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文档简介

1,肿瘤坏死因子,2,主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。,肿瘤坏死因子,(TumorNecrosisFactorTNF),3,1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子。1985Shalaby,发现和分类,4,TNF-单核因子,又叫恶质素,单核细胞和巨噬细胞中性粒细胞、LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞,低浓度的TNF-主要在局限部发挥作用,高浓度的TNF-可以进入血液,引起全身性反应。,5,TNF-淋巴因子,抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-。PMA刺激淋巴母细胞可分泌高水平TNF-。,6,尽管两型TNF有不同的细胞来源,DNA水平上也仅有28%的核苷酸序列同源,但两者结合于相同的膜受体,并且具有非常相似的生物学功能。,7,药理作用,TNF首先与一定时期的肿瘤细胞质膜表现特异性受体结合，在细胞表面形成帽状聚集而入细胞，进入细胞后沿微管移动与溶酶体结合，在TNF作用下溶酶体破裂，释放出溶酶体酶致使细胞自溶。,8,七大活性,9,药动学,重组人TNF的药代动力学研究发现，给小鼠肌内注射该药后，很快进入血液循环，0.5小时达高峰，主要分布在肝、肾、皮肤及胃肠道内，半衰期为1小时。,10,已进行了、期及临床试验。用于胃癌、大肠癌、胆囊癌、B细胞淋巴瘤、肝癌伴腹水及晚期转移癌等。,适应症,11,相互作用及效果,TNF与干扰素合用，既可减轻不良反应，又对杀伤肿瘤细胞起相辅相成的作用。,与抗肿瘤药物(如5-FU等)合用可明显增强抗肿瘤效果。,与热疗合用可提高TNF的抗肿瘤疗效。,12,由于TNF的抗肿瘤作用和多种免疫调节功能,TNF疗法的临床研究已在许多国家开展。动物实验和临床实验均表明,TNF对某些肿瘤具有明显的抑制作用;但是由于不良反应较大,为TNF的临床应用造成困难。TNF的不良反应包括发热,头痛,恶心,呕吐,全身倦怠,肌肉酸痛等;高剂量时可导致休克,肾功能不全和DIC形成等。,肿瘤坏死因子的应用前景,13,静脉注射TNF可使部分肿瘤缩小,但是不良反应大,人体很难耐受。鉴于TNF可直接杀伤瘤细胞而有损伤正常细胞,比化疗药物毒性小,TNF可望较其他细胞因子更快地大量应用临床。如果配合其他具有肿瘤抑制作用细胞因子,既可减少药量又可提高疗效,不失为肿瘤治疗的一种可行方法。,肿瘤坏死因子的应用前景,14,三个内含子和四个外显子。病毒可以刺激TNF-基因
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