抗菌药物合理应用KPD.ppt

抗菌药物合理应用的几个问题,1,抗生素治疗的药理学临床用药的几个问题耐药菌感染的抗菌药物选用抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗,内容,2,时间-血浆浓度变化曲线,药代学(pharmacokinetics,PK)特点,AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.,药动学：机体对于药物的ADME(absorption吸收,distribution分布,metabolism新陈代谢,excretion排泻)关键：是否达到有效浓度和足够时间感染部位,3,药效学(Pharmacodynamics,PD)特点,药效学：药物对机体的药理作用（疗效/副作用）；关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药,最低杀菌/抑菌浓度(MIC/MBC)抗生素后效应（PAE）防耐药变异浓度（MPC）,4,PK/PD参数评价抗菌药物疗效的主要指标,评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最底抑菌浓度（MIC）和给药方案有关,5,24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint,Antibioticconcentration,MIC,Time,抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数,抗生素的药效学,6,PK/PD原则时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数,抗生素PK/PD关系图,7,PK/PD原则根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第一大类：时间依赖型在药物浓度超过MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加此类代表药物：内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素第二大类：浓度依赖型药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,8,根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是TMIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或Cmax/MIC,PK/PD原则PK/PD参数的意义,9,PK/PD原则一些抗菌药物的药效学特点,10,根据PK/PD原则看舒普深给药方案,11,对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较,TMIC90(%),12,根据PK/PD原则制定给药方案,已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值,13,临床用药的几个问题,14,临床用药的几个问题产ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素,目前多数学者认为产ESBLs革兰阴性杆菌均应视为对第三代或第四代头孢菌素耐药，不宜采用。原因如下：（1）各种ESBLs的底物谱不同，对不同内酰胺类的水解率也不同（2）由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量，因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药,15,（3）同一株细菌中可能存在多种内酰酶，其作用可相互干扰，影响了ESBLs的正确检出（4）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的ESBLs发生更多的点突变，使耐药程度不断增高（5）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产ESBLs菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效,临床用药的几个问题产ESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素,16,本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童目前多数学者认为该类药物不宜推荐为儿科常规用药，不宜用于18岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿,临床用药的几个问题喹诺酮类在儿童中的合理应用,17,由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠球菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用美国疾病预防控制中心（CDC）及医院感染控制咨询委员会(HICPAE)制定了预防和控制万古霉素耐药肠球菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和不适应症,临床用药的几个问题万古霉素的合理应用,18,万古霉素适应症：甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）所致的严重感染肠球菌及链球菌心内膜炎耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者特殊情况下的预防用药：如MRSA高发单位进行的大手术,临床用药的几个问题万古霉素的合理应用,19,万古霉素的不适应症：中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防用药；腹膜透析、血液透析、低体重新生儿的预防用药MRSA带菌者的清除和肠道清洁粒细胞减低伴发热患者的经验治疗单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌，不能排除污染者假膜性肠炎作为首选药物局部冲洗,临床用药的几个问题万古霉素的合理应用,20,氨基苷类1日1次用药已日益被广泛采用，其依据有以下几点：氨基苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比本类药物为浓度依赖型本类药物对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定PAE，故可延长给药间期细菌对该类药物具有可逆性适应性耐药,临床用药的几个问题氨基苷类的给药方案,21,不宜使用氨基苷类的疾病：尚不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者,临床用药的几个问题氨基苷类的给药方案,22,耐药菌感染的抗菌药物选用,23,MRSA及MRCNS感染：选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用耐万古霉素肠球菌属感染：新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路感染有效,几种耐药菌感染的抗菌药物选用耐药金葡菌和肠球菌感染,24,耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素等的鲍曼不动杆菌：用舒巴坦复方制剂，如头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、联合用药（如氨基苷类与上述药物联合）,几种耐药菌感染的抗菌药物选用耐药革兰阴性菌感染,25,产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺培南、美罗培南、某些内酰胺酶抑制剂复方和其他敏感抗菌药耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类，多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需联合用药,几种耐药菌感染的抗菌药物选用耐药革兰阴性菌感染,26,青霉素敏感株（PSSP）引起：任何内酰胺类均有效青霉素中介株（PISP）引起：部分头孢菌素类如头孢呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿莫西林（大剂量）,几种耐药菌感染的抗菌药物选用耐青霉素肺炎链球菌感染,27,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）：第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素青霉素不敏感（PISP、PRSP）肺炎链球菌脑膜炎：万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和头孢曲松,几种耐药菌感染的抗菌药物选用耐青霉素肺炎链球菌感染,28,抗菌药物的防突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）,MPC：mutantselectionconcentrationMSW：mutantselectionwindow,29,概念,防突变浓度（MPC）：在接种菌量为1010CFU/ml的琼脂平板上用稀释法进行药敏试验，不出现菌落生长平板中的抗菌药物