胃肠间质瘤课件PPT课件.ppt

胃肠间质瘤的治疗,.,GIST的定义,胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,卡哈尔间质细胞生物学行为和临床表现：可以从良性至恶性免疫组化检测：通常表达CD117大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,病理诊断依据组织学,依据瘤细胞的形态通常将GIST分为3大类：梭形细胞型（70%）上皮样型（20%）混合型（10%）少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮样GIST内间质可呈硬化性，尤见于伴有钙化的小肿瘤，偶可呈粘液样,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,病理诊断依据免疫组化,CD117阳性率为94%-98%，DOG1阳性率为94%-96%，两者高度一致多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34在常规工作中，推荐联合采用上述3项标记物,LancetOncol2002;3:65564,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,GIST病理诊断思路,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,基因突变检测有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、预测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,原发GIST切除术后危险度分级,2008年，Joensuu等对NIH危险度分级系统进行了修订，将原发肿瘤部位和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,原发GIST切除术后危险度分级,2010年版WHO消化道肿瘤分类和2013年版WHO软组织肿瘤分类均采用了Miettinen等提出的6类8级标准，并根据预后分组将GIST分为良性、恶性潜能未定和恶性三类,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,外科治疗原则,.,GIST的手术适应证（一）,局限性GIST，原则上可直接进行手术切除；不能切除的局限性GIST，或接近可切除，但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。位于胃的最大径线2cm的无症状拟诊GIST，如合并不良因素*应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的2cm的GIST，倾向于手术切除,*不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,GIST的手术适应证（二）,急诊手术适应证：GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，须行急诊手术,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,GIST的手术原则,腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故不推荐常规应用,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,分子靶向药物治疗原则,.,GIST术前治疗意义,减小肿瘤体积，降低临床分期缩小手术范围，避免不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除机会对于特殊部位的肿瘤，可以保护重要脏器的结构和功能对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者，可以减少医源性播散的可能性,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,术前治疗的适应证,术前估计难以达到R0切除肿瘤体积巨大（10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术易损害重要脏器的功能虽然肿瘤可以切除，但是估计手术风险较大，术后复发率、死亡率均较高估计需要实施多脏器联合切除手术,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,术前治疗时间及手术时机,1月,2月,3月,4月,5月,6月,伊马替尼*术前治疗6个月,每2-3个月评估治疗的效果，应用Choi或参考RECIST标准,手术,术前1周停药,术后尽快进行药物治疗,*术前治疗时，推荐先进行基因检测并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,GIST靶向治疗疗效Choi评价标准,既往多采用RECIST标准，仅考虑到瘤灶体积变化因素。Choi等结合长径和CT的Hu值提出新的标准,CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,药物疗效的判断影像学检查的应用,CT：扫描范围应包括整个腹、盆腔区域层厚5mm轴位图像测量肿瘤最大径线增强静脉期，于肿瘤最大层面采用曲线边缘描记法获得肿瘤整体CT值PET-CT：目前诊断GIST和评估分子靶向药物治疗疗效最为敏感的手段MRI：可能成为PET-CT之外另一项可以提供功能定量指标的影像学手段,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,GIST术后辅助治疗,中高危复发风险患者,伊马替尼400mg/d辅助治疗,中危,高危,至少给予伊马替尼辅助治疗1年,伊马替尼辅助治疗至少3年,肿瘤破裂,考虑延长辅助治疗时间,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,转移复发/不可切除GIST的治疗流程,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,手术,获得完整切除,未获得完整切除,原剂量格列卫或增加剂量治疗，或换用舒尼替尼治疗,GLI140212049,.,随访原则术后随访,GIST手术后最常见的转移部位是腹膜和肝脏，故推荐进行腹、盆腔增强CT或MRI扫描作为常规随访项目，必要时行PETCT扫描,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,随访原则转移复发/不可切除或术前治疗患者,治疗前必须进行增强CT或MRI，作为基线和疗效评估的依据开始治疗后，至少应每3个月随访，复查增强CT或MRI；如果涉及治疗决策，可以适当增加随访次数治疗初期（前3个月）的密切监测非常重要，必要时可进行PETCT扫描确认肿瘤对治疗的反应，并应监测血药浓度，指导临床治疗,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GLI140212049,.,伊马替尼治疗GIST,.,24,正常KIT信号包括蛋白磷酸化和信号转导通路的激活（在细胞生长，分化和凋亡中发挥重要作用）GIST发病机制：c-kit/PDGFR突变后引起下游信号通路的级联激活，引起细胞恶性增殖。格列卫可阻断c-KIT的激酶活性，抑制增殖，促进凋亡,伊马替尼治疗GIST的理论基础,P,P,激酶结构域,格列卫,.,25,适应症,用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者用于完全切除术后的具有明显复发风险的CD117(+)的GIST的辅助治疗,.,26,正确服用伊马替尼,口服片剂，不受食物的影响。建议在每日最大进餐饭中服用，并饮一大杯水除非有吞咽困难的症状，否则不应将药物掰开或压碎。可将药片溶于一杯水或苹果汁中如果每日剂量为400mg或600mg，那么应该每天服用一次。如果每日剂量是800mg，应该早晚各服400mg,.,GIST治疗原则,格列卫(伊马替尼)是晚期/不可切除GIST的标准的一线治疗选择初始推荐剂量为400mg/天如果伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因毒性反应不能耐受伊马替尼400mg/天治疗中发生疾病进展，应首先增加剂量至600-800mg/d（400mgBid）对于原发/可切除的GIST，手术切除是一线的治疗选择,根据手术后的复发风险分级,予以不同时间的辅助治疗治疗期间和治疗之后应密切随访积极处理治疗的相关的不良反应,.,28,伊马替尼治疗GIST:原理,作为特异的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼阻断激酶介导的信号传导突变90%以上的GIST患者表现出了KIT或PDGFRA基因的肿瘤突变突变发生在GIST发展的早期最初的设想采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶，从而有效治疗GIST,Manleyetal.EurJCancer.2002;38(suppl5):S19-S27.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484-495.,.,29,GIST在伊马替尼出现前临床结果,所有GIST5年生存率：28%-43%转移性疾病或复发性疾病中位生存时间：19个月,RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.1.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;321:51.,.,伊马替尼-临床研究回顾,1992首次合成伊马替尼,1998发现c-kit(CD117）是GIST的标志物,2000Joensuu首次使用伊马替尼治疗晚期GIST患者,2001B2222晚期患者临床试验,2002.6Z9001研究启动辅助治疗1年,1983Mazru和Clark首次提出了胃间质瘤的概念,2002FDA快速通道批准伊马替尼治疗晚期GIST,2004.2SSGXVIII/AIO研究启辅助治疗3年,2009.6PERSIST研究启动辅助治疗5年,2008FDA批准伊马替尼治疗术后辅助,.,31,B2222研究设计,主要终点：OS次要终点：ORR，TTP和安全性,不可手术或转移性GIST（N=147）,格列卫（400mg/d）,格列卫（600mg/d）,中位随访63个月，后延长至108个月（9年）,II期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究探讨伊马替尼用于晚期GIST一线治疗的疗效,DemetriGD,etal.NEnglJMed.2002;347(7):472-80.,随机分组1:1,.,32,B2222研究患者入选标准,DemetriGD,etal.NEnglJMed.2002;347(7):472-80.,.,伊马替尼治疗的临床获益率高达84%,BlankeCD,etal.JClinOncol.2008;26(4):620-5.,临床获益率：CR+PR+SD,患者比例（%）,SWOG标准：CR，完全缓解：所有可测量和评估的病灶消失；PR，部分缓解：所有可测量病灶的垂直直径乘积的总和下降50%，无疾病进展，且无新病灶；SD，疾病稳定：非完全缓解，部分缓解或疾病稳定。所有缓解需4-12周内重复影像学评估证实。,.,34,中位总生存时间达到57个月，3倍延长患者生存,JClinOncol29:2011(suppl;abstr10016),中位总生存57个月,格列卫问世前，晚期GIST患者的中位生存时间仅为19个月,.,35,SD患者总生存获益与PR患者相似,SD：疾病稳定；PR：部分反应,生存率，%,初次给药后的时间（月）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,BlankeCD,etal.JClinOncol.2008;26(4):620-5.,.,BlankeCD,etal.JClinOncol.2008;26(4):620-5.,至治疗解时间：达到完全/部分缓解的时间*中位值=50%获得缓解,研究中的疗效评估:在服药后1个月，3个月，6个月，然后每6个月，或者在任何必要的时候,疗效反应迅速，中位12周获得治疗反应,.,37,伊马替尼治疗的安全性良好,CharlesD.Blanke,etal.JClinOncol2008,26:620-625.JClinOncol29:2011(suppl;abstr10016),17.7%的患者持续伊马替尼治疗长达10年,.,所有患者9年总生存35%,JClinOncol29:2011(suppl;abstr10016),.,39,肿瘤大小与OS之间显著相关,根据肿瘤大小显示的至总生存的Kaplan-Meler估计值,JClinOncol29:2011(suppl;abstr10016),首次用药后的时间（月）,患者比例,Log-rank检验：P=0.0043,根据肿瘤大小分组，肿瘤越大9年总生存率越低,.,40,B2222研究的总结,B2222研究证明了伊马替尼对晚期GIST高效，安全84%患者临床获益，中位生存时间长达57个月，3倍延长晚期患者生存SD患者与PR/CR患者的总生存率和TTP相似患者9年总生存率达到35%，长期疗效可靠治疗中耐受性良好，不良事件主要在前3个月，且随时间延长而逐步减少,.,2003,2002年FDA:根据B2222试验，快速通道批准伊马替尼用于不能手术和/或转移性GIST患者的治疗,B2222试验的研究结果发表在2002年的,.,权威指南一致推荐：伊马替尼一线治疗晚期GIST,42,NCCN，ESMO及中国GIST共识一致推荐1-3：伊马替尼400mg/d一线治疗晚期GIST患者,NCCN：美国国立综合癌症网络；ESMO：欧洲临床肿瘤学会,1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).SoftTissueSarcoma.Version2.2014.2.ESMO/EuropeanSarcomaNetworkWorkingGroup.Gastrointestinalstromaltumors:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii49-55.3.CSCO胃肠间质瘤专家委员会.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）.临床肿瘤学杂志.2013;18(11):1030-7.,.,患者发生疾病进展后的选择：伊马替尼加量治疗,伊马替尼加量治疗是伊马替尼一线治疗的延续。III期临床研究（n=1692）证实，400mg进展后加量，仍有约1/3的患者疾病可以得到控制。,1.ZalcbergJR,etal.EurJCancer.2005Aug;41(12):1751-7.2.BlankeCD,etal.JClinOncol.2008Feb1;26(4):626-32.,.,EORTC62005与S0033研究设计,EORTC62005与S0033研究设计类似：入选不能手术切除或转移性GIST（946例vs746例），患者初始随机接受伊马替尼400或800mg/d400mg/d组若出现疾病进展则加量至800mg/d,PatelS,etal.EurJCancer.2008;44(4):501-9.,主要终点：评估PFS和OS；次要终点：缓解率，毒性,.,45,疾病进展的患者剂量增加至800mg，仍有1/3的患者获益1,2,N=133,N=117,1、ZalcbergJR,etal.EurJCancer.2005;41(12):1751-7.2、Rankinetal.ASCO,2004.,70,60,50,40,30,20,10,0,66.4,30.3,2.5,0,CR,PR,SD,PD,0.8,不能评估,患者（%）,60,50,40,30,20,10,0,CR,PR,SD,PD,不能评估,患者（%）,0,6,32,48,13,.,46,亚洲研究：进展后增加伊马替尼剂量有效,韩国研究发现晚期GIST增加伊马替尼剂量至800mg/d，疾病控制率*达到55.9%；PFS长达5.1个月,YooC,etal.InvestNewDrugs.2013;31:1367-74.,注：疾病控制率*定义为部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）,SD,PR,.,47,中国研究同样证实：进展后增加格列卫剂量有效,北肿李健回顾性研究（n=52）显示，患者若400mg伊马替尼进展，加量至600mg，疾病控制率达40.4%，其中PR的患者为6.4%,LiJ,etal.,ASCO-GI2010Poster#103,患者比例（%）,.,48,NCCN指南：400mg进展后选择增加伊马替尼剂量,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).SoftTissueSarcoma.Version2.2014.,增加伊马替尼剂量,只有在绝大多数病灶不能再通过伊马替尼治疗加以控制的情况下，才应该启动二线治疗,.,49,ESMO共识：400mg进展后增加伊马替尼剂量,400mg治疗进展后的标准处理方法是增加剂量至800mg,ESMO/EuropeanSarcomaNetworkWorkingGroup.Gastrointestinalstromaltumors:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2012Oct;23Suppl7:vii49-55.,.,复发/转移GIST治疗总结,对于晚期/不可切除的GIST患者，格列卫是标准的一线治疗。B2222试验108月的随访结果反映格列卫的疗效优秀,安全性好。总生存延长3倍,临床有效率84%。对于疾病进展后的处理,首先应判断疾病进展的原因对于耐药导致的进展，应优先选择加量治疗作为一线治疗的延续，仍有约1/3的患者继续获益。,.,GIST的辅助治疗,.,52,为什么GIST要进行辅助治疗？,每一个GIST都是潜在恶性的肿瘤虽然手术是原发可切除GIST的首选治疗，但患者在病灶完整切除后的5年生存率仅为50%左右，不完全切除的5年生存率10%2/3的GIST能够完全切除大多数GIST会复发，中位复发时间为2年，仅10%的患者在5年随访中没有复发,BlayJ.-Y.etal,AnnOncol2005;16;4;566578.DemetriGD,etal.JNatlComprCancrNetw.2004;2(suppl1);S1-S26.3.DeMatteoRP,AnnSurg.2000;231:51-58.,.,原发GIST手术后的复发风险,50%的GIST患者最终会复发，总体5年生存率在40-50%90%的高危患者会复发，高危患者手术切除后的5年生存率只有20%完全切除的5年生存率42%，不完全切除的5年生存率10%,DematteoRPetal.AnnSurg.2000;231:51-58,GoldJSetal,AnnSurg2006;244:176184GoldJSetal.AnnSurg2007Jan;14(1):134-42,.,54,原发GIST术后复发影响因素-1,核分裂数：核分裂数5/50HPF的GIST术后复发率明显高于核分裂数5/50HPF的GIST(P10cm的GIST，术后复发率明显高于小的GIST(P=0.004),R.P.Demateoetal.Cancer.2008;112(3):608-615,.,原发GIST术后复发影响因素-3,肿瘤部位：原发于胃的GIST术后复发率明显低于小肠和结、直肠(P=0.004),R.P.Demateoetal.Cancer.2008;112(3):608-615,.,TakahashiTetal.IntJClinOncol,2007(12):369-374,原发GIST术后复发影响因素-4,NgEetal.AnnSurg1992;215(1):68-77,肿瘤破裂严重影响GIST预后,.,58,辅助治疗的三个关键问题,辅助治疗患者获益情况?辅助治疗的适应人群?辅助治疗的时间?多个临床试验结果显示:辅助治疗能够降低复发风险辅助治疗的适应人群:中高复发风险的患者辅助治疗的时间:不同复发风险区别对待,.,ACOSOGZ9001试验研究结果于2009年3月发表在柳叶刀,DeMatteoR,etalLancet2009.3,Z9001试验结果显示辅助治疗的获益情况和安全性,.,60,随访RFSOS,安慰剂（1年）,格列卫（400mg/d：1年）,原发性GIST3cm肿瘤切除术后患者,DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.,Z9001研究的设计,主要终点：无进展生存期（RFS）,2002年6月，,研究方案规定：分配入伊马替尼组并已经完成治疗周期的患者以及分配入安慰剂组的患者，因肿瘤复发而公开治疗组后，给予伊马替尼400mg/天治疗如果患者在肿瘤复发时一直服用伊马替尼，可以考虑将剂量调整至800mg/天,格列卫（400或800mg/d）,随访RFSOS,复发,复发,.,61,两组患者临床病理特征相似,DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.,.,62,两组患者临床病理特征相似（续）,R0，显微镜下边缘阴性；R1，显微镜下边缘阳性。,DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.,.,63,中位随访时间：19.7个月,1年RFS（95%CI）：格列卫：98%（96100）安慰剂：83%（7888）HR=0.35（0.220.53）P0.0001,事件发生率：格列卫：8.4%（30）安慰剂：19.8%（70）,格列卫辅助治疗1年降低复发风险65%,DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.,注：HR0.35（95%CI:0.220.35；P0.0001），复发风险降低65%（1-0.35）,.,64,对于不同肿瘤大小的患者，格列卫辅助治疗均能显著延长RFS（p值均0.05）高危患者如果不接受辅助治疗，2年复发率超过50%2年时，格列卫治疗肿瘤10cm获益最大，复发风险降低71%,DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.,不同肿瘤大小的患者均获益,3-6cm,6cm-10cm,10cm,HR0.23(95%CI0.07-0.79);P3and6cmand3and10cm,P=0.0001,6and3and6and10cm组。三组中，伊马替尼治疗组的曲线切线斜率均在2-3年达到最大。,DeMatteoR,etalLancet2009.3,.,辅助治疗时间的选择,从Z9001研究的分析，得出的结论是：对于中高危患者，伊马替尼辅助治疗1年明显降低复发风险。辅助治疗1年停药后，复发的高峰出现在2-3的时间（停药后1-2年）。1年辅助治疗是不够的。,.,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,高复发风险GIST随机化分配1:1,分层：1）R0切除，无肿瘤破裂2）R1切除或肿瘤破裂,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,N=400,SSGXVIII研究设计,中位随访时间54个月,主要终点:RFS,2004年2月,.,风险患者数（n=397）格列卫治疗36个月198184173133823980格列卫治疗12个月199177137884927100,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36个月,12个月,HR，0.46（95%CI0.320.65）P0.0001,（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,百分比,格列卫辅助治疗3年复发风险降低54%,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,RFS,.,72,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,风险患者数（n=397）格列卫治疗36个月19819218415210056130格列卫治疗12个月1991881761408746200,HR，0.45（95%CI,0.22-0.89