ACS抗凝治疗新进展与中国专家共识完善版.ppt

,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,UK,USA,Japan,英美日35-54岁男性冠心病死亡率变化趋势图,Annualdeathsper1000years,年份,China,据Ford.SR等2007的研究在影响工业化国家冠心病死亡率下降的诸因素中治疗（尤其是ACS治疗）的进步占30%40%冠心病一级和二级预防的进步占40%60%,ACS,对医生是挑战,30%,15%,13%,3.8%,3.9%,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,1986年,死亡率（%）,GISSI-1溶拴n=5,852,ASSENT-4直接PCI,APEX-MI直接PCI,2006年,CCU之前时代,CCU时代,n=838,n=2,885,再灌注时代20年,卧床休息,除颤血流动力学监测-受体阻滞剂,70%,2026年,1.2%,70%,未来20年,?,ACS,对患者是灾难,GoldbergRJetal.AmJCardiol2004;93:288-93.,治疗ACS,我们能作什么？充分用好证明有效的治疗手段！,Anti-ischaemicagents-Betablockers-nitrates-CCBAnticoagulantsUFH-LMWHsFondaparinuxBivalirudinAnti-plateletagentsASAClopidogrelIIbIIIaInhibitorsreperfusionstrategy-fibrinolytic-Revascularisation,ACS患者：抗不抗凝，结果不一样,抗凝治疗作为ACS的基础治疗之一已成共识,抗凝治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用；有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能加强或巩固其他治疗（溶栓、介入）的疗效,ACC/AHA指南UA/NSTEMI2007STEMI2008,ACCPVIII指南2008,PCI指南ESC2008ACC/AHA2007,ESC指南NSTE-ACS2007,我国ACS抗凝治疗现状,低分子肝素在我国ACS抗凝治疗中的应用比例已达到50%,ShuZhengLu,etal.GRACEInvestigators2005.ESCposter.,核心专家团：23位：胡大一，吕树铮，陈韵岱，张抒扬，霍勇，李小鹰，何奔，万征，李凌，韩雅玲，李广镰，杜志民，朱国英，黄德嘉，马依彤，王建安，陈绍良，方唯一，郭新贵，严晓伟，李虹伟，张福春，郑杨，于波,李广镰,一、新的指南/共识对LMWH的建议,3,LMWH在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用,依诺肝素作为LMWH的代表得到确认,1,2,普通肝素与低分子肝素的分子结构差异,普通肝素的分子链通常在18个糖单位以上，同时具有灭活IIa和Xa的作用,低分子肝素的分子链多数少于18个糖单位，灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小，故引起aPTT延长程度较轻,LMWH优于UFH的药效学特性,1.SMousaandBKaiser.DrugsoftheFuture2004;29(7):751-766.2.QTobu,etal.ThrombosisHaemostasis2005;11(1):37-47.3.GreinacherA.HaemostasisandThrombosis,2006,35(1-2):37-45.4.MirshahiM,SoriaJ,NeuhartE,etal.Haemostasis1988;18Suppl.3:Res1992;65:187-913-15.,生物利用度较高，90%，而UFH皮下注射仅30%,，不需要定期监测抗凝强度,30天死亡率1年死亡率治疗病人数未校正%校正RRP未校正%校正RRP14天内无PCI无肝素3021315.61129.911UFH404911.90.970.5420.70.880.001LMWH266198.70.720.00119.20.840.00114天内行PCI无肝素54413.6116.011UFH19524.10.980.916.50.940.58LMWH98192.20.6648h，建议予非UFH抗凝治疗方案依诺肝素:75岁,初始治疗:30mg静推,15min后1.0mg/kg,皮下.q12h；75岁，不予静推用药，0.75mg/kg,皮下给药.q.12h；无论年龄多少，肌酐清除率30ml/min，皮下给药.1.0mg/kg/24h在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量达8天。PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后一次皮下给药75岁接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。对于75岁但存在严重肾功能不全接受溶栓治疗的患者，LMWH不可以作为替代UFH的辅助治疗方案。,B,不论是STEMI,还是NSTE-ACS的抗凝治疗LMWH（依诺肝素）的地位越来越高，均为I级推荐其在ACS抗凝治疗中取代UFH的趋势已越来越明显,一、新的指南/共识对LMWH的建议,3,LMWH在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用,依诺肝素作为LMWH的代表得到确认,1,2,三种低分子肝素的药代和药理学特性,依诺肝素、法安明（达肝素）、速碧林（那屈肝素）产品说明书,与其他低分子肝素相比，依诺肝素具有更强和更长的抗Xa作用,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期(h),NS2,P0.052,P0.052,依诺肝素40mg(4,000IUanti-Xa),1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost.1995;73:398-401,依诺肝素：抗Xa活性-死亡率的联系,抗Xa活性(IU/mL),MontalescotG,etal.Circulation.2004;27;110:392.,LMWHinACS,FRAMIBIOMACSIIHARTIIASSENTPLUSAMISKASSENTIIIENTIRE/TIMI23ASSENTIIIPlusExTRACT-TIMI25TETAMI,STEMI,FRICFRISCFRAXISFRISCIIESSENCETIMI11BACUTEIINICE3INTERACTAtoZSYNERGY,UA/NSTEMI,不同的LMWH，不同的研究方向依诺肝素的试验证据最多,依诺肝素全面参与各类ACS的治疗研究，经验最多，成为ACS抗凝治疗的“专家”,与其它LMWH相比，仅依诺肝素治疗ACS患者显示比UFH更优的疗效,三重终点事件：死亡、心梗、再发性缺血需要血运重建,天数,Braunwaldetal.JAmCollCardiol.2002Oct2;40(7):1366-74,依诺肝素在ACS抗凝治疗中的地位,患者比例（%）,1年死亡/心肌梗死/心绞痛,UFH,依诺肝素,P=0.022,GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000;36:693-8.,ESSENCE：NSTE-ACS保守治疗中依诺肝素的短期和长期获益显著优于UFH,30天终点事件（死亡、MI和复发心绞痛）,依诺肝素应用于NSTE-ACS荟萃分析,依诺肝素在NSTE-ACS保守治疗领域得到权威指南推荐,从指南可以看出:在NSTE-ACS患者的抗凝治疗中，LMWH的推荐仅限于依诺肝素对NSTE-ACS的保守治疗病人，依诺肝素能降低ACS患者的死亡/再梗相对风险10%以上,在非紧急情况下、包括早期介入和保守治疗策略，Enoxparin推荐用于出血风险较低者,在48个国家20479例STEMI病人中，与UFH相比，依诺肝素显著降低主要终点事件相对风险17，且优势在早期48小时即显出来,ExTRACT-TIMI25：在STEMI患者的溶栓治疗中依诺肝素降低复合终点优于普通肝素,2006年3月ACC年会,与UFH相比，每1000例接受依诺肝素治疗的患者,多减少各种缺血事件28次，仅增加4次非致死性出血风险,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件/1000患者,非致死性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI严重出血(非致死),(非致死性颅内出血无升高),ExTRACTTIMI25研究结果：综合效益,MurphySA,etal.EurHeartJ.Epub2007Jun28.,STEMI荟萃分析：依诺肝素的临床净获益大于普通肝素,依诺肝素在STEMI的溶栓治疗领域得到权威指南推荐,依诺肝素在冠状动脉介入治疗中的应用,20151050,（天）,累积或者比例（%）,0,5,10,15,20,25,30,UFH,依诺肝素,HR=0.80995%CI:0.702,0.933,15.6,12.8,P=0.0029RRR=17.9%,FergusonJJ,etal.JAMA.2004;292:45-54.,SYNERGY研究：依诺肝素连续治疗可显著降低NSTE-ACS患者30天死亡和心梗风险达17.9%,两组患者在年龄、先前是否接收过ASA治疗、接受PCI治疗的时间、是否吸烟、从症状发作到溶栓治疗的时间、以及接受PCI治疗的可能性大小等方面完全一致,ExTRACT-TIMI25PCI亚组：较普通肝素显著降低死亡和心梗再发的风险23,C.MichaelGibson,SabinaA.Murphy,GillesMontalescot,etal.JACC.2007;49(23):2238-46.,23%,STEEPLE研究：依诺肝素用于择期PCI术中可显著降低出血风险,GillesMontales,HarveyD.White,RichardGallo,etal.NEnglJMed.2006;355:1006-17.,P=0.001,P=0.051,P=0.004,P=0.007,-57%,P=0.30,P=0.53,意向治疗人群(N=3,528),IIIaIIbIII,A,ACC/AHAUA/NSTEMI2007：介入治疗患者，Enoxaparin/UFH都有很强的支持证据ESCNSTEACS,2007：紧急介入患者，推荐使用UFH/Enoxaparin/bivalud；非紧急介入的病人，UFH和其他LMWH与fondaparinux的疗效/安全比较尚不清楚，故不推荐使用,C,新/老指南对PCI治疗中肝素抗凝的推荐,A,C,ACC/AHA,STEMI2004：所有接受经皮或手术血运重建的患者均应接受UFHESCSTEMI2003：STEMI病人PCI时应用UFH是标准治疗方法ESCPCI2003：对于所有进行PCI手术的NSTE-ACS患者，推荐应用UFH治疗,C,B,一、新的指南/共识对LMWH的建议,3,LMWH在抗凝治疗中的地位上升,依诺肝素在ACS抗凝中的规范应用,依诺肝素作为LMWH的代表得到确认,1,2,专家共识治疗建议：使用对象,UA/NSTEMI除非计划24小时内行CABG，UA/NSTEMI患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替UFH作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。STEMI依诺肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。,使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：48h，建议予非UFH抗凝治疗方案）疗效确定的UFH抗凝方案:初始治疗：静推60U/kg(最大剂量4000U)，继以12U/kg/h静滴(最大剂量1000U/h)，调整剂量控制aPTT1.5-2.0倍(约50-70秒)PCI患者的抗凝治疗方案：初始接受UFH治疗者，术中需额外静推UFH，应考虑是否接受了GPIIb/IIIa治疗。接受链激酶再灌注治疗的患者静脉给予UFH可能是可行的,C,C,2007年的新指南对UFH推荐的力度有所降低，从一枝独秀到百花齐放尽管如此，它们对UFH仍然保持了足够的重视，肯定了UFH的抗凝疗效对UFH的抗凝治疗给出了更详细的推荐/限制：抗凝时间48小时的患者，选择非UFH抗凝治疗方案；给以负荷剂量，按aPTT调整剂量；PCI患者术中加用应考虑GPIIb/IIIa的使用：链激酶溶栓者给UFH疗效不肯定,B,2007年ACC/AHASTEMI指南对UFH的推荐,水蛭素（直接抗凝血酶，Bivalirudin）,17个国家450个医疗中心13819例中/高危ACS病人远期存活率/缺血事件无差别，大出血明显减少，总临床事件下降减化治疗方案、降低医疗费用,对直接凝血酶抑制剂比伐卢定的推荐,IIIaIIb,发生肝素导致的血小板减少症（HIT）的患者，可考虑用比伐卢定作为替代肝素的链激酶溶栓的辅助治疗选择。治疗用量可参考HERO试验：0.25mg/kg静推，最初12小时内继以0.5mg/kg/h静脉输入，随后36小时，以0.25mg/kg/h静脉输入。如果在最初12小时内aPTT75秒,应减慢输注速率.,B,PCI患者抗凝比伐卢定可能也可以用于初始接受UFH治疗的患者,2007年的指南对比伐卢定的建议,C,2004年ACC/AHASTEMI指南,磺达肝癸钠（Fondaparinux）,47个国家576个医疗中心，20078例ACS病人随机分组治疗62天30天死亡/心梗/心绞痛无区别9天大出血下降近50%30/180天死亡率分别降低11%/17%,解读OASIS5依诺肝素组出血增加的可能原因分析,缺乏高危患者剂量调整：老年患者没有进行调整剂量（ExtractTIMI25根据实验经验推荐75岁依诺肝素安全剂量为0.75mg/kgs.c.Bid）交替治疗增加出血危险：随机分组前，患者已接受UFH或LMWH的开放性治疗。这样的交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（TheSYNERGYTrialInvestigators,2004;292:45-54,JAMA)过度抗凝治疗：“PCI术前，最后一次依诺肝素给药6小时以上，需额外加用一次普通肝素”，这在以往有关依诺肝素的研究设计中是非常罕见的（一般为8小时）。根据依诺肝素血液动力学依据，PK为3-5小时。过早加用普通肝素，当时依诺肝素产生的Xa因子活性仍处于高峰状态，导致过度抗凝。,过度抗凝治疗：“PCI术前，最后一次依诺