（应用化学专业论文）26二氟氯苯的合成.pdf

南京理工大学硕士学位论文2 每二氟氯苯的合成 摘要 2 ，6 - 二氟氯苯是一种重要的有机化工原料及中间体，可广泛应用于医药农药、 兽药及其它精细化工行业。 本论文以l ，2 ，3 连位三氯苯为原料，氯磺酸为磺化剂进行磺化得到产物( 1 ) ，在 高沸点溶剂中以氟化钾为氟化荆对产物( 1 ) 进行氟化得到产物( 2 ) ，然后再对产物( 2 ) 进行酸化水解即可获得目标产物。磺化收率8 0 以上，最终产品得率2 9 8 ，产 品纯度9 5 以上。对影响磺化反应和水解反应的各种因素如物料比，反应温度、硫 酸浓度、反应时间等进行了研究，取得了反应的较优条件。实验表明：磺化反应的 较优反应条件为：l ，2 ，3 连位三氯苯和氯磺酸的物料比为l ：5 1 ，加料时间为1 h ，反 应温度为8 5 ，反应时间为3 h ；水解反应的较优反应条件为：硫酸浓度为5 0 ， 硫酸用量为1 2 5 m l ，反应时间为4 h 。该工艺生产成本低，具有广阔的市场前景。 关键词：1 , 2 ，3 连位三氯苯；2 , 6 - 二氟氯苯；磺化；氟化 南京理工大学硕士学位论文2 6 - - 氟氯苯的合成 a b s t r a c t 1 - c h l o r o 2 , 6 一d i f l u o r o h e r t z e n ei sak i n do fi m p o r t a n to r g a n i cc h e m i c a ll a wm a t e r i a l a n di n t e r m e d i a t e , w h i c hc a nb e 谢d e i yu s e d 嚣m e d i c i n e s ，p e s t i c i d e s ，a n dv e t e r i n a r y p r o d u c t s ，a n do t h e rc h e m i c a li n d u s t r i e s ac o n v e n i e n tp r e p a r a t i o no fh i g h - p u r i t y l - c h l o r o 一2 6 - d i f l u o r o b e n z e n eh a sb e e nd e v e l o p e d n 塘k e yt ot h ei s o l a t i o no f t h ed e s i r e d i s o m e r , w i t h o u tc o n t a m i n a t i o no ft h ed i f f i c u l t - t o s e p a r a t ei s o m e ri - c h l o r o 一2 ，3 d i f l u o r o b e n z e n e n l es y n t h e s i so f1 - c h l o r o 2 6 一d i f l u o r o b e n z e n ew a si n v e s t i g a t e da n di m p r o v e di nt h i s p a p e r a l t h o u g ht h ep r o c e s sr e q u i r e sf o u rr e a c t i o ns t e p s ，i td o e so f f e rs o m ea d v a n t a g e s i t u s e sc h e a pr a pr a wm a t e r i a l s ，s u c ha sc h l o r i n es u l f o n i ca c i d ，p o t a s s i u mf l u o r i d e ，a n d t r i c h l o r o b e n z e n e t h ey i e l do fs u l f o n a t i o na n dl a s tp r o d u c ta r eo v e r8 0 a n d2 9 8 r e s p e c t i v e l y t h ep u r i t yo fl a s tp r o d u c ti so v e r9 5 m a n yf a c t o r sw h i c ha f f e c tt h e f l u o r i n a t i o nr e a c t i o na n dh y d r o l y s i sr e a c t i o n , s u c ha sr a t i oo fb a t c h i n g ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e v o l u m eo fs u l f u r i c a n dr e a c t i o nt i m eh a v eb e e ns t u d i e d n l cb e t t e r f l u o r i n a t i o nr e a c t i o ne o n d i t i o n sa l ea sf 0 1 l o w s ：t h er a t i oo ft r i c h l o r o b e n z e n et oc h l o r i n e s u l f o n i ca c i di sl ：5 1 ，r e a c t i o nt e m p c l a m r ei s8 5 ，t h er e a c t i o nt i m ei s3 h t h eb e t t e r h y d r o l y s i sr e a c t i o nc o n d i t i o n sa r ea sf o l l o w s ：t h ev o l u m eo fs u l f u r i ci s1 2 5m l ，t h e c o n c e n t r a t i o no fs u l f u r i ci s5 0 ，t h er e a c t i o nt i m ei s4 h ，n ep r o c e s sf o rt h ep r o d u c t i o n o f l o w c o s t , s m a l li n d u s t r i a lp o l l u t i o n , w i l lh a v eb r o a dm a r k e tp r o s p e c t s k e yw o r d s ：t r i c h l o r o b e n z e n e ；1 - c h l o r o - 2 ，6 一d i f l u o r o b e n z e n e ；s u l f o n a t i o n ；f l u o r i n a t i o n i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他入已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 研究生签名：阜童丝 妒；年占月2 7 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：迹益蕉 州月矿 南京理t 大学颈t 学位论文 2 , 6 - 二氟氯苯的合成 l 绪论 1 1 概述 2 , 6 - 二氟氯苯( b e n z e n e ，2 - c | l l o r o 1 ，3 d i f l u r o ) ，分子式：c 6 h 3 f 2 c l ，化学式为 ，分子量1 4 8 5 ：沸点1 3 2 c ；其状态为无色油状液体。 1 1 1国内外含氟有机中间体的研究概况 众所周知，在有机化合物中引入氟原子常常能使其表现出特殊的生物和生理活 性，因而近年来开发了大量的含氟农药、医药，创造出了惊人的社会效益和经济效 益【1 1 。 长期以来，制药行业一直是精细化学品工业的发展重点。由于制药行业增长速 度远远高于其它精细有机合成工业，精细化学品企业对其关注程度有增无减。 医药中间体化学结构比较复杂，合成往往需要多步反应，产品具有较高的附加 值，因此它不仅在国内有广阔的应用前景，在国外也有潜在的市场。据权威机构统 计，世界销售量领先的1 0 大品种为l i p i t o r 、西带他丁、氯雷地定、氨氯地平、奥美拉 唑、西地那非、氟西丁、普代他丁、兰索那唑、z y p r e x a 等【2 】。 经过3 0 多年来的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套， 只有少部分需要进口。喹诺酮类抗生素一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后再 与哌嗪( 或甲基哌嗪) 缩合而得。我国氟石储量丰富，是世界含氟药物和中间体产 量最大的国家之一。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较早，目前生产能力普遍 过剩，而氟氯苯类中间体则发展较晚，近年来发展速度较快，是“十五”期间含氟中 间体发展的重点。因此，氟氯苯类中间体是今后5 1 0 年国内含氟中间体研发的主要 方向之一。 合成含氟芳香族化合物的方法很多，其中b a l z - s c h i e m a n n 、h f _ _ 重氮化和卤素 交换法已比较完善。前两种方法都必须经过先重氮化再氟化的过程，都需要用有毒 试剂，同时也比较危险，而且路线较长、成本高，所以在工业上已逐渐被淘汰。尽 管氟化学的研究早在1 8 世纪就已经开始，但卤素交换氟化方法合成含氟芳香族化合 物却仅有短短几十年时间。1 9 3 6 年g o t t l i e b 首先将2 ，4 二硝基氯苯通过卤素交换合成了 2 ，4 二硝基氟苯，标志着卤素交换氟化合成含氟芳香族化合物的开端f 3 1 。研究发现， 卤素交换氟化反应由于原料易得、工艺简单、安全可靠而在2 0 世纪5 0 年代后得到了 巨大发展，并很快代替重氮化方法成为合成含氟芳香族化合物的主要工业化方法。 但是，并不是所有连在芳环上的卤素原子都能被碱金属或碱土金属氟化盐氟化 1 南京理工大学硕士学位论文2 , 6 二氟氯苯的合成 而被取代，实际上只有活化了的卤素原子才能被简单氟化剂进行卤素交换取代。一 般来说，在苯的邻位对位存在吸电子基团如硝基、氰基、醛基、酯基、三氟( 氯) 甲基或磺酸基等时，与苯环直接相连的卤素( 主要为氯) 被诱导活化成为良好的离 去基团，从而易于为与苯环碳成键更为紧密的氟所代替。于是，卤素交换氟化得以 实现。但若卤素原子处于吸电子基的间位，则很难被取代。当然也有例夕 ，如3 ，4 二氯苯腈也可通过卤素交换得6 5 产率的相应的二氟化物，但反应条件苛刻，必须在 d m i ( 1 ，3 二甲基咪唑2 一酮) 中于2 9 0 c 在高压釜中进行。 目前，卤素交换氟化反应的研究主要在反应所用溶剂、氟化剂等方面。 1 1 。1 1 溶剂 卤素交换氟化反应可以在无溶剂条件下于纯反应物中进行( 即所谓的干反应) ， 这时反应底物在反应温度下是液体，其本身也充当溶剂的作用，但这种“反应物溶剂” 效果并不太好，往往需要更苛刻的条件，如高温、加压及更长的反应时间。这被认 为是因为这些反应物往往极性太弱。例如，单硝基氯苯与k f 密封在反应器中于2 9 0 加热反应需要2 4 h ，而且产品产率相当低。f h 堰e r 和k m s e 首先认识到用溶剂的好处【4 】 他们选用d m s o ( - - 甲亚砜) 、d m f ( n n 二甲基甲酰胺) 为溶剂，使反应温度和反 应时间都大为降低，而且产品产率提高。 溶剂的选择很重要，一般来说，适用于卤素交换氟化反应的溶剂的选择有以下 几条规律： ( 1 ) 溶剂必须非亲核。因为氟离子虽然很小，但却具有很大的电荷密度， 氟化物可与周围极性分子作用，降低亲核性。与此同时，氟离子是良 好的离去基团，所以溶剂必须是非亲核性的以避免竞争性副反应。 ( 2 ) “自由”氟离子是一种强碱，可吸引活泼氢，所以任何溶剂必须对这些 反应呈惰性。 ( 3 ) 溶剂必须对热稳定，并具有较高的沸点。 ( 4 )强极性是必要的，这样可以增大氟化剂溶解度并稳定氟化反应中的过 渡态。 反应的进行需要氟离子具有很大的活性，为此，要尽量使之成为“裸体状，从 溶剂方面看，由于会产生正离子的溶剂化，所以要用对阴离子不产生溶剂化的非质 子极性溶剂。根据以上规律，通常选用几种溶剂：d m f ( n ，n - 二甲基甲酰胺) 、d m a c n 二甲基乙酰胺) 、d m s o ( - - 甲基亚砜) 、t m s 0 2 ( 环丁砜) 、d m s 0 2 ( - - 甲基 砜) 、n m p ( n 甲基吡咯烷酮) 和d m i ( 1 ，3 二甲基味唑啉二酮2 ) 。其它也有用d p s 0 2 ( 二苯砜，1 9 6 4 年) 、硝基苯、苯腈，甚至也用一部分极性很弱的非质子性溶剂如二 甲苯、2 氯甲苯等的，但是效果并不是很好。在本文研究中，从沸点、极性和价格医 素等方面考虑，选用了d m f 、d m s o 、t m s 0 2 为溶剂分别进行研究嘲。 2 南京理工大学硕士学位论文2 6 - 二氟氯苯的合成 为了对上述的应用进行评价，有必要知道其物理性质，特别是沸点，因为溶剂 的沸点直接决定着氟化反应的反应湿度。表1 1 1 1 是这三牵 溶剂物理性质的比较。 从极性、稳定性、沸点和价格等因素考虑，以d m s o 和t m s 0 2 最为优越。现在大 多数卤素交换氟化反应的研究者都是用这两神溶剂，并取得了很好的效果。 表1 1 1 1溶剂的物理性质 兰堂! ! 丛! ：! 呈1 2 = ! ! ! 型盥! 坐! ! 兰! ! 坐! 竺 溶剂熔点沸点相对密度 介电常数偶极矩粘度定压比热容 ， c ( 2 5 c 1 1 0 - ”c mm p a s k j k g - l 一 4 ) 本课题选用t m s 0 2 作为溶剂，其原因可以从以下两个方面来解释。 ( 1 ) 从沸点方面：t m s 0 2 沸点很高，因此可以在较高的温度下反应，因 此在3 h 的反应时间里，可以达到较为理想的反应温度：而d m f 和 d m s o 由于沸点低而导致反应温度不能达到较为理想的值，因此反 应结果很不理想。 ( 2 )从偶极矩方面：t m s 0 2 具有较大的偶极矩，因此其极性比其它两种 溶剂要大，这对提高氟化物的溶解度有利。 1 1 1 2 氟化剂 用于卤素交换的氟化剂有很多，主要有n h 4 f 、l i f 、n a f 、k h f 2 、k f 、c s f 、 a g , f 、a g f 2 、z n f 2 、h 9 2 f 2 、h g f 2 、t 1 f 、c e f 4 、p b f 4 、s b f 3 、s b f s 、b i f 5 、c l f 3 、 b r f 3 、i f 5 、i r t f 3 、c o f 3 以及一些有机氟化物如( c h 3 ) 4 d f 及其酸性盐等。有应用价 值的氟化剂主要集中在碱金属和碱土金属氟化盐上。从活性和价格两者考虑，k f 最适用于工业化生产，近期理论研究也多用于工业化生产。近期理论研究也有用 c s f ，其活性比k f 高，在同样条件下卤素交换速率也更快。但其价格也决定了它 的应用前景和领域远远小于k f ，目前多见于实验室应用，我们在此只考虑最具有 工业价值的k f 。 由于卤素交换氟化反应必须在无水条件下进行，而k f 在反应物或溶剂中的溶 解度太小，造成了k f 绝大部分是以固体存在，反应多在固一液两相的相界面进行， 那么k f 存在的表面状态和表面积大小就成了同等条件下卤素交换氟化反应速率的 3 南京理工大学硕卜学位论文 2 , 6 二氟氯苯的合成 决定因素。因此本实验将经喷雾干燥的k f 再进行真空干燥，以提高k f 在氟化反 应中的活性。 1 1 2 2 , 6 - 二氟氯苯的用途 氟原子电负性强、体积相对较小，因而含氟芳香族化合物具有很多独特的性质， 在生物学、医药、农药等领域中具有很重要的应用价值。含氟的药物分子具有较强 的亲脂性、穿透能力和药物活性，有利于到达作用部位，从两使得药物的剂量减小； 有机氟农药具有生物活性高、选择性好的明显特性，因而能达到施药量小、高效、 低残留的效果。由于氟原子与氢原子大小相近，因而使药物具有“拟态”效应，即氟 取代了氢而不影响药物进入代谢体系的能力。又由于氟的强电负性，c f 键比c - h 键稳定的多，这不但加强了药物稳定性，延长药效，同时还可以增加药物的脂溶性， 使其易被肌体吸收，从而达到了用量少、疗效好、副作用小等特殊功效。目前，3 0 4 0 的农用化学品以及2 0 3 0 的药物中至少含有一个氟原子【6 j 【7 】。 氟氯苯是农药上合成多种含氟除草剂的关键中间体。近年来，含氟芳烃作为檀 保剂的商品化已有重大的发展，许多含氟芳烃产品也广泛应用于除草剂等农业用化 学品中。 阔草清，是美国陶氏益农公司9 0 年代开发的三唑并嘧啶磺酰胺类新型除草剂， 中文名：唑嘧磺草胺；商品名：阔草清( b r o a d s t r i k e ) 。它以乙酰乳酸合成酶( a l s ) 为靶标，能防除大多数一年生与多年生阔叶杂草，对幼龄禾本科杂草也有抑制作用， 适用于大豆、玉米、小麦、豌豆等多种作物。与磺酰脲类除草剂相比，它吸收了“超 高效”的优点，摒弃了某些磺酰脲类除草剂在土壤中残效期长等缺陷，因而具有广 泛的应用前景。其合成路线如下1 8 1 1 9 1 0 1 ： ff + ff n h 4 0 h f h s 艾泛之- 。父薹c i ：s 叉如h s 儿也h - 。儿乏c ：s 儿疋如 4 南京理工大学硕士学位论文2 6 _ 二氟氯苯的合成 f f + j 【7 一 淼儿疋 c h 3 n 、h 2 , 6 一二氟氯苯还可以用作合成含氟喹啉类化合物，合成产物再与哌嗪( 或甲基 哌嗪) 缩合，得到喹诺酮类抗生素。喹诺酮类抗菌素是2 0 世纪7 0 年代发展起来的 一类新型抗感染药。用量最大、使用面最广的传统抗生素青霉素由于使用多年，已 产生某些抗药性，导致部分人群对它过敏而不能使用。而含氟喹诺酮类抗菌素则杀 菌谱较广、毒副作用较小，且价格适中，是近年来发展较快的一类抗菌素1 2 1 因此，在农药、医药等行业中，含氟芳烃的应用前景已经越来越广泛。一些有 机中间体合成后具有更强的活性，倍受国内外关注。目前部分有机中间体，已经成 为含氟有机中间体中最具发展潜力的系列产品。品种系列化、性能优异化、功能高 效化，成为国内有机中间体领域的研究与开发的热点。 此外，2 , 6 - 二氟氯苯也是现行一类新型液晶的重要中f 8 】体。这种含氟类液晶具 有低粘度、高电阻率、高电荷保持率等优点。以9 , 6 二氟氯苯为原料经三步反应即 可得到该新型混合液晶的主要成分4 溴2 ，6 二氟苯基氰。合成反应如下【l l 】： f c l f + ff f b 既 h z n 南京理工大学硕士学位论文2 ，6 二氟氯苯的合成 f f + b r 2 1 2 目前2 , 6 - - 二氟氯苯的合成工艺 f f ( 1 ) n a n 0 2 ，h 2 s 0 4 _ ( 2 ) c u c n , n a c n f 根据国外文献报道，2 , 6 二氟氯苯的合成主要有以下两条合成路线。 1 2 1 以2 , 4 - 二氟- 3 氯苯胺为原料 2 , 4 - - - 氟3 氯苯胺经重氮化，脱氨基可德2 , 6 二氟氯苯，其反应历程如下【4 】 1 2 1 ； f f + n a n 0 2 + h 2 s 0 4 0 2 0 呻 c c l f + h 3 p 0 2 + l f h 2 0 + n a 2 s 0 4 n 2 + n a 3 p 0 3 + h 2 s 0 4 向浓硫酸中加入2 , 4 - 二氟一3 - 氯苯胺和亚硝酸钠，加料过程中要始终保持温度在 0 c 2 0 c 之间以进行重氮化反应，所得的重氮盐再加入到亚磷酸钠和浓硫酸的混 合溶液中，在氮气保护下经水蒸汽蒸馏即可获得粗产品，最后对粗产品进行分馏精 制。 重氮化反应的操作一般是先将伯芳胺溶于硫酸中，在冰冷却下保持温度在 o c 5 之间，然后在搅拌情况下逐渐加入亚硝酸钠溶液。反应时，酸的用量要过 量，一般用量在2 5 m o l 3 m o l 之间，其中一摩尔是用来和亚硝酸钠作用产生亚硝酸， 另一摩尔用来和产物结合，多下来的酸是使溶液保持一定的酸度，以避免生成的重 6 南京理工大学硕士学位论文2 , 6 - - 氟氯苯的合成 氮盐与未起反应的芳胺发生偶合反应。亚硝酸不能过量，因为它的存在会加速重氮 盐本身的分解。当反应混合物使淀粉碘化钾试纸呈蓝紫色时即为反应终点。 关于重氮化反应的机理，目前一般认为：首先是质子化的亚硝酸脱水生成亚硝 酰正离子。亚硝酰正离子是一个弱的亲电试剂，它与芳伯胺的氮基作用生成n 亚硝 基胺；n - 亚硝基胺经酮式烯醇式互变异构成重氮酸，后者再经质子化，脱水，最 后生成重氮盐t t 3 】。 n a n o + h - + n a 十+ h o n o h o n o + h + _ n o + 十h 2 0 重氮盐一般极不稳定，受热或震动时容易发生爆炸，而在低温的水溶液中则比 较稳定。但许多重氮盐即使保持在0 c 的水溶液中也会缓慢地分解，温度升高，分 解速率加快。因此重氮盐制备后通常保持在低温的水溶液中，而且应尽快使用。 重氮盐与还原剂次磷酸作用，则重氮基被氢原子取代。重氮盐与乙醇作用，重 氮基也可被氢原子取代，但往往有副产品醚生成，用乙醇作还原剂的产率一般在 5 0 6 0 ；而次磷酸还原，其效果则比前者好，产率可达8 0 左右。 由于重氮基来自氨基，所以也常把该反应称为去氨基反应。其反应历程可能为： h 3 p 0 2 叶时+ h 2 p 0 2 a r n 2 + + h 2 p 0 2 _ 缸+ n 2 + h 2 ：p 0 2 a r + h 3 p 0 2 啼a r h + h 2 i 0 2 h 2 p 0 2 + a f n 2 十a p + n 2 + h 2 p 0 2 + 7 南京理工大学硕士学位论文2 6 - - 氟氯苯的合成 h 2 p 0 2 + + 2 h 2 0 h 3 p 0 3 + h 3 0 广 此类反应在有机合成反应中很重要。由于氨基是很强的邻对位定位基，通过在 芳环上引入氨基和去氨基的方法，可以合成用其它方法不易或不能得到的一些化合 物。 以2 ，4 二氟3 氯苯胺为原料经重氮化脱氢基得到2 , 6 - - - 氟氯苯，这种方法的 起始原料价格昂贵，其合成方法t 1 4 1 如下： f 、坠避： n 0 2 t i h 2 , 1 5 1 0 6 p a f n 由此可见，2 ，4 二氟3 氯苯胺的合成需要用氢气，对压力也有特殊要求；而且 其本身的结构就比2 , 6 二氟氯苯复杂的多，研究的意义不大。综合考虑，用第二条 路线进行合成。 1 2 2 以1 , 2 , 3 一t c b ( 1 , 2 , 3 连位三氯苯) 为原料 1 , 2 ，3 - t c b 经过磺化、氟化酸化水解可得到2 ，6 - - - 氟氯苯，其反应历程如下 【l 珂： - - - - - - + h c l s 0 2 c 1 1 4 8 h 2 s 0 4 骂 n a a c f 1 2 2 。1 磺化 把l ，2 ，3 t c b 慢慢加入到氯磺酸中( 反过来加料则会产生较多砜副产物) ，然后 控制反应温度在8 5 左右，反应时闻为3 h 。反应完毕后，将产物缓慢滴加到冰水 中，立即有白色固体析出，并伴有大量的白色烟雾。这一步的滴加一定要非常缓慢， 因为未完全反应的氯磺酸遇水立即分解，放出大量气体和热量，滴加过快会有液滴 溅出。最后过滤干燥得到磺化产物。 盟 南京理工大学硕士学位论文2 ，6 - - 氟氯苯的合成 1 2 2 2 氟化 向磺化产物中加入氟化钾、环丁砜，并通入氮气，然后加热到1 9 5 ( 2 左右反应 3 h 。通氮气的目的是为了避免空气中的水分进入反应体系。另外，为了防止原料和 溶剂中的水分对反应产生影响，反应前应对氟化产物进行真空干燥，对氟化钾进行 高温干燥。反应完后加入甲苯以萃取有机物，这样可以减少产物的损失，所得萃取 液蒸去甲苯后即可获得氟化产物的粗产品。 1 2 2 3 酸化 向氟化产物中加入乙酸钠和乙酸的缓冲溶液，在8 0 下反应4 h 后再加入盐酸 使之酸化，通过高温减压蒸馏除去乙酸，水，过量盐酸和部分环丁砜，过滤除去无 机物，得到芳磺酸。 1 2 2 4 水解 在芳磺酸中加入硫酸，升温至1 4 8 左右，持续反应2 h 以上，反应时间的延长 有利于水解反应的进行反应完毕后向产物中加入乙醚进行萃取，再用氯化钙干燥 后分馏即可得2 , 6 二氟氯苯。 1 3 本文的主要目的、内容 1 3 1目的 以1 , 2 ，3 t c b 为原料经过磺化氟化。酸化、水解得到产物的方法是2 0 0 3 年美 国首先开发的新工艺。该法在各种合成方法中具有较强的竞争力，该工艺的优点： 原料1 ，2 ，3 连位三氯苯廉价易得，其它辅助试剂的价格低、简便易得，生产成本低。 此反应路线的过程是非常复杂的，本课题将主要从影响磺化反应和水解反应的 各种因素如配料比，反应温度、硫酸浓度、反应时间等进行研究。 有机化合物分子中引进氟原子，其生理活性显著提高，同时由于氟原子有模拟 效应、电子效益、阻碍效应和渗透效应四种效应，它的引入有可能使化合物的生物 活性倍增。尽管含氟化合物的制备工艺要求高、价格昂贵，但可从含氟化合物获得 生物活性中得到弥补，加之公认含氟化合物的污染较小、用量少，所以含氟药物及 中问体的发展非常迅速，并很受世人亲睐。而作为重要的含氟有机中间体之一 2 , 6 二氟氯苯的合成方法在国内尚无文献公开报道过。因此有必要对2 , 6 二氟氯苯 的合成及工艺进行详细的探讨和研究。 1 3 2 内容 ( 1 ) 本试验以1 , 2 ，3 t c b 为原料，氯磺酸为磺化剂进行磺化得到产物( 1 ) ，在高沸 点溶剂中以氟化钾为氟化剂对产物( 1 ) 进行氟化得到产物( 2 ) ，然后再对产物( 2 ) 进行酸化，水解即可获得目标产物。 ( 2 ) 对第一步磺化反应、第四步水解反应进行单因素分析。 q 南京理工大学硕十学位论文2 ，6 - 二氟氯苯的合成 22 ，6 二氟氯苯的合成 2 1 实验原理 f 盥， c i s 0 3 h 2 2反应机理 - + h c l 1 4 8 h 2 s 0 4 2 2 1 磺化 氯磺酸可以看作是s 0 3 h c l 的络合物，是种较常见的强磺化剂，由于氯离 子电负性较大，硫原子上带有较大部分正电荷，它的磺化能力很强，仅次于三氧化 硫。采用它的优点是：反应能力强，生成的氯化氢可以排出，有利于反应进行完全， 缺点是反应中产生的氯化氢具有强腐蚀性。 磺化反应是可逆的，所以要求加入过量的氯磺酸，一般是l ：( 4 5 ) ( 物质的 量之比) 。反应方程式为1 6 1 ”1 ： a r h + c i s 0 3 h + a r s 0 3 h + h c l a r s 0 3h + c 1 s 0 3 h a r s 0 2 c i + h 2 s 0 4 在制芳磺酰氯时，除了氯磺酸外，加入适量氯化钠，可使由收率7 6 提商到 9 0 。氯化钠的作用是使硫酸转变为硫酸氢钠和氯化氢。另一方案是加入氯化钠和 惰性溶剂( 如c c h ) ，溶剂的存在可以减少氯磺酸的用量1 1 8 】【1 9 j 。 此外，加入一定量的氯化亚砜可使磺酸基全部转化为磺酰氯唧】： a r s o a h + s o c l 2 a r s 0 2 c l + s 0 2 + h c i 磺酰氯基是一个活泼的基团，由它制得的一系列有价值的芳磺酸衍生物，在制 备染科农药和医药上具有广泛的用途阱l 。应当注意的是，氯磺酸遇水立即分解放 出大量气体和热量，容易发生事故，因而所有原料及设备部必须干燥无水 1 0 南京理工大学硕士学位论文 2 , 6 - - 氟氯苯的合成 c i s 0 3 h + h 2 0 + h 2 s 0 4 + h c i 2 2 2 氟化 当芳环氯原子的邻位或对位有强吸电子基( 如硝基、氰基、三氟甲基、磺酰氯 基等) 时，氯原子受其影响而被活化，容易被氟原子亲核取代而生成芳香氟化物。 磺酰氯基的存在使的新进入的氟取代基主要进入它的邻位和对位，这也是第一步要 用氯磺酸引入磺酰氯基的目的。 f 因为氟化反应是固液非均相反应，不同的溶剂对氟化反应结果影响很大，通常 都使用非质子性极性溶剂，如环丁砜、二甲砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、n 甲 基吡咯烷酮等，此反应所用的溶剂是高沸点的非质子极性溶剂环丁砜阱】【2 ”。 此氟化反应中选用的是活性高、价格适中的氟化钾为氟化剂进行氟化。早先已 认识到微量水对固体k f 从无机相表面转移到有机相是非常重要的，在有或无相转 移催化荆时都是如此，控制水含量可得很好的结果，但水的存在又会造成昌0 反应的 发生，甚至可以使卤素交换氟化反应不能进行【2 4 i 。因此其作用复杂，对反应也存在 有利和不利两个相互矛盾的作用。 $ a s s o n 认为，由于k f 在所用极性非质子性溶剂中溶解度太小，因此，微量水 的存在可以有效增加相间传质作用，从而有利于反应进行。通常反应前用真空干燥 使其中的水含量 o 2 ，产物中无水解副产物i ”1 。1 9 2 7 年由h o n g o n 在合成邻硝基 氟苯中首先发现了由于水存在对得到的副产物邻硝基甲醚。水的存在会降低产率， 形成可爆炸的苯酚钾，但是此物质具有极强的亲核性，会进行进一步反应生成二苯 基醚类副产物。 在过多水存在下，反应不进行；但是在用k f 反应，则0 0 7 水的存在对氟离 子从固体到有机相的有效转移是必要的，也有人认为0 2 0 3 的水含量是合适 的。水含量太少( 接近无水) 时，无机相与有机相之间的传质作用受到很大影响， 反应仅限于原料与在溶解于有机相中的微量的k f 和无机固相表面之间进行，反应 速率受弱限帛严l 。 具有高电负性的氟能稳定瞬间存在的碳正离子，使之易由亲核进攻向相对容易 的置换发生【2 7 1 。 所有氟化荆都具有较强的吸湿性，因而彻底干燥极为困难，因而反应体系中始 南京理工大学硕士学位论文2 6 二氟氯苯的合成 终有水存在。水( 严格地说应该是o h 。) 作为亲核试剂进攻氟原子所在的碳，生成 酚；但含有吸电子基团的酚氢原子具有非常强的活性，使得其几乎完全电离，而 a r o 具有十分强烈的亲核性，它会与另一分子产物生成二芳基醚。两个过程都有氟 化氢生成，而氟化氢本身是一种非常优良的氟化试剂，可以使卤素交换变得更容易。 氢可与活泼氢形成很强的氢键而被进一步活化，其离去能力进一步增加，相应 的其所在碳原子的正电性就变得更强，更利于亲核试剂的进攻。从而导致副反应的 发生。 产生的酚类的反应活性也由于苯环上含吸电子基团( 氯) 两得到加强，同时其 与氟化物形成氢键的能力而使其酸性大大增强、酚负离子稳定性加强，相应地其亲 核性也得到增加，因此，非常容易进一步导致副产物醚的生成伫8 】。 2 2 3 酸化 这一步酸化后所得到的芳磺酸是强酸，其酸性强度与硫酸相当，但没有硫酸那 样大的腐蚀破坏作用。芳磺酸不易挥发，具有很强的吸水性，常含有结晶水，故很 难得到无水的纯品。与羧酸不同，不但芳磺酸的钠盐，钾盐溶于水，而且芳磺酸的 钙、钡和铅盐也溶于水( 或温水) 。因此在有机化合物分子中引入磺酸基，可以显 著地改进有机物的水溶性，这在染料及表面活性剂等工业中有一定的实用意义。 f f 8 0 - - - n a a e a - - - h c l 2 2 4 水解 芳磺酸在含水的酸性介质中，在一定温度下会发生水解反应使磺酸基脱落，这 可看作是磺化的逆反应。该反应的亲电试剂是质子h 3 0 + ，因此又称为质子化反应 ( 或称去磺酸基反应) 。水解时参加反应的是磺酸阴离子，在一定条件下，靠近磺 酸阴离子的h 3 0 + 有可能转移到芳磺酸中，与和磺酸基相连的碳原子连接，最后使 磺酸基脱落。其反应历程可能是3 0 1 1 3 1 1 1 3 2 1 ： 十h 2 s 0 4 南京理工大学硕士学位论文2 6 _ 二氟氯苯的合成 水解反应之所以可逆，是因为从反应过程中生成的。络合物脱去旷和脱去s 0 3 两步的活化能相差不大，因而它们的反应速度比较接近。 此外，介质中h 3 0 + 浓度越高，水解速度越快。 在有机合成上，由于磺酸基容易除去。所以可利用磺酸基暂时占据苯环上的某 些位置，使这个位置不再被其它基取代，或利用磺酸基的存在，影响其水溶性等， 待其他反应完毕后，再经水解而将磺酸基脱去【3 2 】。该性质被广泛用于有机合成及有 机化合物的分离和提纯。 0 3 h ! 鲣s h 2 s 0 4 南京理工大学硕七学位论文 2 6 - 二氟氯苯的合成 3 实验部分 3 1 试剂及仪器 试剂： 1 ，2 ，3 - t c b ，氯磺酸，氟化钾，环丁砜，甲苯，氮气，乙酸钠，乙酸，硫酸， 乙醚。 仪器：( 1 ) w m z k - o l 控温仪 ( 2 ) j j - l 增力电动搅拌器 ( 3 ) a g i l e n t1 1 0 0l c a 3 a d m s d 液质联用仪 ( 4 ) v a r i a ns a t u r n2 0 0 0c - c m s 气质联用仪 ( 5 ) r x 3 0 0 m h z 型核磁共振仪 1 4 南京理- 大学硕士学位论文 2 ，6 = 氟氯苯的合成 3 2实验步骤及产物表征 3 2 12 4 三氯苯磺酰氯的合成及表征 在2 5 0 r a l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、机械搅拌系统和温度计以及尾气吸收 装置，用水吸收反应中释放的氯化氢、二氧化硫气体。 在四口烧瓶中加入氯磺酸2 2 o r a l ( 0 3 3 1 m 0 1 ) ，用水浴加热。升温至7 0 * ( 2 开始向 体系中慢慢加入l ，2 ，3 - t c b1 6 i g ( o 0 8 8 8 m 0 1 ) ，迅速有h c i 气体逸出( 反过来加料则 会产生较多砜副产物) 。逐渐升温，溶液逐渐变黄，温度继续上升到8 5 时，恒温 反应3 h ，最后得到黄棕色粘稠溶液。将黄棕色枯稠溶液冷却至室温后，在搅拌情况 下缓慢滴加到5 0 9 冰水混合物中，立即有白色固体析出，并伴有大量的白色烟雾。 冷却至室温后抽滤，用去离子水充分洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体。熔点5 1 5 6 ，后经鉴定( 原图见附录a ) 为l ，2 ，3 - t c b 、2 , 3 , 4 三氯苯磺酰氯及其同分异构 体的混合物。 图3 2 1 2 ，3 4 - 三氯苯磺酰氯质谱图( 原图见附录a ) f i g 3 2 1 g c - m ss p e c t r a o f 2 ，3 ，4 t r i c h l o r o b c n z e n e s u l f o n y lc h o r i d e 如图3 2 1 ：质荷比( i n z ) 2 7 9 8 对应的是2 ，3 4 - 三氯苯磺酰氯的分子离子峰。 1 5 南京理t 大学硕十学位论文2 6 二氟氯苯的合成 3 2 2 3 氯2 ，4 - 二氟苯磺酰氟的合成及表征 在2 5 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、分水器、机械搅拌系统、温度计和氮 气导管，把尾气管通入到甲苯溶液中。 在四口烧瓶中加入k f2 4 0 9 ( o 4 1 4 m o i ) 、2 , 3 争三氯苯磺酰氯的粗产品2 5 o g ( o 0 8 9 m o i ) 、环丁砜5 0 0 m l 和甲苯5 0 0 m l ，通入氮气，用油浴加热，升温至1 0 5 。c 时甲苯逐渐从分水器中分出，蒸去甲苯后升湿至1 9 5 0 c ，恒温反应3 h 。乳浊液逐渐 变黄、变红，最后得到红褐色乳浊液。将红褐色乳浊液冷却至室温后加入3 0 m l 甲 苯后抽滤，得红褐色溶液，蒸去甲苯得到3 氯2 , 4 二氟苯磺酰氟及其同分异构体和 环丁砜的混合溶液。 图3 2 23 - 氯- 2 冉二氟苯磺酰氟的质谱图 f i g 3 2 2 g c m ss p e c t r ao f 3 一c h l o r o d i f l u o r o b e n z e n e s u l f o n y lf l u o r i d e 如图3 2 2 - 质荷比( m z ) 2 2 9 8 对应的是3 氯- 2 ，4 二氟苯磺酰氟的分子离子峰。 1 6 南京理丁大学硕士学位论文2 6 - - - 氟氯苯的合成 3 2 3 3 - 氯- 2 ，4 - 二氟苯磺酸的合成及表征 在2 5 0 m l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、机械搅拌系统和温度计，在四口烧瓶 中加入3 氯- 2 ，4 二氟苯磺酰氟及其同分异构体、环丁砜的混合溶液5 0 o g ，醋酸钠溶 液( 2 5 ) 6 0 o g , 醋酸溶液6 0 m l ，此时p h 值为5 5 左右。用水浴加热，升温至 8 0 。c ，恒温反应4 h ，最后得到红棕色溶液。将红棕色溶液冷却至室温后加入浓盐酸 1 5 m l ，1 7 5 0 c 下减压蒸馏除去水和部分有机物，所得乳浊液趁热抽滤，冷却得咖啡 色膏状物体。主要是3 氯2 ，4 二氟苯磺酰酸，含少量环丁砜等有机物。 图3 2 33 - 氯2 , 4 二氟苯磺酸 f i g 3 2 3 l c - m ss p e c t r a o f 3 c h l o r o d i f l u o r o b e n z e n e s u l f o n i e a c i d 如图3 2 3 ：质荷t = i = ( m y z ) 2 2 6 9 2 对应的是3 - 氯2 ，4 二氟苯磺酸根的分子离予峰。 1 7 南京理工大学硕士学位论文 2 6 - - 氟氯苯的合成 3 2 42 , 6 二氟氯苯的合成及表征 在2 5 0 r a l 四口烧瓶上装好回流冷凝管、机械搅拌系统和温度计，在四口烧瓶 中加入3 氯- 2 ，4 _ 二氟苯磺酸和环丁砜的膏状混合物5 0 0 9 。硫酸溶液1 5 0 r a l ，油浴 加热到1 4 8 0 c 左右，恒温反应2 h ，最后得玫红色液体，减压蒸馏，待馏分中无油珠 为止。向馏出液中加入3 0 0 m l 乙醚溶液萃取有机相，在有机相中加入无水c a c l 2 干燥，再进行分馏，褥到有刺激性气味的无色油状液体。产品1 h - n m r 图谱与标 准图谱一致，经气相色谱分析纯度达9 5 以上。 图3 2 42 , 6 二氟氯苯的质谱图 f i g 3 2 4 g c - m ss p e c t r ao fi - c h l o r o 一2 ，6 - d i f l u o r o b e n z e n e 如图3 2 4 ；质荷比( m ，z ) 1 4 7 9 对应的足2 , 6 一二氟氯苯的分子离子峰。 南京理工大学硕士学位论文 2 ，6 - 二氟氯苯的台成 图3 2 42 , 6 - - - 氟氯苯的1 h - n m r 图谱 f i g 3 2 4 i h n m rs p e c t r a o f1 - c h l o r o - 2 6 d i f l u o r o b e n z e n e 对2 , 6 二氟氯苯的1 h - n m r 图谱解析如下： 钆5 = 6 9 8 7 0 7 ，( 多峰，2 h ) ，为苯环上3 位和5 位上的h ； b 5 = 7 2 0 7 2 2 ，( 多峰，i h ) ，为苯环上4 位上的h ； 由图3 2 4 可知实验所得最终产品即为目标产物2 , 6 - - - 氟氯苯。 文献的1 h n m r ：多峰，6 = 6 9 7 0 ，2 h ： 多峰。8 = 7 1 7 2 5 ，l h 。 1 9 南京理工大学硕士学位论文 2 , 6 - - - 氟氯苯的合成 4 结果与讨论 4 1 磺化 4 1 1 加料方法对得率的影响 反应条件：1 , 2 ，3 t c b7 1 4 9 ，氯磺酸8 9 0 m l ，加料时间2 h ，l ，2 ，3 - t c b ) ： n ( c i s 0 3 h ) = 1 ：3 ，反应温度8 5 0 ，反应1 5 h 。实验1 是先加1 , 2 ，3 t c b ，8 0 。c 时 j n a 氯磺酸；实验2 是先加氯磺酸，8 0 c 时加入1 , 2 ，3 t c b 。反应结果见表4 1 1 。 表4 1 1 加料方法对得率的影响 t 曲l e4 1 1e f f e c t so f m e t h o d so f r e a c t i o ns u b s t r a t e sl o a d i n go ny i e l d 由表4 1 1 可以看出：采用