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硕士论文 香豆素衍生物的合成及活性检测 摘要 香豆素类化合物是重要的有机杂环化合物，具有抗菌、消炎和抗肿瘤等多种生理活 性和光学性能。已被广泛应用于医药、农药、食品、染料、光学等领域，同时在农业上 也有广泛的应用。 本课题以7 羟基香豆素为原料，通过醚化，c l a i s e n 重排、甲基化、氟化合成一系 列的香豆素衍生物，并研究了醚化试剂的种类、物料比、反应时间、催化剂的种类和用 量、溶剂的种类对反应的影响，对工艺进行了优化。 实验表明：醚化的较优条件为n ( 7 羟基香豆素) ：n ( 碳酸钾) ：n ( 3 一溴丙烯) = 1 ：1 5 ： 1 5 ，反应时间为1 7h ，收率为9 5 6 ，纯度为9 8 ( g c ) 。重排的较优条件：反应物浓度 为0 0 7g m l 时，反应温度为19 0 ，反应时间为3h 产率最高，经过重结晶后得到产 物收率5 5 ，纯度为9 8 ( g c ) 。 同时对产物进行活性检测，活性检测结果表明：8 烯丙基7 甲氧基香豆素对辣椒疫 霉有很好的抑制作用，其作用强于蛇床子素，可用来替代较难合成的蛇床子素。 关键词：7 羟基香豆素；醚化；c l a i s e n 重排，7 烯丙基氧香豆素，7 羟基一8 烯丙基香豆 素，7 甲氧基一8 烯丙基香豆素 a b s t r a c t硕士论文 a b s t r a c t c o u m a r i n s ，a sac l a s so fi m p o r t a n th e t e r o c y c l i ec o m p o u n d s ，h a v eb e e nw i d e l yu s e di n m e d i c i n e s ，p e s t i c i d e s ，f o o d s t u f f ，d y e sa n dp h o t o c h e m i s t r y , d u et o t h e l a r g er a n g eo f b i o l o g i c a la c t i v i t i e ss u c h 舔a n t i m i c r o b i a l ，a n t i p h l o g o s i sa n da n t i c a n c e r , a sw e l l a st h e i r o p t i c a la c t i v i t i e s t h ec o u m a r i nd e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e db yw i l l i a m s o ne t h e f i f i c a t i o n ，c l a i s e n r e a r r a n g e m e n t a n df l u o r i n a t i o ns u c c e s s i v e l yf r o m 7 - h y d r o x y c o u m a r i n e f f e c t s o f e t h e r i f i c a t i o nr e a g e n t s ，m a t e r i a lm o l a rr a t i o s ，r e a c t i o nt i m e ，t h ek i n da n da m o u n to fc a t a l y s t a n ds o l v e n t sw e r ei n v e s t i g a t e d ，a n dt h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r eo b t a i n e d m a n yf a c t o r sw h i c ha f f e c tt h ee t h e r i f i c a t i o na n dc l a i s e nr e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n s ，s u c h 嬲r a wm a t e r i a lm o l a rr a t i o ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，c a t a l y s ta n dr e a c t i o nt i m eh a v eb e e ns t u d i e d o p t i m u mc o n d i t i o n s o fs y n t h e s i so f7 - a l l y l o x yc o u m a r i nw e r eo b t a i n e d 嬲f o l l o w s ： 7 - h y d r o x yc o u m a r i nt oa l l y lb r o m i d et op o t a s s i u mc a r b o n a t ei s1 ：1 5 ：1 5 ，r e a c t i n g17h t h e y i e l dw a s9 5 6 o p t i m u mc o n d i t i o n so fs y n t h e s i so f8 - a u y l - 7 一h y d r o x yc o u m a r i nw e r ea s f o l l o w s ：t h ec o n c e r t r a t i o no fr e a c t a n ti s0 0 7g m l , r e a c t i n g3 ha t19 0 b yr e c r y s t a l i z a t i o n , t h ey i e l dw a s5 5 t h ei n h i b i t o r ye f f e c to f8 - a l l y l - 7 - h y d r o x yc o u m a r i nh a db e e ne x a m i n e d t h er e s u l t s s h o w e dt h a ti th a dt h eb a t t e ra c t i v et op h y t o p h t h o r ac a p s i c it h a no s t h 0 1 ，s oi tc a l lb eu s e d 弱 as u b s t i t u t ef o ro s t h o lw h i c hw a sd i f f i c u l tt os y n t h e s i sb yc h e m i c a lm e t h o d k e yw o r d ：7 - h y d r o x ye o u m a r i n , e t h e r i f i c a t i o nr e a c t i o n , c l a i s e nr e a r r a n g e m e n t , 7 - a u y l o x y c o u m a r i n , 8 - a l l y l 一7 - h y d r o x yc o u m a r i n ，8 - a l l y l - 7 - m e t h o x yc o u m a r i n , f l u o r i n a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：口9 年多月防日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：d g 年占月谚日 硕士论文 香豆素衍生物的合成及活性检测 1 绪论 1 1 概述 自从1 8 2 0 年v o g e l 分得第一个香豆素( c o u m a r i n ) 以来已有很长的历史。香豆素是母核 为苯并吡喃酮的一类化合物。分子式如下： 香豆素属于羟基桂皮酸的内酯，具有芳香气味，广泛分布于高等植物中，尤其是伞 形科f l 】、芸香科、菊科、豆科、茄科、兰科、瑞香科、虎耳科和木犀科等植物，还有少 数来自于微生物如黄曲霉素和发光真菌产生的亮菌素类都属于香豆素类，还有人从海洋 内生真菌中分离出新的异香豆素a 、，i c e 加【i n l 2 j ，由于香豆素类化合物在自然界的分布较 广，近年来从多种高等植物的根茎叶中不断的有新的香豆素类化合物分离出来，如 c a l o p h y l l u m 。至今从自然界中已分离j 丘9 0 0 种香豆素类化合物【3 j 。 香豆素及衍生物具有一定的香气，在有机合成及自然界中均占有重要位置。可在化 妆品、饮料、食品、香烟、橡胶制品及塑料制品中作为增香剂，因其同时具有抗微生物 等重要的生物活性。因而在农业、工业、医药行业均表现出重要作用。在制药行业中常 被用作中间体和药物 4 1 。 香豆素类化合物在紫外光下常常显蓝色荧光，若干位带有含氧基团，在可见光下也 能观察到荧光，遇浓硫酸产生特征的蓝色荧光，人们很容易发现它的存在。 1 2 香豆素类化合物的生物活性 香豆素类化合物( e o m a d n ) 具有多种生理作用，对植物有双重的生理活性，低浓度 时是一种植物激素，高浓度时却能够抑制植物的生长：对人体具有抗高血压、抗凝血、 抗菌、抗病毒、抗癌等多种生理作用，现代药理试验证明：我国传统中药中的蛇床子、 自芷、前胡、独活、补骨脂、茵陈蒿等的多种要用植物中都含有丰富的香豆素或其衍生 物。近年来国内外学者对其化学和药理作用进行了深入的研究，发现了不少具有新型结 构和显著活性的天然香豆素化合物。目前，对此类化合物生理活性已有较多的报道，主 要有如下几个方面： 1 2 1 光敏作用 许多香豆素具有光敏性质，对各种波长的光都有强的吸收作用，因此，许多香豆素 l 绪论硕士论文 类化合物外涂或内服后经日光照射，可引起皮肤色素沉着。如杭白芷总香豆素能提高皮 肤对紫外线的敏感性，紫外线通过增加酪氨酸酶的活性刺激黑色素细胞，形成较多的黑 色素，可用来治疗白瘫风【5 】。 1 2 2 抗菌作用 s c h l m a n a 等人从白色链球菌属抗生素s t r e p t o m y c e s a n t i b i o t i c u s t u 6 0 4 0 中发现了两 种a n g u c y c l i n o n e 型香豆素抗菌剂s i m o c y c l i n o n e sd 4 ，d 8 ，它们对革兰氏阳性菌剂多种 癌细胞系细胞生长均表现出很强的抑制作用：2 0 0 0 年j a n t o v a 等人从g y m n o c l a d u sd i o i c u sa m e l a n c h i e ro v a l i s ，e x o c h o r d ar a c e m o s a 中提取分离得到了一系列具有抗菌活性的 香豆素类化合物，抑制菌百分率最高能达：蛩j 4 1 8 ，2 0 0 3 年，s c h i n k o v i t z 等从p e u c e d a n u m o s t r u t h i u mk o e h ( a p i a c e a e ) 根中分离得至u o s t r u t h i n ( 6 - g e r a n y l 一7 - h y d r o x y c o u m a r i n ) ，即欧 前胡精，具有显著的抗分支杆菌活性。 1 2 3 抗病毒作用 人类获得性免疫缺陷综合症( a i d s ) 又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒( r i i v ) 弓l 起 的一种传染性疾病，是严重威胁人类生命的重要疾病之一。目前用于临床治疗的药物主 要为核苷酸类药物，以h i v 病毒的逆转录酶为靶点，这类药物选择性较差，对人体细胞 的毒性大，有严重的副作用，并且可使h i v 病毒产生抗药性，使药效丧失。天然药物是 要用植物中的有效成分，种类繁多，是艾滋病天然药物开发的丰富资源，1 9 9 2 年美国癌 症研究所1 1 n m 【6 j 等人发现的抗h i v 的香豆素类活性化合物即为其中之一。 1 2 4 抗h 作用 从国内外近年的统计资料看，肿瘤疾病已成为仅次于心血管疾病的世界第二号“杀 手”，成为常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。自从6 0 年代开始香豆 素类化合物进行抗癌转移作用进行研究，并发现部分化合物具有抗癌症转移的作用以 来，大量的具有抗癌活性的香豆素类化合物被分离和合成出来，香豆素类化合物的抗肿 瘤活性为抗肿瘤药物的研究与开发开辟了新的领域。 f u s k o v a 等人指出：香豆素是通过抑制蛋白质和核酸的合成而杀死肿瘤细胞的。香 豆素类化合物的抗致突、抗致癌以及通过调节免疫功能显示抗癌效果的几方面作用，使 其有可能发展成为一类新的癌化学预防药物。 1 2 5 抗骨质疏松作用 体外试验表明，蛇床子总香豆素t c c m 以及蛇床子素对新生大鼠成骨细胞的增殖、 细胞内骨碱性磷酸酶( a l p ) 活性、骨胶原合成具有显著的促进作用f f l 。整体动物实验显 示，蛇床子素在大鼠体内能明显抑制去卵巢诱导的骨质转换，防止骨质丢失，具抗骨质 疏松的作用【8 】，并且t c c m 能够有效防止类固醇性骨质疏松网以及对维甲酸所致大鼠骨 2 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 质疏松具有防治作用【1 0 1 。 1 2 6 对心血管系统的作用 心血管疾病是严重危害人类健康的一类病症，现为常见病和多发病，在人类死亡原 因中位居首位，所以寻找有效的治疗心血管疾病的药物是国内外医药学界一直关注的重 要课题。目前治疗心血管疾病的药物主要有：抗心律失常药、降血脂药、抗心绞痛药、 抗高血压药物、强心药、抗血栓药等，其中作用于离子通道药物钙拮抗剂( c a l c i u m a n t a g o n i s t s ) 是发展最为迅速的一类药物。据研究发现香豆素类化合物有扩张血管、c a 2 + 拮抗作用、抗心律失常等多种作用，部分药物已经在临床上得到了广泛的应用【l l 】。 1 2 7 抗氧化作用 游离氧基自由基( r o s ) 在人体内过度积累会损害脂质、蛋白质和d n a 等人体重要组 成成分，从而引起各种疾病，因此及时清除体内过多的r o s 是预防各种疾病以及抗衰老 的重要环节【埘。 近年来的研究发现很多香豆素都具有抗氧化活性，尤其是带有邻二羟基的简单香豆 素具有很强的抗氧化作用，如r a x e t i n 和4 - m e t h y ld a p l m e t i n , 就是很强的脂质过氧化物抑 制剂以及超氧化负离子自由基和烷基超氧自由基的有效清除剂。另夕1 - 1 9 9 7 年r a j 等人对 带有不同基团取代的4 _ 甲基香豆素的抗氧化作用进行了详细的研究：发现二羟基及二乙 酰氧基- 4 甲基香豆素和7 ，8 二羟基_ 4 一甲基香豆素的具有较高的抗氧化和清除自由基的 能力。另外，许多香豆素类化合的生理活性与其抗氧化能力密切相关，是通过其抗氧化 作用而达到治疗疾病的效果的，例如( s e o p ) 平喘的机理之一就是通过清除氧自由基来抑 制炎症的迁移和加重【1 3 】，6 , 7 二甲氧基香豆素是川牛膝的成分之一，具有抗急性肾功能 衰竭的作用，其作用机制之一也是通过防止氧自由基的生成以及清除已生成的氧自由基 从而改善急性肾功能衰竭的病理过程【1 4 1 。瑞香素的抗溶血作用，也是通过阻断自由基引 起的红细胞脂质过氧化反应而达到效果的u 5 1 。 1 2 8 其它作用 抗炎镇痛作用：根据多种动物试验表明瑞香素具有明显的镇痛g a r c i a - a r g a e z 等人 对h e r a c l e n i n ， s e s e l i n ，p s o r a l e ni m p e r a t o r i n 等天然香豆素进行了研究，发现这些化合 物均表现出很强的抗炎活性。 免疫调节作用：m a t s u d a 等人对具有抗过敏作用的植物h y d r a n g e a ed u l e i sf o l i u 进行 了研究，结果发现：其中的成分能够显著抑制e o n c a n v a l i na 诱导的t 淋巴细胞的增殖， f u j i m o t o 等人从植物m i c r o a s e u st a r d i f a e i e n s 中分离得n 8 种具有免疫活性的香豆素类化 合物。 止咳平喘作用：很多药理实验也证明香豆素类化合物具有止咳平喘的作用【1 6 1 。蛇床 3 1 绪论硕士论文 子中的蛇床子素能够舒张支气管、增加豚鼠肺灌流量，且作用强于氨茶碱，表明蛇床子 素也具有较强的平喘作用。此外，也有文献报道白芷中所含的呋喃香豆素具有平喘作用。 1 3 香豆素类化合物的改造进展 天然香豆素具多方面的生理活性，随着对香豆素类化合物研究的深入，更多的具有 生理活性的香豆素类衍生物被分离出来，尤其具有良好的抗肿瘤、抗h i v 、以及其钙离 子拮抗活性引起了人们的极大兴趣和广泛关注。为了改善吸收，降低毒性，增强生理活 性，各国的研究者对天然香豆素进行了大量的结构改造，大量的具有特殊效用的香豆素 类衍生物被合成出来，如：为了寻找新的更高活性的抗h i v 药物d a v i d 等人于1 9 9 5 年合 成开发了一系列具有抗h i v 活性香豆素药物，y k h u a n g 以及x i el a n 等人制备了一系 列s u k s d o r f m 衍生物及类似物，并且发现了部分具有非常强的抗h i v 活性的衍生物，为 了寻找高效的抗肿瘤化合物，徐青等人合成了苯乙烯基香豆素类衍生物，以及4 ，6 或7 位取代苯基亚胺次甲基香豆素衍生物【l l1 8 】，研究表明所合成化合物具有抗肿瘤活性，黄 晓龙等人合成了2 6 个具有抗癌活性的7 羟基3 乙酰基香豆素类化合物。经过研究发现， 所有化合物都有不同程度的抗致突活性，n a t a l as r i n i v a s ar e d d y 等人合成了一系列具有 抗癌活性的3 取代磺酰胺类衍生物【1 9 j ，韩莹等人合成- j 3 9 个香豆素磺酰脲类衍生物f 2 0 1 ， 并且对该类衍生物的活性进行了研究，结果发现部分化合物具有明显的降血糖作用，并 且具有作用时间长的优点，y l c h e l a 等人合成了一系列具有抗血小板活性的香豆素衍 生物。 1 4 香豆素类化合物的发展趋势 香豆素及其衍生物是一类应用广泛的物质，它们不仅在激光染料、有机非线性材料 和药学方面有很重要的作用，它们还可以作为液晶材料、感光剂、纳米太阳能电池、辐 射防护剂，也可以在一定的条件下发生环合从而作为分子开关。所以，香豆素类化合物 是一类倍受人们关注的化合物。 目前国际国内都在向药理作用及一些特殊的功能方向发展，比如：合成杀虫剂、新 的荧光物质、抗糖尿药类、抗菌素等大量的香豆素被合成出来，国外在这方面研究的比 较多。从国际国内发展趋势来看，香豆素类化合物有很大的发展前途，开发一些有特殊 功能的香豆素是发展的总趋势。 1 5 香豆素衍生物的合成 1 5 17 - 烯丙基氧香豆素的合成方法 通过w i l l i a m s o n 醚合成法，反应式如下【2 1 2 2 1 ： 4 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 h o0 、，趴o + 夕x 。 w i l l i a m s o n 醚合成法1 2 3 1 ：卤化物与烃氧负离子作用生成醚的反应。是合成混醚的有 效方法。 其它合成醚的方法： 不饱和烃与醇的反应：醇在酸的的催化下，可与烯烃发生亲电加成反应生成醚【2 4 】。 删3 曼2 一一卜 1 5 27 - 羟基- 8 烯丙基香豆素的合成方法 通过c l a i s e n 重排反应口5 1 ，反应式如下： o 鸳h 回流 o c l a i s e n 重排反应闭： c l a i s e n 重排是指烯丙基乙烯基或烯丙基苯基醚的【3 ，3 】热迁移反应。烯醇或酚烯丙 基醚被加热至1 9 0 - - - 2 0 0 时即发生分子内重排反应，烯丙基从氧原子转移到碳原子上。 反应可在无溶剂或在二甲基苯胺、二乙基苯胺等溶剂中进行，也可以在酸性或碱性催化 条件下进行。 c l a i s c n 重排的反应机理网： 5 l 绪论硕士论文 r r o h c i h - - c h = c h 2 r c h 2 c h 呻 o 异h 2 c h c h r 长期以来，一直认为c l a i s e n 重排速度酸和碱的催化剂影响不大，可现在知道加入 路易斯酸，如三氯化硼可将烯丙基苯基醚c l m s e n 重排必须的温度从2 0 0 降低到室温 以下【2 8 】： 如： 加入三氯化硼做为催化剂后反应温度降到1 5 。 其它合成方法【2 9 】： h o c o o m e coom刈e o c人 1 5 37 - 甲氧基。& 烯丙基香豆素的合成方法 6 硕士论文 香豆素衍生物的合成及活性检测 用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，反应式如下例： h 0 o i l 丙酮 c h o t , = r 1 3 u i l 内酮 + c h 3 一。一膏一。一c h 3 k 2 c o 3 o 其它甲基化方法： ( 1 ) 以碳酸二甲酯为甲基化试剂 碳酸二甲酯( d i m c t h y lc a b o n a t e ) 简称d m c ，是一种重要的有机合成中间体。其分 子结构中含有羰基、甲基和甲氧基等官能团，因而具备多种反应活性，可以代替传统使 用的剧毒光气、硫酸二甲酯、以及氯甲酸甲酯等进行羰基化反应、甲基化反应以及羰基 甲氧基化反应，因此被誉为是有机合成的“新基块”。碳酸二甲酯广泛应用于农药、医药、 塑料、染料、电子化学品、食品添加剂等领域 3 t 】。 s a m e d yo u k 等【3 刁和m a r i ad r o m c r o 等【3 3 1 报道了以碱作催化剂，以碳酸二甲酯作 甲基化试剂，合成多甲氧基苯和苯甲醚。其后s a m e d yo u k 等0 4 又报道了以四丁基溴化 铵作催化剂合成苯甲醚。 由于碳酸二甲酯含有甲基和羰基结构，但羰基吸电子能力较弱，所以碳酸二甲酯的 活泼性较差，甲基化能力相对较弱，故其转化率和产率都相对较低。 + ( c h 3 0 ) 2 c o 旦 3 ) n + c h 3 0 h + c 0 2 ( 2 ) 以重氮甲烷作为甲基化试剂 重氮甲烷早期也是一种甲基化试剂，但其使用存在一定的危险性，已经渐渐被碳酸 二甲酯、硫酸二甲酯所取代。 ( 3 ) 其它方法甲基化 j a c o bg e o r g e 和s o t m d a rd i v a k a r 报道了在糊精催化下，对2 二羟基苯甲醛甲基化 【3 5 1 。p a t t c k h a a 和s d i v a k a r 报道了由间苯二酚到2 羟基4 甲氧基苯甲醛的合成方法， 环化糊精在其中起到了重要作用【3 日。该反应收率较低，而且存在一定选择性，反应难控 制。 1 5 47 烯丙基氧香豆素的氟化反应 含氟生理活性物质的创制近年来成为生命科学领域重要的研究方向。特殊的电子效 7 l 绪论 硕士论文 应、阻碍效应、伪拟效应以及脂溶渗透效应使得含氟生理物质生物活性高，用量少，对 害虫、杂草和细菌等靶物高效；另一方面含氟生理物质对人、动物、植物等非靶标物的 毒性小，对环境影响小，故被广泛地应用于农药、医药等化工领域。随着氟化学的发展， 人们也尝试在香豆素化合物中引入氟元素，相继开发了一系列含氟杀鼠剂，如杀它仗， 提高了杀鼠剂的杀鼠效果。8 0 年代以后，人们又在除草剂中引入三氟甲基，又开发了一 系列高效除草剂，如乙酸氟草醚、氟磺胺草醚等。 继续在香豆素类化合物中，通过引入氟原子，寻找对农业害虫、病原菌有活性的物 质，从而开发低毒、高效、低残留的生物农药是一个十分具有前景的研究课题。 合成含氟有机化合物的方法大致可以分为两类：直接氟化法和含氟砌块法【3 7 】。 直接氟化法 ( 1 ) 亲电氟化 即利用氟气( f 2 ) 或主要利用由氟气衍生出的亲电氟化剂的方法。 氟气氟化法 高度活泼的氟气与有机物反应激烈而难于控制，甚至引起爆炸。为了控制氟化反应 的巨大反应热焓，氟气可用二氧化碳、氦气或氮气稀释。另一个控制强放热的方法是将 有机底物涂在氟化钠粉末上，再与经氦气或氮气稀释的氟气反应。氟气氟化第一个工业 应用成功的例子是合成5 氟脲嘧啶1 3 8 】。 亲电氟化剂氟化法 取代氟气的亲电氟化试剂有x e f 2 、c s s o , f 、f c l 0 3 c f 3 0 f 、c h 3 c o u f 等。其中， x e f 2 、c s s 0 4 f 以稀有元素和氙为原料，f c l 0 3 、c f 3 0 f 毒性高且存在爆炸危险；c h 3 c 0 2 f 需低温合成且就地使用，因而难以在工业上大量应用。另一方面，这些氟化剂选择性较 差，常得到氟原子数及位置不同但熔点和沸点相差不大的多种产物，分离极为困难，因 而在实用上受到了很大的限制。据文献报道，n 氟代吡啶盐、n _ 氟代奎宁环盐等 n f ” 试剂t 3 9 1 1 园反应性好及应用方便而具有较好的前景。 ( 2 ) 亲核氟化 合成含氟精细化合物最重要的途径是采用带有效离去基团的原料让亲核氟阴离子 进行取代的方法。用于亲核氟化的氟化剂较多，如i - i f 、h f 吡啶、h f 胺、i - i f 醚、k f 、 a g f 、c u f 、s f 4 及其衍生物等。对亲核试剂而言，氟离子的行为取决于反应环境，一般 在极性非质子溶剂中亲核作用较强。在碱金属氟化物中k f 、c e f 等反应性强，应用较广。 ( 3 ) 电化学氟化 电化学氟化技术为人们在有机物中引进氟原子提供了一条崭新的工业化途径。该方 法通常是将有机底物溶解在无水氟化氢中，然后将低压电流通过此溶液，主要用于醚、 胺、羧酸、磺酸及其衍生物的全氟化。g r i n b c r g 等以p b 0 2 作阳极，金属晰阴极，采 用电解氟化法制备了芳基多氟烷基醚。 s 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 ( 4 ) 微波氟化 外加物理场强化合成过程的研究已引起科学界、工业界的格外关注。微波技术可大 大提高氟化反应速率。最早报道是h w a n g 等在微波辐射下用氟的放射性同位素取代被 吸电子基团活化了的硝基或卤素的研究。k i d w a i 、刘裕立等都对微波法做了实验研究。 含氟砌块法 制备一些含氟原子及三氟甲基的中间体把它们作为含氟砌块，利用含氟砌块上原有 的官能团选择性地与其他分子结合从而合成特定结构的化合物。由于含氟砌块法不涉及 c f 键的形成，具有选择性好、反应温和、设备要求不高、产率较高等优点。缺点是结 构变换受市场上含氟合成砌块种类的限制。我国的氟化学研究者已用此法合成了很多具 有潜在生物活性的化合物。 1 6 本文的目的、内容 香豆素类化合物具有良好的生理活性，本学位论文以7 羟基香豆素为先导物，合成香 豆素的衍生物，并通过对其活性筛选，得到一系列有较高活性的化合物。 ( 1 ) 含烯丙基的香豆素衍生物的合成 以7 羟基香豆素为原料，通过醚化，c l a i s e n 重排、甲基化合成一系列的香豆素衍 生物，并对研究了醚化试剂的种类、物料比、反应时间、催化剂的种类和用量、溶剂的 种类对反应的影响，对工艺进行了优化。同时，对产物进行活性检测。 ( 2 ) 含氟香豆素衍生物的合成 用n f a 试剂与7 烯丙基氧香豆素以1 ：1 的摩尔比通过熔融进行反应。 9 2 香豆素衍生物的合成硕士论文 2 香豆素衍生物的合成 2 17 烯丙基氧香豆素的合成 2 1 1 反应式 h oo 、，趴o + x v 2 1 2 实验原理 此反应为w i l l i a m s o n 醚合成法，w i l l i a m s o n 醚合成法是常见的成醚方法，可制各对 称醚和非对称醚、芳基烷基醚和二烷基醚。w d l i a m s o n 醚合成法是利用卤代烃与醇钠或 酚钠反应得到醚。 2 1 3 反应机理 +c r 由于卤原子的电负性比碳原子的大，卤原子吸引电子的结果，c - x 键之间的电子云 密度偏向于卤原子，使卤原子带有部分的负电荷，而碳原子带有部分正电荷。因此，与 卤原子直接相连的碳原子，容易被失去羟基上的氢的7 羟基香豆素进攻，卤原子则带着 c x 键中的一对键合电子离去。机理为为s n 2 反应。 2 27 羟基8 烯丙基香豆素的合成 2 2 1 反应式 1 0 乙二醇 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 2 2 2 实验原理 此反应为c l a i s c n 重排反应： c l a i s c n 重排是指烯丙基乙烯基或烯丙基苯基醚的 3 ，3 】- 热迁移反应。该反应是一个 周环反应，其旧键的断裂和新键的形成是同时进行的，反应过程中不形成活性中间体， 而是通过电子迁移形成环状过渡态，烯丙基不仅发生了重排，同时也进行了异构化。 2 2 3 反应机理 一 钳 泸l 嗡l 2 36 - 烯丙基7 羟基香豆素的合成 2 3 1 反应式 7 烯丙基氧香豆素通过c l a i s c n 反应得到的7 羟基- 8 烯丙基香豆素的同时也得到了 6 烯丙基7 甲氧基香豆素，通过柱层析分离得到纯度达9 9 的6 烯丙基7 甲氧基香豆 素。 2 47 - 甲氧基8 烯丙基香豆素的合成 2 4 1 反应式 2 香豆索衍生物的合成 硕士论文 + 心c 0 - - 矍- - 0 - - o - - c 嚆詈嚆 + 心c u 茅。 o 4 2 4 2 实验原理 本课题中由7 羟基8 烯丙基香豆素合成7 甲氧基8 烯丙基香豆素，是一个甲基化反 应，属于o 烃化反应的范畴，o 烃化反应是合成醚的一类重要反应。其反应历程主要 是酚对烃化试剂进行亲核进攻而形成c o 键的反应。而硫酸酯、磺酸酯及鲶盐均是常用 的o 烃化试剂。本课题正是使用硫酸二甲酯作为o 甲基化试剂，从而对7 羟基8 一烯丙 基香豆素甲基化，硫酸二甲酯是一种常用的甲基化试剂，其甲基化能力很强，产品收率 高，副反应较少，但属剧毒物，操作中应特别注意。 2 56 烯丙基7 甲氧基香豆素的合成 2 5 1 反应式 曰 碳酸钾 + 邺_ 0 一茕一。吒i i r 0 r ，h j 2 67 异戊烯基氧香豆素的合成 2 6 1 反应式 y 町 丙酮 碳酸钾碘化钾 2 6 2 实验原理 此反应为w i l l i a m s o n 醚合成法，为s n 2 反应，失去羟基上的氢的7 羟基香豆素进 攻与卤原子直接相连的碳原子，卤原子则带着c x 键中的一对键合电子离去。 1 2 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 2 77 烯丙基氧香豆素的氟化反应 2 7 1 反应式 o n f a n o 2 7 1 实验原理 亲电性的氟化试剂可以在温和的条件下使目标分子氟化，它们通常具有n f 键。 n 氟代芳磺胺类氟化试剂，它们的使用安全方便，氟化范围较广，芳香族化合物和碳负 离子都能被氟化，是很有效的亲电氟化试剂。 n 氟代双苯磺酰胺( n f a ) 在反应中形成氟正离子进攻7 一烯丙基氧香豆素。 1 3 3 实验部分硕士论文 3 实验部分 3 1 试剂和仪器 试剂：7 一羟基香豆素( c r ，m p 2 3 0 ) ，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧 化锂，三乙胺，碘化钾，丙酮，3 溴丙烯，3 氯丙烯，乙二醇，溴代异戊烯，n 氟代双 苯磺酰胺( n f a ) 等均为a r 。 仪器： ( 1 ) w m z k 0 1 控温仪 ( 2 ) j j 1 增力电动搅拌器 ( 3 ) 7 9 1 磁力加热搅拌器 ( 4 ) 水浴锅，甲基硅油油浴锅，铜管加热器 ( 5 ) h p 4 8 9 0 气相色谱仪 ( 6 ) b r u k ea d v a n c ed m x 5 0 0 型核磁共振仪 ( 7 ) r e 8 5 z 旋转蒸发器 ( 8 ) s h z - d ( i i i ) 循环水式真空泵 ( 9 ) b u m e mm b l 5 4 s 型红外光谱仪 ( 10 ) y a n a g i m o t om t 3 c h n 型元素分析仪 ( 11 ) s g wx - 4 显微熔点仪 3 27 烯丙基氧香豆素的合成 在装有冷凝管，温度计的5 0m l 三口烧瓶中加入5 - 3m m o l7 一羟基香豆素，8m m o l 碳酸钾，8m m o l3 溴丙烯，0 1 5m m o l 碘化钾，3 0m l 丙酮，回流1 7h ，反应完毕后， 抽滤得黄色滤液，用丙酮洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏得到浅黄色固体。收率9 5 6 ， m p 8 2 - - 8 4 。c ( 1 i t 7 9 ) 【2 5 1 。1 hn m r ( c d c l 3 ) ，6 ：4 6 0 ( 2 h ，d ，j = 4 8 5 f e , c h 2 ) ，5 3 4 , - - , 5 4 3 ( 2 h ，i n ，- c h = c h 2 ) ，6 0 1 6 0 9 ( i h ，m ，一c h = c h 2 ) ，6 2 6 ( 1 h ，d ，j - - 9 5 h z ，h - 3 ) ，6 8 3 ( 1 h ，s ， h - 8 ) ，6 8 6 ( i h ，d ，j - - 8 6 h z ，h - 6 ) ，7 3 7 ( 1 h ，d ，j - - 8 5 5 h z ，h - 5 ) ，7 6 4 ( i h ，d ，j = 9 5 1 - 1 z , h - 4 ) 3 2 1 结果与讨论 3 211 不同醚化剂对醚化收率的影响 反应条件：n ( 7 羟基香豆素) ：n ( 醚化试剂) ：n ( 碳酸钾) = 1 ：1 5 ：1 5 ，碘化钾o 1 5m m o l ， 丙酮3 0m l ，反应时间1 7h 。 1 4 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 表1 不同醚化剂的影响 t a b l e1e f f e c to fe t h e r i f i c a t i o nr e a g e n t so nt h ey i e l d 从表l 中可以看出，3 溴丙烯的效果明显好于3 氯丙烯。在使用3 氯丙烯时，反应 体系会出现粘稠现象，不利于搅拌，故选择3 溴丙烯作为醚化试剂。 3 2 1 2 物料比对醚化收率的影响 反应条件：碘化钾0 1 5m m o l ，8m m o l 碳酸钾，丙酮3 0m l ，反应时间1 7h 。 表2 物料比的影响 t a b l e2e f f e c to f t h er a wm a t e r i a lm o l a rr a t i oo nt h ey i e l d 从表2 中可以看出，随着物料比的增大，产物得率增大，当n ( 7 一羟基香豆素) ：n ( 3 溴丙烯) = l ：1 5 时，收率为9 5 6 ，继续增大物料比，收率基本不变，因此控制n ( 7 羟 基香豆素) ：n ( 3 溴丙烯) = 1 ：1 5 。 3 213 碱的种类对醚化收率的影响 反应条件：n ( 7 - 羟基香豆素) ：n ( 3 一溴丙烯) ：n ( 碱) = 1 ：1 5 ：1 5 ，碘化钾o 1 5 r e t o o l ，丙 酮3 0 m l ，反应时间1 7 h 。 表3 不同碱的影响 t a b l e3e f f e c to fd i f f e r e n tk i n d so f b a s eo nt h ey i e l d 碱 收率( )熔点( ) 碳酸钾9 5 68 2 8 3 碳酸钠4 8 38 l 8 3 碳酸氢钠 4 4 2 8 0 8 3 三乙胺5 7 97 9 , - - - 8 2 氢氧化钠7 6 58 l 8 2 氢氧化锂6 8 28 l 8 3 氢氧化钾7 9 3 7 9 - 81 1 5 3 实验部分 硕士论文 从表3 中可以看出，不同的碱对产物收率的影响较大。当碳酸钾作为缚酸剂，产物 收率高达9 5 6 。 同时尝试了强碱如氢氧化钠，产率不是很高，还伴随着副反应的发生，可能原因为 强碱导致吡喃酮开环，也尝试了有机碱如三乙胺，缚酸效果不是很好，产率也不是很高。 因此采用碳酸钾。 3 214 碳酸钾的用量对醚化收率的影响 反应条件：n ( 7 羟基香豆素) ：n ( 3 - 溴丙烯) = l ：1 5 ，碘化钾o 1 5m m o l ，丙酮3 0m l ， 反应时间1 7 h 。 表4 碳酸钾用量的影响 t a b l e4e f f e c to fa m o u n to fp o t a s s i u mc a r b o n a t eo i 3t h ey i e l d 从表4 中可以看出，随着碳酸钾用量的增加，产物收率随之提高。当n ( 7 - 羟基香豆 素) ：n ( 碳酸钾) = l ：1 5 时产物收率为9 5 6 ，继续增大碳酸钾的用量，收率基本不变，因 此控制n ( 7 羟基香豆素) ：n ( 碳酸钾) = l ：1 5 。 3 215 碘化钾用量对醚化收率的影响 反应条件：n ( 7 一羟基香豆素) ：n ( 3 - 溴丙烯) ：n ( 碳酸钾) = l ：1 5 ：1 5 ，丙酮3 0m l ，反应 时间1 7h 。 1 6 表5 碘化钾用量的影响 t a b l e5e f f e c to fa m o u n to fp o t a s s i u mi o d i d eo nt h ey i e l d 硕士论文香豆素衍生物的合成及活性检测 从表5 中可以看出，碘化钾的用量为0 1 5m m o l 较为适宜，碘化钾作为催化剂，与 烯丙基溴中的溴离子发生交换，提高反应速率。 3 2 1 6 溶剂的种类对醚化收率的影响 反应条件： n ( 7 一羟基香豆素) ：n ( 3 - 溴丙烯) ：n ( 碳酸钾) = 1 ：1 5 ：1 5 ，碘化钾0 1 5 m m o l ，溶剂3 0m l ，反应时间1 7h 。 表6 溶剂的影响 t a b l e 6t h ee f f e c t so fs o l v e n to nt h ey i e l d 由表6 可知，当丙酮作为溶剂时，产率较高，同时以丙酮做溶剂，处理简单。乙醇 做溶剂虽然产率较高，但有很多副反应的发生，其他几种溶剂的产率都不如丙酮，因此 选用丙酮做溶剂。 3 2 1 7 反应时间对醚化收率的影响 反应条件： n ( 7 - 羟基香豆素) ：n ( 3 - 溴丙烯) ：n ( 碳酸钾) = 1 ：1 5 ：1 5 ，碘化钾o 1 5 m m o l ，丙酮3 0 m l 。 表7 反应时间的影响 t a b l e 7e f f e c to f t i m eo i lt h ey i e l d 从表7 中可以看出，随着反应时间的增加，产物收率随之增加，当反应时间为1 7h 时，产物收率达9 5 6 ，继续延长反应时间对产物收率无太大影响，因此控制反应时间 1 7 3 实验部分硕士论文 为1 7h 。 3 37 羟基8 烯丙基香豆素的合成 在装有搅拌器，冷凝管，温度计的1 0 0m l 的三口烧瓶中加入3 5m m o l 的7 烯丙基 氧香豆素，在2 0m l 乙二醇中回流2h 。反应结束后，冷却，将混合物倾入2 0m l 水中， 有固体析出，静置，抽滤，得白色固体，将所得固体在7 0 真空干燥6h 后用v ( 乙醇) ： v ( 水) = 6 ：4 溶液重结晶，得到白色絮状晶体。收率5 5 ，纯度9 8 ( g c ) ，m p 1 5 8 - - 1 6 0 。c ( 1 i t 1 6 2 - 1 6 4o c ) f 2 5 1 。1 hn m r ( c d c l 3 ) 6 ：3 7 5 ( 2 h ，d ，j = 6 1h z ，c h 2 ) ，5 2 6 ( 2 h ，m ， c h = c h 2 ) ，6 0 9 ( 1 h ，- o h ) ，6 0 9 ( 1 h ，m ，一c h = c h e ) ，6 3 3 ( 1 h ，d ，j = 9 5h z ，h 一3 ) ，6 9 1 ( 1 h ， d ，j = 8 4h z ，h 一6 ) ，7 3 4 ( 1 h ，d ，j = 8 7h z ，h - 5 ) ，7 7 3 ( 1 h ，d ，j = 9 5h z ，h - 4 ) 。cn m r ( c d c l 3 ) & 2 7 4 1 ( - c h 2 一) ，1 1 3 0 5 ( c - 6 ) ，1 1 3 2 4 ( c 一3 ) ，1 1 3 5 0 ( c 一1 0 ) ，1 1 3 6 2 ( - c h 2 ) ，1 1 7 2 1 ( c 一8 ) ， 1 2 7 4 2 ( c 一5 ) ，1 3 5 1 2 ( 一c h - ) ，1 4 4 5 2 ( c - 4 ) ，1 5 3 6 7 ( c 一9 ) ，15 8 4 8 ( c - 7 ) ，1 6 1 9 6 ( c - 2 ) 。 3 3 1 结果与讨论 3 3 1