（化学工程专业论文）基于dcs的中药生产组合工艺研究.pdf

中文摘要 采用先进的工艺技术进行中药研究开发及产业化，实现中药的现代化生产， 对于将中药产业从传统文化优势转变为经济优势，推动我国经济、社会、文化和 科技发展具有重大意义。 本文针对中药生产过程中在提取、浓缩、沉降等关键环节上存在的主要问题， 首先对沉降和浓缩过程进行了系统研究，探讨了沉降过程操作方式、温度、粒径 尺度都会对沉降速度产生影响，明确提出了不同剂型的中药对分离设备类型及分 离方法的要求；重点探讨了不同类型药材在浓缩过程中操作温度和操作压力之间 的关系，以及两者对浓缩液的影响，并对不同类型药材浓缩过程提出了适宜的操 作模式。 在上述研究基础上，本文采用d c s 集散控制系统，建立并研究了包括提取、 沉降、外循环浓缩、刮板浓缩、层析和萃取等六个基本单元操作的中药生产自动 控制工艺平台，该系统可对中药生产实行全程在线监控，直接为中药的工业规模 生产提供设计依据。同时，利用该工艺平台，可根据药材种类和剂型的要求，确 定组合相应的生产工艺路线，得到最优化工艺过程和操作参数。这种工艺组合简 单易行，不同组合条件只需要改变控制系统的画面组态条件，无需改变设备连接 便可组合产生1 7 种工业化模式的中药生产工艺。实验证明，在相同处理量下， 该平台投资成本比实验室模式低2 0 ，运行成本比实验室模式低6 0 。 无疑，本文基于d c s 集散控制系统建立的中药生产可组合工艺平台，为提高 中药生产的现代化水平，解决中药生产中存在的共性、关键性技术难题，并建立 应用示范工程，提供了有意的借鉴。 关键词：中药生产，d c s 自动控制，浓缩，沉降，工业模式 a b s t r a c t i th a sg r e a ts i g n i f i c a n c et h a ta d o p t st h en e w t e c h n o l o g i e st od e v e l o pa n di n d u s t r i a l i z e dt h e t r a d i t i o n a lc h i n e s e m e d i c i n e ( t c m ) a n d t h em o d e m i z e do ft c md o i m p o r t a n t t ot h ec h a n g i n g o ft r a d i t i o n a lc u l t u r ea d v a n t a g et ot h ee c o n o m i ca d v a n t a g eo ft c m a tt h es m t i et i m e ，i ti s n e c e s s a r yt ot h ed e v e l o p m e n to f e c o n o m i ca n dt e c h n o l o g i e s t h i st h e s i si sd i s c u s s e da b o u td i s t i l ，c o n c e n t r a t e ，s e d i m e n t ，e t c i nt h et c m p r o d u c t i o n i n t h es e d i m e n tm o d e s ，t h et e m p e r a t u r ea n dt h ed i a m e t e ro ft h e g r a i n sa l lw i l la f f e c tt h ev e l o c i t yo f t h es e d i m e n t ；a n dt h ed i f f e r e n tf o r m so f p r e p a r e dd r u g sn e e dd i f f e r e n tk i n d so fe q u i p m e n t sa n d m o d e s ；a n dt h e n ，t h i st h e s i sg i v e so u taw a yh o wt oc h o i c ef e a s i b l es e d i m e n tm o d e sa n d c o n d i t i o n st od i f f e r e n tm e d i c i n em a t e r i a l sa n df o r m so f p r e p a r e dd r u g s f r o mt h es t u d yo ft h e r e l a t i o nb e t w e e nt h ec o n c e n t r a t et e m p e r a t u r ea n dp r e s s u r ei nd i f f e r e n tm e d i c i n em a t e r i a l s ，a n d t h ee f f e c t so ft h e s et w of a c t o r st ot h ec o n c e n t r a t es o l u t i o n s ，t h i st h e s i ss e tu pt h eo p e r a t i o n s m o d e lo f v a r i e dm e d i c i n em a t e r i a l s i ti se s t a b l i s h e dad r a f tt h a tc a na s s e m b l ea b o u t1 7k i n d so ft e c h n o l o g i e sw i t hd i s t i l l ， s e d i m e n t ，o u t s i d ec y c l ec o n c e n t r a t e ，s c r a p ec o n c e n t r a t e ，c h r o m a t o g r a p h yp r o c e s s e s t h i sd r a f t a d o p t st h ed c s t o s u p e r v i s et h ew h o l ep r o c e s so f t h ep r e p a r a t i o n i tc a np r o v i d ed e s i g na n d o p e r a t i o nf a c t o r st ot h ei n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n ，c o n t r a s tm a n yp r o d u c ec o n d i t i o n sa n dg i v eo u t t h eb e s to n e t om a k ed i f f e r e n tm u t e s ，i to n l yn e e d c h a n g et h ec o n t r o l xh m l w i t h o u tc h a n g i n g t h eu n i to ft h ee q u i p m e n t s i nt h es a m ea m o u n to f d i s p o s a l ，t h ei n v e s t m e n ti s2 0 o f f t h a nt h e n o r m a ll a be q u i p m e n t s ，a n dt h eo p e r a t i o n a lc o s ti s6 0 o f f i naw o r d ，t h i st c m - d c so fi n d u s t r i a l i z e dm o d ed e v e l o p e db yt h i st h e s i sc a ng u a r a n t e e c o n s i s t e n c ya n ds t a b i l i t yo f t h eq u a l i t yo f p r o d u c t si nt h er e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to f t c m a n d i nt h ep r o c e s so f p r o d u c t i o n t h ed c s c a l lr e d u c et h ei n v e s t m e n ta n d o p e r a t i o nc o s ti nr & d o f n e w l ym e d i c i n e t ot h ei m p r o v e m e n to fr & d m o d eo f n e w l y m e d i c i n ea n dt h es e l f - c o n t r o lo f t h ep r o d u c t i o np r o c e s s ，t h ei m p l e m e n ta n dp o p u l a r i z a t i o no ft h i sa c h i e v e m e n th a si m p o r t a n t t h e o r e t i c a la n di n s t r u c t i o n a lm e a n i n g sa n dd e m o n s t r a t e df u n c t i o n k e y w o r d s ：t c m p r o d u c t i o n ，d c s ，c o n c e n t r a t e ，s e d i m e n t ，i n d u s t r ym o d e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨洼盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名；寰毒秒 签字日期：7 年协月对日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：舌 炒 导师签名： 彩蛹冰 签字日期：彻年1 1 月，日签字日期：弓年1 7 月卯日 第一章绪论 第一章绪论 中药产业是我国的传统民族产业，具有悠久的历史。近年来由于全球范围内的“回归 自然”热潮高涨【1 ，中草药、天然药物作为治疗药物成为全球医药工业研究开发的热点【2 i ， 其研发过程受到了前所未有的重视。在前所未有的发展机遇和严峻挑战面前，中药现代化 在我国已成为共识，传统中药生产必须走与现代工程技术相结合的道路。 但是，由于中药的特殊性和复杂性( 所含成分复杂，类型多样，且成分间也可能有相 互协同或抑制作用等) ，单一的传统中药提取技术无法单独完成得到有效部位这一操作， 简单的将几种技术联合使用，也会造成能源和原料的浪费，技术经济指标不合理。当前， 我国现代中药的研发存在从实验室的小试到工业化大生产的转化这一难题。中药生产工艺 技术落后、工艺工程化水平低、过程装备现代化程度低，而且国外先进的技术和设备也不 太适合我国中药产业的发展。此外，中药生产尚存在着规模小、企业数量和产品重复多、 科技含量、管理水平和生产能力低的特点。随着大品种、大企业的出现，高效低耗的集成 过程技术与装备将是瓶颈。这些问题都迫切地需要建立一个现代中药标准提取技术和技术 集成的中药生产工艺平台来解决。新药的研制要求“安全、有效、可控、稳定”【3 】，中药 生产过程的规范化要求在新药研发过程中的数据记录传递标准化，单采用常规实验室设备 进行药物临床前研发试验，其数据的非标准化将会影响到对实验室参数进行稳定的临床阶 段，因此，采用接受了临床检验的实验室参数进行的工业化生产过程所得产品很难再次通 过相同的临床检验。 这是我国中药制药发展缓慢的一个重要原因。因此，要改变中药制药四处遭受“绿色 壁垒”、“贸易壁垒”、“技术壁垒”的现状1 4 1 ，必须使实验室的研发模式与工业化模式接轨， 使得实验室工艺研发过程可控、制备的药品质量可控、提供可工业化生产的工艺参数和相 关数据，才能保证中药研制的各个阶段的质量状况保持良好的一致性，药理、药效及临床 研究的结果在实际治疗中得以落实。 通常说“质量是依靠生产决定的，而不是检验决定的”【引，这体现了生产过程，特别 是生产工艺路线、工艺参数对产品质量的重要影响。生产工艺研究除了确定合理的工艺流 程和操作参数等技术指标外，同时还是规范产品质量的关键环节。没有生产过程中的工艺 参数和量化标准，就难以对药物的质量和疗效进行严格控制。中药现代化策略的实施要求 中药材从种植到生产及产品的供应都要达到生产管理规范( 药材种植g a p 、新药研制开发 g l p 、药品生产g m p 和药品供应g s p ) ，这一系列的规范要求在中药的每一个生产环节必须 有严格的定量控制。 1 第一章绪论 中药质量控制是保证中药现代化、产业化以及国际化的核心问题。为了保证其质量的 可控与稳定，必须尽可能地减少不确定的干扰及人为因素的影响，因此其研发、生产必须 走自动化控制路线。目前一般实验室进行的中药新药制备过程由于建模的单一化，造成了 与生产模型的严重脱离。本文将采用已在其他行业广泛应用的d c s 系统实现对中药生产过 程的控制，精确建立与大生产过程一致的生产模型，使得新药从实验室研发到临床测试， 直至工业化大生产的全过程在同模式下进行，避免了实验室研发数据在向中试系统、临 床检验、工业生产的传递过程中产生误差，使得中药研发、生产过程不断完善，建立更加 符合“两个标准三个规程”( 药材质量标准和提取物质量标准，药材栽培规程、提取物生 产工艺规程和检验操作规程【6 j ) 的生产工艺。 为此，本研究建立了包括提取、醇沉、外循环浓缩、刮板浓缩、层析、萃取六个基本 单元操作的工业模式中药生产d c s 自控平台，在每一个单元设备中，都有精密的测量仪器 对物系的温度、压力、液位等进行测量，同时d c s 控制系统又能对测量数据进行跟踪记录， 保证操作的全过程都能进行实时监控，并保留记录以便后续分析。该系统不必在设备连接 上进行任何改动，通过画面组态便可自由组合六个基本单元操作，形成不同的工艺流程。 该平台共计可提供十七条中药制备工艺路线，针对不同提取物的特性，可在该平台进行多 种条件对比，确立最佳操作路线和工艺参数。 该平台的设备选型、材质、设备连接方式等均以实际生产模式为基础，可模拟中药工 业化生产的实际过程。设计投料量为5 0 0 1 0 0 0 9 ，其处理能力相当于1 0 台1 0 l 的旋转蒸 发仪。系统以氮气为动力源，以实现设备之间的物料输送。其优点有安全、可防止中药材 中酚类物质的氧化、动力输送投资小和运行成本低等。该平台操作方便，可独立完成提取、 浓缩、萃取、层析和沉降等一系列中药生产的操作，真正实现了中药生产的过程规范化， 并显著地降低了生产成本。 2 第二章基本单元操作 第二章基本单元操作 中药生产的方法在不断的创新发展，中药本身成分复杂、有效成分繁多的特性决定了 中药的提取分离是不能单靠一种工艺来解决的。必须根据不同种类的药材，结合方药的有 效成分特性，采用不同的工艺组合来最大程度的提取分离出药材的有效成分。 2 1 d o s 系统简介 七十年代中后期，以微小型计算机为核心，综合了计算机技术、控制技术、通信技术 和图形显示技术等为基础的集散控制系统( d i s t r i b u t e dc o n t r o ls y s t e m ，简称d c s ) 开始出现 ”。它利用多台微型计算机实现地理上和功能上的分散控制，同时通过高速数据通道把各 个分散点的信息集中起来，进行集中的监视和操作，并实现复杂的控制和优化。其设计原 则是分散控制、集中操作、分级管理、分而自治和综合协调。 d c s 系统不仅具有传统的控制功能和集中化的信息管理和操作显示功能，而且具有大 规模数据采集处理功能，强大的数据通信能力【8 】，是实现先进过程控制技术和生产管理的 有力手段和工具。 集散控制系统的“集”是针对信息管理而言，“散”是针对控制功能而言。它采用标 准化、模块化和系列化的设计，以通信网络为纽带的集中显示、操作、管理。而控制相对 分散，具有灵活配置，组织方便的多级计算机网络控制系统结构。 d c s 具有通用性强、系统组态灵活、控制功能完善、数据处理方便、显示操作集中、 人机界面友好、安装简单规范、调试方便、运行安全可靠等一系列优点。为实施工业综合 自动化系统提供了良好的条件。 本课题采用浙江威盛自动化有限公司所开发的f b 一2 0 0 0 n s 控制系统，使用c o n t r o l x 工业控制软件包进行设备的操作控制，软件包包括安全管理、c o n t r o l xf a i l 、历史数据、 数据报表、报警事件管理、控制策略等。 其中，安全管理系统包括用户设置程序、用户登陆程序和安全审核程序组成，为 c o n t r o l x 系统提供了完善的安全管理，每个参数、每幅画面、按钮、热键、报表等对象均 可以指定为不同的安全区对象，同时还指定了一些全局权限。 c o n t r o l xh m i 是w i n d o w s 平台下，用于设计和运行监控操作画面的编辑器和浏览器， 包括c o n t r o l x 画面组态程序和c o n t r o l x 画面浏览程序。c o n t r o l x 画面组态提供功能强大 的作图工具和动画工具，用来创建对象和定义对象运行时的动态属性。使用户方便地没计 第二章基本单元操作 出模拟生产运行的实时监控画面。图2 1 为本课题开发的中药制备过程的画面组态。 图2 - 1f b - 2 0 0 0 n s 控制系统中药制餐的画面组态图 f b 一2 0 0 0 n s 历史数据由f b 一2 0 0 0 n s 历史数据存取服务器组态、f b 一2 0 0 0 k s 历史数据存 取服务器、f b 一2 0 0 0 n s 历史数据工具三个程序组成，主要功能是完成历史数据采集、存储， 并响应客户程序的请求。图2 - 2 是历史数据存取服务器的界面示意图。 图2 - 2f b - 2 0 0 0 n $ 控制系统历史数据存取服务器 4 第二章基本单元操作 c o n t r o l x 报表由c o n t r o l x 报表组态、c o n t r o l x 报表打印两部分组成。报表组念实现 各种所需报表的组态，并通过设置启动设置，让c o n t r o x 报表打印自动运行已分配的报 表组态。c o n t r o l x 报表打印实现已分配报表组念中所有报表的实时扣印和随即打印。 图2 3p b - 2 0 0 0 n s 控制系统历史趋势图 c o n t r o l x 报警事件管理器是f b 一2 0 0 0 n s 系统的有机组成部分，是基于o p t 报警事件服 务器的客户程序，它以完整的列表方式实时显示了报警事件队列并附有报警声音，在其上 可以进行各种查询，按不同顺序排列及报警确认操作，还能进行列表打印和及时打印。 f b 一2 0 0 0 n s 控制策略是整个c o n t r o l x 控制软件包的核心部分，由f b 一2 0 0 0 n s 策略生成 器和f b 一2 0 0 0 n s 控制策略下装两部分组成。策略生成器的功能是完成控制策略的组态，控 制策略下装的主要功能是下装控制策略，此外也可以改变过程站的运行状态、拷贝策略文 件。f b 一2 0 0 0 n s 控制策略采用功能模块图形化语言编程，能够实现数据采集、报警、回路 控制、逻辑控制、顺序控制、复杂函数计算及模糊控制等算法，同时还包括通讯、冗余控 制等扩展功能模块，可构成分布式控制系统和冗余系统。每个控制策略由若干功能模块及 其相互之间的连线构成，所有功能模块被分别分配到六个定时任务中，同一个任务中的所 有功能模块有一定的顺序，并在执行时按此顺序执行。作为控制策略基本执行单元的控制 模块由四部分组成：功能体、输入变量、组态参数和输出变量，功能体是由组态参数表中 的模块型号参数指定，而实际功能模块程序已经固化在f b 一2 0 0 0 n s 过程站的各个控制器中， 在运行时通过模块型号类型参数来调用相应的模块执行。图2 - - 4 为系统控制策略的编辑 s 第：章基本单元操作 画面示意图。 图2 - - 4f b 一2 0 0 0 n $ 系统控制策略编辑 控制策略的生成过程实际上是功能模块及其变量的分配和定义过程。从功能模块库中 选择某一类型的功能模块，并将其加入控制策略中后，便在该控制策略中定义了一个功能 模块，同时策略生成器自动为该模块的每一个输出变量和组态参数分配一个唯一的逻辑地 址( 变量号) ，当将另一个模块的某个输出连接到该模块的一个输入端或将该输入端定义 为常数时，便定义了该输入变量，对没有定义的输入变量，系统将其逻辑地址分配为“0 ”， 在控制策略执行时，该输入变量的值是不确定的。 在本课题的研究中，采用该系统对中药的生产工艺过程进行控制，同时利用其数据采 集功能汇总数据，分析后加以优化，最终确定出针对每一个药材的特定工艺流程和过程控 制参数，为临床药品生产工艺和工业化生产工业提供可靠资料，以详实的数据保证药品的 质量。使得一个新药从实验室的研发阶段、临床检验阶段到最终的工业生产阶段的各项数 据保持一致。 2 2 中药生产工艺单元 中药生产一般包括提取、浓缩、层析、萃取、醇沉水浮等几个基本操作 下面的操作框图简单说明了中药提取分离的基本步骤： 第二章基本单元操作 图2 - 5 中药提取工艺流程 其中，提取和浓缩是所有中药生产工艺的基本单元操作，针对不同药材特性及其有效 部位分子结构的特殊性质，可选用其他提取分离方法进一步的精制。 2 2 1 提取 中药的提取包括浸出、澄清、过滤和蒸发等许多的单元操作钔。浸出是大多数中药生 产的起点，其效率直接关系到中药材的利用率和后续加工的难易。浸出工艺可以视为中药 生产现代化的重要环节。 中药的提取是溶剂进入药材，将有效成分从固相转移到液相的过程。一般认为，有效 成分在药材中的扩散是决定溶出速率的主要步骤，根据f i c k 扩散第二定律 公式( 2 一1 ) c 一药材颗粒半径为r 处的有效成分浓度 d 一扩散系数 显然，提取的效率和扩散系数有关。影响扩散系数的因素主要有溶剂、温度、压力、 固体药材粒度与液体的流动状态等【1 0 l 。溶剂的极性、粘度等物性影响到植物组织中不同物 质的提取速度和溶出度。 水和乙醇是最常用的溶剂，两者的不同配比混合溶液对中药材的提取影响很大。温度 和压力升高，扩散速度加快，提取速度也加快。但温度过高可能会破坏热敏成分。传统中 药生产采用的方式是在常压沸点下进行的煎煮。但有报道1 9 1 认为，减压操作有利于提高药 材吃水量，使组织疏松，有利于提取。药材粒度越小，比表面积越大，溶出速度越快。但 粒度过小会使杂质浸出量增加，分离提纯困难。固液相对运动速率越高，溶液的湍动越强 烈，会导致边界层变薄，更新加快，提高溶出速度。 2 2 2 沉降( 水醇沉) 中药水醇沉是利用中药中的大多数有效成分( 如生物碱盐、甙类、有机酸盐、氨基酸、 多糖等) 易溶于水和醇的特性，用乙醇水提出，并将提取波浓缩，加入适当的水乙醇进 7 第二章基本单元操作 行沉降，滤除其不溶解的杂质，最后制得澄清透明液体的种方法“1 。它是中药制备注射 剂和口服液剂的最为常用的一种精制方法。 中药复方水提液含有水溶性成分、脂溶性成分、表面活性成分、增溶剂、高分予或有 机大分子等，这些成分共同形成胶体分散体系，这个分散体系自身存在巨大的表面能，为 热力学不稳定体系，有自发聚集成大颗粒即沉淀的趋势【1 2 】。 加水乙醇应采用“慢加快搅”的方法，以便加入的水乙醇迅速分散，避免局部浓度过 高，形成大块沉淀，且应按一个方向搅动，以免使药液乳化，不易使沉淀下沉分层。若用 来水乙醇沉降的水乙醇浓度不等，应按浓度从小到大的顺序加入。 为了更好的使有效成分从析出物中溶解出来，我们还采用了加热回流的方法加强传质 过程。当传质过程充分进行后，静置混合液，让析出颗粒充分沉降，便于后续分离过程的 进行。 水乙醇沉降工艺虽然是在中药生产中应用时间很长的一个单元操作，但是，其中的很 多具体操作还有待改进。人们往往寄希望于新的单元操作方法，却忽略了水乙醇沉降这个 最有效、最方便的基本方法。只要对其中的些操作条件进行改进，水乙醇沉降操作能用 最低的成本、最高的效率完成中药的分离过程。 2 2 3 浓缩 浓缩是溶剂的回收过程，也是提高后续工序工作效率的一种方法。在浓缩的过程中， 溶剂被蒸发分离，药液总量减小，其中的有效成分浓度增加，后续工艺就能以较小的处理 量处理较多的有效成分，提高效率。 理论上，当溶液受热时，靠近加热面的溶剂分子若获得的动能胜过分子间的吸引力， 便逸向液面上空，变为自由分子，称为汽化1 3 1 。因汽化而生成的蒸汽，若在逸出后不予除 去，则蒸汽与溶液之间将逐渐趋于平衡状态， 件为热能的不断供给和生成蒸汽的不断排除。 使汽化不能继续进行。故进行浓缩的必备条 蒸汽的排除，一般采用冷凝法。 常见的浓缩方式按照操作空间的压力情况分为常压浓缩、减压浓缩和加压浓缩3 种， 而按照加热二次蒸汽利用度又可分为单效浓缩和多效浓缩。在浓缩过程中主要有沸点升 高、节约能源和物料工艺特性几个关键问题应允充分考虑。 本研究考虑到中药材自身特性和设备要求，采用抽真空减压单效浓缩，导热油为热源。 其优点是：减小设备尺寸、节能并避免中药有效部位的热稳定性。但是，在真空下浓缩需 要增设一套抽真空的装置以保持浓缩的真空度，从而消耗额外的能量。保持的真空度愈高， 消耗的能量也愈大。同时，随着压力的减小，溶液沸点的降低，其粘度亦随之增大，将使 对流传热系数减小，从而也使总传热系数减小。因此压力选择，除了要考虑到浓缩物质的 第章基本单元操作 自身特性外，还有一个成本核算问题。 2 2 4 军取 萃取在中药生产中也是一种常用的手段。一般可分为单级萃取、多级错流萃取、多级 逆流萃耿和连续接触逆流萃耿。当中药材有效部位的含量很低，特别溶剂是易挥发组分时， 以蒸馏法回收溶剂的单位热耗甚大，不可取。这时可用萃取先将有效部位富集在萃取相中， 然后对萃取相进行蒸馏，使耗热量降低；当溶液是恒沸物或所需分离的组分沸点相近时， “- 般的蒸馏浓缩方法也不适用。 2 25 层析 色层分析法又称层析法或色谱分析法( c h r o m a t o g r a p h y ) ，是一种分离手段。它的最大 特点是分离效率高，能把各种性质极为相似的物质彼此分离。层析法是在1 9 0 6 年时由m 茨维特首先系统提出1 4 】。层析过程中总是由一种流动相，带着被分离物质流经固定相，从 而使试样中的各种组分分离。 本课题采用的是柱层析( c o l u m nc h r o m a t o g r a p h y ) 的方法，即，将固定相装填在金属 制成的管柱中做成层析柱以进行分离。 2 3 工艺路线组合 针对中药生产过程中涉及的提取、外循环浓缩、层析、萃取、刮板浓缩和沉降( 水， 醇沉) 等六个基本单元操作，本文建立的d c s 自动控制工艺平台，可以根据加工药材的不 同形成以下十七种基本生产工艺路径： 1 提取一一外循环浓缩 2 提取一一外循环浓缩一一刮板浓缩 提取 _ 1外循环浓缩l 一 刮板浓缩 p 一r 。_ 1p - _ 一 l _ - j l - - - - 一o 。9 。一 3 提取一一外循环浓缩一一层析一一刮板浓缩 9 第二章基本单元操作 4 提取一一外循环浓缩一一萃取一刮板浓缩 5 提取一一外循环浓缩一沉降( 水醇沉) 一一刮板浓缩 6 提取一一外循环浓缩一一层析一一萃取一一刮板浓缩 7 提取一一外循环浓缩一一萃取一一层析一一刮板浓缩 i 提取 l 一一外循环浓缩l 一萃取卜斗 l _ j k 。一 一 8 提取一一外循环浓缩一一层析一一沉降一一刮板浓缩 9 提取一一外循环浓缩一一沉降一一层析一一刮板浓缩 1 0 提取一一外循环浓缩一一萃取一一沉降一一刮板浓缩 提取，l 外循环浓缩l 一萃取卜- 一 l j l - 。一 1 0 第二章基本单元操作 1 1 提取一- # b 循环浓缩一一沉降一一萃取一一刮板浓缩 1 2 提取一一外循环浓缩一一层析一一萃取一一沉降一一刮板浓缩 1 3 提取一一外循环浓缩一一层析一一沉降一一萃取一一刮板浓缩 ，i 沉降 l - | 萃取l 一 刮板浓缩 l l _ j l - - jl - - o 1 4 提取一一外循环浓缩一一萃取一一层析一一沉降一- i l l 板浓缩 r 1r 广 i提取l一外循环浓缩l 一萃取l 呻 1 5 提取一一外循环浓缩一一萃取一一沉降一一层析一一刮板浓缩 1 6 提取一一外循环浓缩一一沉降一一层析一一萃取一一刮板浓缩 提取- l 外循环浓缩l 一沉降卜斗l-_l_-_ 第二章基本单元操作 1 7 提取一一外循环浓缩一一沉降一一萃取一一层析一一刮板浓缩 上述每一条工艺路线，在操作过程中都会有详细的数据测量和记录，中间过程和最终 提取分离产物也有精确的检测分析，这是对经过临床鉴定的新药的工业化生产的有力保 障。 本文以提取一外循环浓缩工艺路线c o n t r o l x 面组态图为代表( 见图2 6 ) ，来说明具体 工艺操作过程。 圈2 6 提取浓孵过程示惹图 上图为本课题的提取浓缩工艺的d c s 自动控制系统中的画面组态部分，为实际操作过 程中，在计算机上显示的实时控制画面，操作员可以从中看出各个设备的温度、压力和液 位等参数，对于系统管理员，还可以对操作过程的控制策略进行编辑，针对不同单方或复 方药材设计相应的提取浓缩工艺。同时结合在线检测技术，确定最佳工艺参数。 在提取浓缩过程中，根据控制系统管理员编译的控制策略，在操作画面上点击“开始” 按钮时，系统自动按照要求首先根据药材分类要求进行提取液的配置，然后提示操作员在 提取罐中加入药材，继而将配好的提取溶剂放入提取罐，达到一定液位时。自动开始搅拌 1 2 第二章基本单元操作 和加热，同时打开冷凝水进行回流，当达到提取时间时，加热停止，提取罐和提取液储罐 之间的阀门自动开启，将提取液放入储罐中。并且在操作画面上提醒提取结束，接着开始 提取液的浓缩操作，当提取液从储罐输送到外循环浓缩器中达到定液位时，外循环浓缩 器的导热油丌始加热，同时，冷却水开始循环对馏出液进行冷却，真空系统开始工作，加 速浓缩过程的进行，根据不同的药材和不同浓缩比要求，真空度调节阀按照控制策略进行 p i d 调节，使浓缩器中的压强按照事先设定的函数曲线关系变化，浓缩液进料量曲线由受 液罐中液位变化和外循环浓缩器液位变化共同协调控制，保证设备处于最佳操作条件，并 发挥最大生产能力，当受液罐液位达到设定值时，浓缩过程结束，进料、加热、抽真空等 自动停止，浓缩液放入浓缩液储罐，整个过程结束。 其余十六条工艺路线基本原理一致，可根据实际提取药方的变化加以自由组合，选取 最合适的路径，最佳的操作参数，最终通过在线检测和实时测控数据得到最有利于工业化 操作、最大限度提取有效物质的结果。 第三章沉降和浓缩理论 第三章沉降和浓缩理论 鉴于沉降和浓缩在中药生产过程的重要性，本章将详细研究其理论过程，以便建立更 加符合实际工艺操作的路线。 3 1 沉降( 水醇沉) 过程 水醇沉降工艺以其合理的技术内核、方便的操作步骤和低廉的成本而绵延使用至今。 但是其中还有一些明显的不足之处，例如，传统的水醇沉降工艺是在醇沉反应釜中先加 入浓缩液，再一次性的加入水醇溶液，搅拌，这样会造成局部区域含醇水量过高，淀粉、 蛋白质类迅速沉淀并包裹浓缩液，随着水乙醇的增加，包裹层质地越来越致密而难以搅 散，势必影响水醇沉效果。另外，在醇沉颗粒析出沉降的过程中，成千上万种不同粒径的 颗粒在同一条件下进行沉降，这带有很强的随意性和盲目性，无法对颗粒的沉降速度和澄 清液的质量进行定量控制。 下面以醇沉为例，详细分析醇沉过程的加料速度和沉降速度对于中药质量的影响以及 相应的解决办法。 31 1 加料方式和速度 醇沉过程中加料方式影响着析出物的质量和速度， 最终影响到醇沉液的质量和成品的质量。 加醇量的计算公式如下： = 器 式中n 一浓缩液体积，l 圪一添加乙醇体积，l 加料浓度也影响着沉出物的性质 公式( 3 1 ) 巴一添加乙醇浓度，m o v l o 一混合后醇沉液的乙醇浓度，m o l l 加醇应采用“慢加快搅”的方法，以便加入的乙醇迅速分散，避免局部浓度过高，形 成大块沉淀，且应按一个方向搅动，以免使药液乳化，不易使沉淀下降分层。如果用来醇 沉的乙醇浓度不等，应按浓度从小到大的顺序加入。 传统醇沉过程加料方式如图3 1 所示： 1 4 第三章沉降和浓缩理论 加入醇溶液 浓缩液 图3 1 传统沉降加料方式芥意图 在传统醇沉过程中，采用的是先在醇沉罐中加入浓缩液，然后加入乙醇，搅拌。在加 入醇的瞬间，釜内浓缩液的浓度远大于醇的浓度，在极短时间内有大量的无效物质，如蛋 白质，淀粉，果胶等析出，析出物之间又互相作用，吸附在一起，并将浓缩液包裹在其中， 结成团状沉淀，俗称鱼眼【”】。即使加剧搅拌也很难将产生的团状沉淀再次打散，不仅影响 有效物质的溶出，同时还会影响沉淀的分离。 所以，本文对醇沉的加料方式进行改进：先加入醇溶液，再将浓缩液和醇溶液在搅拌 的条件下同时定量加入，保持釜内混合溶液的醇浓度一直保持在所需要的范围内。 图3 2 为改进的醇沉加料方式示意图。 加入浓缩液入醇溶液 初始加入醇 图3 - - 2 改进后的醇沉加料方式示意图 先在反应釜中加入浓度为y o 的醇溶液，打开搅拌，同时打开浓缩液阀门和醇溶液阀门， 加入无效物质浓度为x o 的浓缩液和浓度为y 的醇溶液，始终保持混合溶液的浓度为y o ，计 算醇溶液的流量为 三：f 羔q ! ! = 兰1 2 y j ，o 公式( 3 2 ) 式中三一醇溶液的流量，k g 1 1 f 一浓缩液的流量，k g h y o - - ，即醇沉的设定浓度，( 质量百分比浓度) ，无因次 y - - 加入醇溶液的浓度，( 质量百分比浓度) ，无因次 x 。一浓缩液中无效物质浓度，即溶出物浓度，( 质量百分比浓度) ，无因次 1 5 第= 二章沉降和浓缩理论 采用改进后的加料方式，便于控制加料速度和混合液浓度。可根据不问浓缩液的性质， 选用不同的醇浓度以沉淀出不同的溶质。如醇浓度达到5 0 6 0 ，可除去淀粉、粘液质、 树胶等物质；达7 5 时，可除去蛋白质、油脂、脂溶性色素等；当醇浓度达8 0 时，多糖、 无机盐、鞣质等成分也被除去【1 6 】。 当我们了解了不同浓度对溶出物质的影响，就可通过调节加醇速度和醇浓度合理控 制溶出颗粒性质，尽可能的使有效物质保留，无效物质析出。 31 2 加料温度对沉降速度的影响 醇沉时药液的温度影响着醇沉质量。药液温度高，遇冷的乙醇后，骤冷易聚结成团状 沉淀，且沉淀增长很快，妨碍了有效物质的提出，故效果不理想；药液温度低，相对难以 导致沉淀聚结，效果最佳 。另外，醇沉前浓缩液温度高，投入的乙醇就容易挥发，一般 待药液温度降至室温，然后和乙醇溶液同时按比例加入醇沉罐，通过醇沉罐夹套加入冷却 水冷却，于5 i o 。c 下静置1 2 2 4 h ，等充分静置冷藏后，先虹吸上清液，可顺利滤过， 下层稠液再慢慢抽滤。 醇沉时，罐内溶液的温度也直接影响沉降速度。 温度低时，沉淀物析出速度加快，易形成沉淀，且沉淀易于下沉分层，所需的静置时 间短，便于虹吸上清液；温度高时，沉淀析出速度减慢，且形成的沉淀不易下沉，悬浮在 醇液中，需长时间放置，才可分层。故冬季比夏季醇沉的速度快些。 一般中药醇沉情况如表3 一l 所示： 表3 1醇沉温度与时间关系 醇沉温度醇沉时间 常温 1 0 1 5 5 1 0 o 5 由表3 一l 可以看出，醇沉温度越低，颗粒析出所需时间越短。但是，由后面颗粒沉 降速度的计算可知，温度越低，颗粒自由沉降至釜底的时问越长。所以要合理控制醇沉过 程中的温度。 本课题中采用浓缩液与乙醇水同时按照要求比例同时加入沉降罐的方式，能够有效避 免形成鱼眼。在沉降结束时，采用氮气向罐中加压，上清液通过3 0 0 目的滤布，沿虹吸管 通向其他操作单元设备。 3 1 3 颗粒的沉降速度 当浓缩液与醇相互混合后，浓缩液中的蛋白质，果胶，淀粉等无效成分将不断析出 混合完全后，停止搅拌，让无效成分析出沉降至釜底，最后将上清液移走。 1 6 跹 m叫m 要 m 扩 第三章沉降和浓缩理论 沉降是用机械方法分离非均相混合物的一种单元操作，它是指在某种外力作用f ，利 用分散相和连续相之间的密度差异，使之发生相对运动而实现分离的操作过程。实现沉降 操作的作用力可以是重力，也可以是惯性离心力。因此，沉降过程又可分为重力沉降和离 心沉降。 1 颗粒的特性参数 由于析出物并不是规则的形状，我们还需要考虑其特性参数球形度躁、当量直径d 和 比表面积口。 颗粒的球形度表示颗粒形状与球形的差异，定义为与该颗粒体积相等的球体的表面积 除以该颗粒的表面积，即 中一：兰公式( 3 - - 3 ) 。 s p 式中绣一颗粒的球形度或形状系数，无因次 s 一与该颗粒体积相等的球体的表面积，m 2 品一颗粒的表面积，m 2 同体积不同形状的颗粒中，球体的表面积最小，因此对非球体颗粒，总有绣 1 ，颗粒 的形状越接近球形，绣越接近1 。 当量直径分为等体积当量直径和等比表面积当量直径。 等体积当景直径为与该颗粒体积相等的球体的直径。 d e = j 昙_ 公式( 3 4 式中以一颗粒的等体积当量直径，m 圪一颗粒的体积，m 3 等比表面积当量直径，即与非球形颗粒比表面积相等的球形颗粒的直径为该颗粒的等 比表面积当量直径。 d 。= 亘 式中比一颗粒的等比表面积当量直径，m 比表面积为： 口：曼 公式( 3 5 ) 公式( 3 6 ) 以上【1 7 】是针对单个颗粒的性质描述，在生产过程中通常需要处理大小不等的颗粒群， 这时还需要对颗粒群进行筛分分析，以确定颗粒的粒度分布，平均直径等。 2 颗粒的沉降计算 在析出物沉降的过程中，搅拌已经停止，可以认为此时颗粒置于静止的流体中，这时， 第二章沉降和浓缩理论 9r 出颗粒只受三个力的作用，即重力、 假设颗粒为表面光滑的刚性球体， 的三个力为： 重力疋= 冬d 3 , og 9 0 浮力兄= ；d3 昭 阻力局= 掣譬 浮力和因颗粒运动与流体摩擦而产生的阻力。 密度为p 。，直径为d ，流体密度为p ，则颗粒所受 公式( 3 7 ) 公式( 3 8 ) 公式( 3 9 ) 式中e 一阻力系数，无因次 爿一颗粒在垂直于其运动方向的平面上的投影面积，m 2 “一颗粒相对于流体的降落速度，r n s 由牛顿第二定律可知，上面三个合力应该等于颗粒的质量与其加速度的乘积，即 乓一r 一乃= 棚口 公式( 3 - - 1 0 ) 或詈扩呶一力“三扩簟= i 7 r 口, 3 t 历d u 公式( 3 - - 1 1 ) 式中聊一颗粒的质量，蝇 d 一加速度，m s 2 0 一时间，s 颗粒开始下降的瞬间，初始速度为零，使得阻力也为零，此时的加速度a 最大；颗粒 开始沉降后，阻力随着速度的增加而加大，加速度则相应减小，当速度达到某个值地时， 阻力、浮力与重力达到平衡，颗粒所受的合力为零，加速度为零，这时候速度达到最大值， 此后的速度不会再发生变化，颗粒进入匀速运动状态，开始做速度为u ，的匀速沉降运动。 由上述分析可以看出，颗粒在流体中沉降可以分为两个过程，先是加速运动阶段，然 后速度达到某个值后的匀速运动阶段。 在醇沉过程中，析出颗粒较小，而且颗粒表面包裹着一层水膜，使得颗粒与流体之间 的阻力很大，在极短时间内阻力、浮力便与重力达到平衡。因此，析出颗粒在沉降的初始 加速阶段可以忽略，只考虑后面的匀速运动阶段。 匀速运动阶段，析出颗粒相对于静止流体的运动速度u t 称为沉降速度，因为此时的速 度为沉降阶段最终的速度，又被称为“终端速度”，根据上面牛顿第二定律中加速度a 为 零时，速度为蜥可得出 u f 2 式中, i t 一颗粒的沉降速度，m s d 一颗粒直径，m 1 8 公式( 3 1 2 ) 第三章沉降和浓缩理论 p ；，p 一分别为颗粒和流体的密度，k g e 一阻力系数，无因次 占一重力加速度，m s 2 在计算颗粒沉降速度时，首先要确定阻力系数f 值。根据因此分析，阻力系数f 时颗 粒与流体相对运动时雷诺准数船。的函数，f 随船及o 。变化的实验测定结果见下图。图 中，中。为球形度，胎。为雷诺准数， r e ：亟 式中一流体的粘度，p a s 公式( 3 1 3 ) r e t 图3 3沉降阻力系数e 与雷诺数r e 。的关系 从图3 3 可以看出，对球形颗粒( 中。= 1 ) ，曲线按胎。值大致可分为三个区域，各个 区域内的曲线可分别用相应的关系式表达如下： r e t ( 1 0 叫 r e t 1 ) 非常低时的流动称为爬流( 又称蠕动流) ，此时的粘性力占主