抗生素相关肾损害.pptx

抗生素相关肾损害,1,主要内容,xx,药物在肾脏的代谢与排泄抗生素相关肾损害,2,xx,一.概述二.药物在肾脏的清除肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收三.肾脏的药物代谢,药物在肾脏的代谢及排泄,3,xx,概述,肾脏在维持机体内水电解质和酸碱平衡、调节血压、分泌激素、清除各种代谢产物和药物中发挥极其重要的作用。药物作为外源性物质，既可治疗肾脏疾病有关的功能异常，也可能导致肾损害。,4,xx,通常药物以原形经肾脏直接排出体外，也可经代谢转化后以代谢产物的形式排泄。肾脏病时，由于药物代谢动力学发生改变，药物及其活性代谢产物的药理作用强度及维持时间也随之受到影响。由此可见，肾脏既是药物代谢及排泄的场所，又是药物发挥作用或产生毒性反应的器官之一。,5,xx,肾脏在药物的代谢和清除可起着极其重要的作用。肾脏含有多种肝脏富含的药物代谢酶，包括细胞色素P450和参与结合反应的药物代谢酶，从而使某些药物能够在肾脏中代谢与清除。,药物在肾脏的代谢及排泄,6,xx,药物在肾脏的清除,肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收,7,xx,药物与肾小球滤过,肾小球滤过膜对血液中各种成分具有选择性通透作用。通透性与物质的分子形状、大小、电荷性质等密切相关。目前临床应用的大多数药物均属于小分子物质，随血流可自由通过肾小球滤过膜。由于与血浆蛋白结合的药物不能从肾小球滤过，因此药物的滤过从依赖于血药浓度、药物与蛋白质的结合率以及肾小球滤过率等多个因素。,8,xx,滤过的药量与游离的血药浓度呈线性关系，游离药物浓度越高，滤过的药量也越大。临床上常以肌肝清除率来反映肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或血浆蛋白结合率增加。均可使滤过的药量减少。若扩张肾血管，增加肾血流量，可以提高肾小球滤过率，促进药物的排泄。,9,xx,药物与肾小管分泌,药物自血流进人肾小管管腔是载体参与的主动转运过程，因此有饱和现象。如两种药物是通过同一种主动转运机制从肾小管分泌时，将发生竟争作用，从而于扰药物的排泄。如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒可竟争性与青霉素转运载体结合形成较稳定的复合物，阻碍青霉素的分泌。使其血药浓度提高，治疗效果加强。,10,xx,目前已证实经肾小管分泌的药物主要分为两类：有机酸类：如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、噻嗪类利尿药、苯巴比妥、水杨酸盐以及丙磺舒等。有机碱类：如利尿药阿米洛利、降压药美卡拉明、抗心律失常药普鲁卡因胺等。,11,xx,肾小管对药物分泌的转运系统按其对底物的选择性可分为有机阴离子和阳离子转运系统。某些肽类药物如：-内酰胺抗生素的体内过程要经过肾小管分泌和重吸收，已知有机阴离子和阳离子转运系统均参与调节此类药物的分泌。,12,xx,肾小管尿液中药物以解离型与非解离型两种形式存在。解离型药物脂溶性低，非解离型药物脂溶性高。脂溶性高的药物。易于被动扩散重吸收；而脂溶性低的药物，不易被重吸收，导致尿中的排泄增加。,13,xx,体液环境的pH可影响弱酸性药物与弱碱性药物的解离度。酸性环境中酸性药解离度小而碱性药解离度大；同理，碱性环境中碱性药物解离度小而酸性药物解离度大。,14,xx,某些弱酸性药物如阿司匹林、苯巴比妥、保泰松、磺胺类等在偏碱性尿中的排泄增加，在偏酸性尿中的排泄减少；弱碱性药如氨茶碱、抗组胺药等则在偏酸性尿中的排泄增加，在偏碱性尿中的排泄减少。,15,xx,药物除受体液环境pH值的影响，也能改变尿液酸碱度，如碳酸氢钠和乙酰唑胺可使尿液碱化；氯化氨可使尿液酸化。因此，在处理药物中毒时，适当的碱化或酸化尿液可以加速某些药物的排泄。,16,xx,药物与肾小管重吸收,通常认为肾小管的重吸收是被动重吸收，但对某些内源性物质包括葡萄糖、维生素等则是主动重吸收。主动重吸收过程是需要耗能的逆浓度转运，具有竞争性、饱和性和立体选择性。,17,xx,被动重吸收是由于肾小管细胞膜两侧的浓度差使溶质从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，或由于电位差而进行扩散。药物的被动扩散程度与其脂溶性有关，通常可按照脂溶性的高低采用简单扩散方式由肾小管重吸收或由于肾小管该吸收降低而排泄。,18,xx,肾脏的药物代谢,肾脏是一个仅次于肝脏的药物代谢器官。药物体内代谢可分为相和相反应，I相反应主要包括氧化、还原、水解。相反应则以葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胧甘肽结合、乙酰化和甲基化等为主。参与I相反应的酶系主要是细胞色素P450，通过在底物上引进一个极性功能团，增加药物水溶性，有利于排泄或进行相结合反应。,19,xx,在多数情况下，如果药物在尿中代谢物浓度较高，而血浆中未出现代谢物时，则提示代谢物的生成部位在肾脏。药物在肾脏代谢的结果导致药物的极性增加，从而有可能增加自尿中的排泄。,20,xx,肾脏疾病对药物代谢动力学的影响,药物通过肾小球的滤过量主要取决于血浆中游离药物浓度(受血浆蛋白浓度及药物的蛋白结合率影响)和肾小球滤过率。通过竞争性或非竟争性机制改变肾小管重吸收或分泌速率。使得药物的肾脏清除率改变。药物在肾脏的代谢发生改变。,21,xx,肾脏病不仅使体掖某些化学成分发生改变，同时可影响药物吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，导致某些药物的药理作用发生改变，影响疗效或出现毒性反应。,22,xx,抗生素肾损害概念及类型抗生素肾损害的发病情况致病机制易感因素临床表现及病理特征,抗生素相关肾损害,23,xx,抗生素,抗生素肾损害,一把双刃剑,一个易被忽视的问题,24,xx,抗生素肾损害概念及类型,指应用抗生素所引起的肾功能及结构异常的统称急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis，ATN）急性间质性肾炎（acuteinterstitialnephritis，AIN）肾小管功能异常：电解质紊乱和/或肾性尿崩症等肾小球病变：蛋白尿、血尿、肾病综合征等,25,xx,发生率触目惊心,一组2663例各类药物不良反应报告（adversedrugreport，ADR）中抗生素所致者占46.19%药源性疾病死亡病例中抗生素列首位抗生素肾损害的发生率难以确切统计，其发生率与以下因素有关,26,xx,发生率触目惊心,所用抗生素的种类、剂量、时间患者生理状态合并的基础疾病所观察人群的差异当地医疗水平判断肾损害的标准及标志物,27,xx,28,xx,345例-内酰胺酶类抗生素所致肾损害文献分析,三代头孢：头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮及头孢噻肟的肾功能损害报道增加,药物流行病学，2003，12（4）：198-201,29,xx,Guptaetal.Vancomycinnephtotoxicity.NetherlandsJMed,2011,9(8):380-383,万古霉素肾毒性发生率,30,xx,抗生素肾损害不但是药物性AIN重要原因，而且也是医源性AKI的重要病因,115例肾活检确诊的AIN中药物相关者占39.4%，其中抗生素引起者占药物相关AIN的73.3%；52例药物性ARF中抗生素相关者占42.3%；189例AKI中抗生素引起者57例，占30.19%,31,xx,抗生素肾损害的高危人群10种,老年、儿童有效血容量不足或血流灌注不良（利尿、脱水、心衰、ACEI/ARB、NISAD等）糖尿病、高血压等基础疾病CKDeGFR5%是AIN的最好依据血中可找到抗利福平抗体在抗生素使用过程中即使只出现水、电解质和酸碱平衡紊乱，而肾功能正常，也要考虑到抗生素肾损害的可能采用AKI新的诊断标准和生物标记物提高早期诊断水平,59,xx,AKI的分期-KDIGO（2012）,2002年RIFLE标准：Risk、Injury、Pailure、Loss及ESRD2005年AKIN标准：1、2、3期,60,xx,AKI新型生物标记物诊断抗生素肾损害,VishalS.Vaidya,MichaelA.Ferguson,andJosephV.Bonventre.AnnualReviewofPharmacologyandToxicology.2008,48:463-93,61,xx,治疗个体化,立即停用可疑抗生素纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定肾脏代替治疗（CBP、CRRT、PD）冬虫夏草及其制剂还原型谷胱甘肽糖皮质激素碱化尿液,62,xx,CBPCRRT,具有血液动力学稳定，可通过弥散、对流和吸附多种机制清除溶质，清除大量炎症介质，调整免疫细胞，内皮细胞功能等优点也可清除氨基糖苷类抗生素和头孢菌素CBP治疗-内酰胺类抗生素和利福平介导的MODS缺乏RCT,63,xx,糖皮质激素,改善肾功能，预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损AIN，若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用，对于出现明显肾功能损伤者，伴肾间质明显炎症细胞浸润时，可给予泼尼松（龙）0.5-1mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d治疗，2-4周病情好转后逐渐减量一般总疗程1-4个月（3-6个月）明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗如单纯激素治疗反应不佳，可考虑联合免疫抑制剂治疗（TW、LEF、CTX）,64,xx,防治庆大霉素肾毒性药物的研究进展,65,xx,帕立骨化醇对庆大霉素肾损害的保护作用,66,xx,GM后10d注射BMSC可降低Scr、BUN、FENA，而造模前1d或5d后给药无预防作用,BMSC促进庆大霉素肾损害的修复,67,xx,BMSC促进庆大霉素肾损害的修复,PLOSONESeptember2012,68,xx,预后,有无早期发现和及时治疗有无基础肾脏疾病所治疗疾病的类型肾损害的严重程度肉芽肿性间质肾炎早期肾小球滤过率下降老年和严重而弥漫肾组织损害,69,xx,抗生素相关性AIN通常是自限性疾病多出ARF能恢复并脱离透析156例-内酰胺类抗生素相关AIN回顾研究17%