥形束射线”Gyberknife,60,脑转移瘤的预后因素,参数P相对风险颅外病灶无VS有0.00013.04年龄50VS500.00141.02KPS80VS800.0320.45转移灶体积1.7VS1.7ml0.011.02SRS用VS不用0.131.14脑转移数1VS10.181.16(Pirzkall等，1998）,61,RPA分期的预后因素,（RTOG79-16,85-28,89-05),病例,kps70,1250.611,Pirzkall（1998）SRS1581y89%5SRS+WBRT781y92%6,74,S或SRSWBRT（2）,作者NLC脑FFPMST（中位，月）（月）,Seed（1999）SRS621y71%8.311.3SRS+WBRT461y79%15.911.1,Chadel（2000）SRS782y52%9.210.5SRS+WBRT572y50%35.16.4,75,SRSWBRT的生存率？,10个单位572例，SRSVSSRS+WBRT,单SRSSRS+WBRT单WBRTMSTMST（RTOG）MST,RPA1级14月15.2月7.1月RPA2级8.2月7.1月4.2月RPA3级5.3月5.5月2.3月,RTOG：Gaspar，IJROBP.1997，37：745-751,76,SRS需要WBRT？,120例，1-4个脑转移，随机单SRSVSWBRT+SRSMST：8VS7.5月：1ySR：28.4%VS38.5%，无差异12个月脑转移复发率：76.4%VS46.8%Adyama等:.JAMA.2006,77,SRSVSS+WBRT,64例单个脑转移，随机到单SRSVSS+WBRT，由于效果不好，早期关闭MST：9.5月VS10.3月，无差异单SRS有更多的颅内复发（25.8%VS3%）单用SRS的1.2级毒性很低MuacevicJ,Neurooncol.2008,78,其它综合治疗的试验,S+SRS到瘤床（切除腔）单SRSVS多次剂量SRS+WBRT多次剂量SRSVSWBRT+单/多次SRS分次SRSVS手术+WBRT/局部放疗VSWBRT或单用局部放疗转移灶4个并PS较好，单用SRS？,79,脑转移瘤的处理,非常困惑！决策由病人愿望和病例情况决定，没有一个适合全部病例方案,80,单次剂量SRS+WBRTVS单用WBRT,转移灶1个KPS70，明显延长生存时间转移灶1-4个KPS70，有较长局控时间并维持功能状态转移灶2-3个，延长生存时间,81,SRS+WBRTVS单用SRS,2组有相似的生存率1级证据：WBRT有较低远位转移率单用SRS，需定期