（应用化学专业论文）盐酸氟西汀及其类似物的合成研究.pdf

摘要 盐酸氟西汀是目前临床广泛使用的一种第二代抗抑郁药物，为选择性5 - 羟 色胺再摄取抑制剂( s s 赳) ，可选择性作用于神经递质受体，用于治疗各类抑郁 症，也可用于焦虑症，情绪低落型和非典型抑郁症。 文献报道盐酸氟西汀的合成有许多条路线，本文借鉴各种方法的先进技 术，设计了一条更适合工业化生产的合成工艺，本工艺具有步骤少，收率高，成 本低的特点，即以苯乙酮为原料，通过与甲胺盐酸盐、多聚甲醛进行m a n n i c h 反应( 收率7 1 0 ) ，继而在甲醇中用硼氢化钾还原( 收率8 4 8 ) ，然后与对 氯三氟甲苯在d m s o k o h 体系中进行醚化反应，最后成盐得到盐酸氟西汀( 收 率6 8 1 ) ，反应总收率可达到4 l 。同时建立了h p l c 分析方法，通过测定， 所得产物纯度已达到美国及英国药典含量要求( 纯度9 9 4 2 ) 。 另外，利用类似盐酸氟西汀的工艺合成了治疗小儿多动症药物盐酸托莫西 汀，并对其合成工艺进行优化改进，反应总收率达到3 1 。 关键词：氟西汀托莫西汀抗抑郁药物m a n n i c h 反应 a b s t r a c t f l u o x e t i n eh y d r o c h l o r i d ei so n eo ft h es e c o n d - g e n e r a t i o na n t i d e p r e s s a n t si n c l i n i c a l ，w h i c hi st h es e l e c t i v es e r o t o n i nr e u p t a k ei n h i b i t o r , s ( s s r i s ) a n da f f e c t s n e u r o t r a n s m i t t e rr e c e p t o r s i ti su s e df o rt h et r e a t m e n to fv a r i o u st y p e so fd e p r e s s i o n a n df o ra n x i e t yd i s o r d e r sa n da t y p i c a ld e p r e s s i o n ， m a n ym e t h o d sf o rt h es y n t h e s i so ff l u o x e t i n eh y d r o c h l o r i d ew e r er e p o r t e di n d o c u m e n t s i nt h ep r e s e n tp a p e r , t h ea d v a n t a g e sa n dd i s a d v a n t a g e si nt h o s em e t h o d s w e r er e v i e w e di nd e t a i la n das u i t a b l ep r o c e d u r ef o rt h ei n d u s t r i a lp r o d u c t i o nw a s d e s i g n e da n di n v e s t i g a t e d , w h i c hh a st h ef e a t u r e so ff e w e rs t e p s ，h i g h e ry i e l d , l o w c o s t i nt h i sp r o c e s sa c e t o p h e n o n er e a c t e dw i t hm e t h y l a m i n eh y d r o c h l o r i d ea n d p a r a - f o r m a l d e h y d ev i am a n n i c hr e a c t i o n ( y i e l d s71 0 ) ，f o l l o w e db yt h er e d u c t i o n r e a c t i o nt h r o u g hp o t a s s i u mb o r o h y d r i d ei nm e t h a n o l ( y i e l d s8 4 8 ) a n dt h e nr e a c t e d w i t h4 - c h l o r o b e n z o - t r i f l u o r i d ei nt h es y s t e mo fd m s o k o hb ye t h e r i f i c a t i o n r e a c t i o n ，f i n a l l yf l u o x e t i n eh y d r o c h l o r i d ew a sf o r m e d ( y i e l d s6 8 1 ) ，t h et o t a ly i e l d w a s4 1 m e a n w h i l eh p l cm e t h o df o rd e t e r m i n i n gt h ep u r i t yw a se s t a b l i s h e d , a n d t h ep u r i t yo ff l u o x e t i n eh y d r o c h l o r i d er e a c h e dt h er e q u i r e m e n to ft h eu n i t e ds t a t e s a n dt h eb r i t i s hp h a r m a c o p o e i ac o u d t y9 9 4 2 1 i na d d i t i o n , a t o m o x e t i n eh y d r o c h l o r i d ew h i c hi st h ed r u gf o rt r e a t m e n to f a t t e n t i o nd e f i c i th y p e r a c t i v i t yd i s o r d e r , w a ss y n t h e s i z e du s i n gt h es i m i l a rm e t h o df o r t h ep r e p a r a t i o no ff l u o x e t m eh y d r o c h l o r i d e 1 1 1 ep r o c e s so fs y n t h e s i z i n ga t o m o x c t i n e h y d r o c h l o r i d ew a so p t i m i z e da n dt h et o t a ly i e l do f31 w a sa c h i e v e d k e yw o r d s ： f l u o x e t i n e ，a t o m o x e t i n e ，d e p r e s s a n t ，m a n n i c hr e a c t i o n 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤壅盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位敝储答名：苕贺 签字日期：力秒1 7 年 乡月ze 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 、哲镤 导师签名： 签字日期：加7 年 占月，2 日 签- te t窍二b 第一章文献综述 1 1 抑郁症简介 1 1 1 抑郁症的定义 第一章文献综述 抑郁症( d e p r e s s i o n ) 是一种常见的精神疾病，又称情感性精神障碍或情感性 精神病，是一组以显著的心境低落为主要特征的精神障碍，常伴有相应的思维 和行为改变。随着生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已 成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升，位居各类心理和精神 障碍之首，号称“第一心理杀手”。世界卫生组织预测到2 0 2 0 年，抑郁症将成 为导致残疾的第二大起因f 】。 1 1 2 抑郁症的症状表现 抑郁症主要表现是以情感低落、思维迟缓和精神运动性抑制三大症状为基本 特征，其主要症状表现如下： 1 情感低落：这是抑郁症患者最主要的特征，轻者心情不佳、苦恼、忧伤； 重者情绪低沉、悲观、绝望，有自杀倾向。 2 思维迟缓：患者自感脑力迟钝，联想困难，记忆力减弱，回答问题缓慢， 语音低微，言语少，甚至缄默不语。 3 精神运动性抑制：患者在情绪低落的基础上整个精神活动普遍受到抑制， 工作和学习生活的积极性和主动性显著降低，活动减少，反应迟钝，严重时可终 日不言不动，但也有部分患者伴有严重的焦虑症状，出现自杀观念及行为。其躯 体症状主要表现为食欲减退、体重减轻、失眠、早醒等。 1 1 3 抑郁症的发病机制 抑郁症或抑郁障碍是一种临床综合症，其发病机制尚未明确。学者们认为可 能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。 另外在生化机制方面主要与抗抑郁药物机制研究有关。一般认为抑郁症与脑 内神经递质( n e u r o t r a n s m i t t e r ) 的异常或紊乱有关，到目前为止脑内神经递质共 有4 0 多种，最主要的有5 一羟色胺( s e r o m n m ，5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ，5 - h t ) ，n e 乙酰 第一章文献综述 胆碱和儿茶酚胺类包括多巴胺( d a ) ，去甲肾上腺素( n o r a d r c n a l i n e n a ，n o r e p i n e p h r i n c n e ) 和肾上腺素( 图1 1 ) 。这些神经递质被扰乱的程度由其它因素诸如光 或遗传易感性决定，这就是目前被普遍采用的单胺假说，现代抗抑郁药物的研究 大部分是建立在单胺假说基础上的 3 1 。 h h s e r o t o n i n 1 1 4 抑郁症的现状 n h 2 ：扩妒2 n o r e p i n e p h r i n e d o p a m i n e 图1 - 1 主要神经递质结构 f i g 1 1t h es t r u c t u r eo fn c u r o t r a n s m i t t e r 1 1 4 1 国际现状 由于社会竞争日趋激烈，生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大， 抑郁症己成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升，全球人口中 的1 3 在一生中会患抑郁症。据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人 口的3 5 ，西方工业国家为缸8 。几乎见于各个年龄阶段，尤其是在6 0 岁以上 人群中发病率高达2 0 - 3 0 。而在慢性躯体疾病的病人( 如心血管病、糖尿病) 中， 患抑郁障碍的可高达2 0 ，在当今患者有年轻化的趋势。不过，只有非常小比例 的病人被识别出来。通过药物治疗，其中约2 3 的患者可取得不同疗效，如果未 及时识别和治疗它们将会带来较严重的后果，如自杀、残疾、过多的医疗资源浪 费等，抑郁症患者自杀率远高于正常人，低者为2 9 ，高者为1 5 ，而一般人 群自杀率为1 。根据世界卫生组织发表的 ，抑郁症目 前已成为世界第四大疾患，至1 j 2 0 2 0 年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第二大 疾病。抑郁症损害劳动能力，甚至使人完全丧失工作能力，对社会和家庭都有多 种负面影响，抑郁症正成为一个严重的全球问题。 1 1 4 2 国内现状 在我国，随着社会生活节奏的加快，各种压力的增强，精神疾病的患病率呈 逐年上升趋势，抑郁症的诊断和治疗也日益为广大的社区和初级医疗机构的医生 所重视，并普遍为广大患者所接受。种种因素将给抑郁症治疗药物带来很大的市 场空间。据调查显示，我国1 7 岁以下的3 4 亿名儿童、青少年中，约有3 0 0 0 万人受 到情绪障碍和心理问题的困扰。虽然目前没有国内抑郁症患者的确切统计数据， 2 第一章文献综述 但其患者比例不会比美国等发达国家低太多，近几年更呈高速发展态势。以往由 于认识上的偏见，总会把轻度抑郁、情感障碍等认为是思想上的问题，不是疾病， 因而这类患者很少有人去求诊。但是随着我国社会的开放，对抑郁症认识的加深， 患者求诊的比例增长很快。目前抑郁症患者已经占到神经系统科室门诊病房总人 数的2 0 3 0 ，另据专家估计，中国抑郁症患者接受合理治疗的比例将从现在的 2 5 上升至u 2 0 1 0 年的4 0 。 因此，开发性能优异的抗抑郁症药物是当前国际研究的热点。 1 2 抗抑郁症药物的简介， 1 2 1 抗抑郁药物的发展现状 l 211t c a s 书统抗抑郁药物 1 9 5 8 - - 一1 9 8 0 年代出现了第1 代抗抑郁药物吩噻嗪类杂环( 三环、四环) 类抗 抑郁药物，简称t c a s ，又称为传统抗抑郁药物。t c a s 是单胺再摄取抑制剂( m a o i ) 及非选择性5 羟色胺( n o n s e l e c t i v es e r o t o n m ) 和去甲肾上腺素抑制剂。主要包括咪 帕1 j 5 ( i m i p r a m i n e ) 、氯咪帕明( c l o m i p r a m i n e ) 、地昔帕明( d e s i p r a m i n e ) 、阿米替林 ( a m i t r i p t y l i n e ) 、去甲替林( n o r t r i p t y l i n e ) 、普罗替林( p r o t r i p t y l i n e ) 、多塞平 ( d o x e p i n ) 、麦普替林( m a p r o t i l i n e ) 、米舍林( m i a s e r i n e ) 、偌米芬辛( n o m i f e n s i n e ) 、 米安色林( m i a n s e r i n e ) 、苯乙肼等( 图1 2 ) t 4 , s 】。 b n a i m i p r a m i n e l n o 嘣p 哆u n eh c i 。m i p r a m i n e i l n h d e s i p r a m i n ea m i t r i p t y l i n e i d o x e p i n l m a p r o t i l i n e l m i a n s e r i n 图1 - 2t c a s 传统抗抑郁药物 f i g 1 - 2t c a s t r a d i t i o n a la n t i d e p r e s s a n t s 如k 吧 第一章文献综述 1 2 1 2 选择性纠圣色胺再摄取抑制剂 从1 9 8 0 年代末期以来出现第2 代抗抑郁药物即选择性5 羟色胺再摄取抑 制剂( s e l e c t i v es e r o t o n i nr e u p t a k ei n h i b i t o r s ，s s r i s ) ，s s k i s 主要包括氟西汀 ( f l u o x e t i n e ) 、帕罗西汀( p a r o x e t i n e ) 、舍曲林( s e r t a l i n e ) 、西酞普兰( e i t a l o p r a m ) 、 氟伏沙明( f l u v o x a m i n e ) 等( 图卜3 ) 。这类药物因其良好的抗抑郁性能，在许多 国家已经成为治疗抑郁症的首选药物，并己逐渐取代了传统抗抑郁药物而成为抗 抑郁药市场上的主导产品，连续多年为世界畅销药物前l o 强，年销售额超过7 5 亿美元，成为重磅炸弹级别类药物，也是各类药物中重磅炸弹级别最多的药物门 类，s s r i s 成为抗抑郁药物发展史上的一个新的里程碑。 f 。 h 、 i f l u o x e t i n e c i t a l o p r a m h n s e r t r a l i n e f f 3 n 。取 一d l 图1 3 选择性5 羟色胺再摄取抑制荆 f i g 1 3s e l e c t i v es e r o m n i n 他u p t a k ei n h i b i t o r s 1 2 1 3 新作用机制的抗抑郁药物 随着对抑郁症基础理论的深入研究，为了克服抗抑郁药物的以上缺限，从 1 9 9 0 年代开始，出现了一些新作用机制的第三代抗抑郁药物用于评估和治疗( 图 1 4 ) ，如5 - h t n a 再摄取抑制剂s n r i s ，包括文拉法辛( v e n l a x i n e ) ，米纳普仑 ( m i l n a c i p r a n ) ，度洛西汀( d u l o x e t i n e ) ，奈法唑酮( n e f a z o d o n e ) ；选择性单胺氧化酶 抑制剂m a o i s ，包括吗氯贝胺( m o c l o b e m i d e ) ，托罗莎酮( t o l o x a t o n e ) ；选择性 n a 再摄取抑制剂n a r i s 瑞波西 q ( r e b o x e t i n e ) ：n a 能及特异性5 h t 能抗抑郁剂 n a s s a 如米氮平( m i r t a z a p i n e ) 扣j 。 4 第一章文献综述 l m i r t a z a p i n e h 心b o x e n e 0 1 v e n l a f a x i n e h n c i 石油 醚 苯，苯几乎不能溶解杂质和目标产物，石油醚主要溶解杂质l ，对于杂质2 和目标产物几乎不溶，丙酮对于杂质1 ，2 的溶剂度均很大，虽也能溶解部分目 标产物，但溶解度不大，由此可见，丙酮是很好的溶剂可除去杂质，得到高纯 度的目标产物。 因此，另外一种后处理的方法为反应结束后，先将反应液冷却至室温，减 压蒸出溶剂，这一步可回收溶剂乙醇，得到黄色固体后，向反应瓶中加入适量 的蒸馏水进行蒸馏，直到不再有油状物蒸出后，减压蒸出溶剂，得到固体，再选 择适量的溶剂丙酮反复洗涤黄色固体，将杂质1 ，2 除去，得到纯度较高的目标 产物3 一甲胺基1 苯基丙酮1 。 3 1 23 甲胺基一1 一苯基丙醇2 的合成 3 1 2 1 硼氢化钾的还原机理 硼氢化钾的还原过程实际上是羰基的亲核加成反应，硼氢化钾中的氢负离子 进攻羰基的碳原子，同时硼与羰基的氧相连生成络和物，继而在质子型溶剂作用 下，破坏络和物得到还原的羟基( 图3 8 ) 。 h o o h n _ h n h 一 b h 3k ， 一 o 2 图3 - 8k b i - h 的还原机理 f i g 3 8t h em e c h a n i s mo fr e d u c t i o nu s i n gk b i - h n h 由硼氢化钾的还原机理可以看出：( 1 ) 由于硼氢化钾中含有四个氢负离子， 因此理论上可以还原四当量的羰基化合物；( 2 ) 硼氢化钾还原首先是形成硼的 络和物，因此反应结束后需加入一定量的质子型溶剂( 例如：水) ，将其破坏。 3 1 2 2 还原反应条件的优化 第三章结果分析与讨论 碱化试剂的选择 3 甲胺基1 苯基丙醇2 的生成是一步还原反应，由于上一步3 甲胺基一1 苯基 丙酮i 的合成是在酸性条件下进行的反应，因此最终的到的目标产物实际为3 甲胺基i 苯基丙酮1 盐酸盐，因此需将中间体转变为游离胺，但若中和碱的碱 性太强，可使m a n n i c h 碱分解，降低了产品的品质和收率。因此反应前选择合适 的碱化试剂将上一步产物3 甲胺基1 苯基丙酮1 盐酸盐进行中和是十分重要的。 本文在反应中分别选择碳酸氢钠，碳酸钠和氢氧化钠作为碱化试剂，比较其 对产物收率的影响。选择碳酸氢钠、碳酸钠碱做为碱化试剂进行中和时不会破坏 m a n n i c h 碱，使之分解，文献报道的路线也大多采用这两种为碱化试剂，氢氧化 钠碱性较强容易使m a n n i c h 碱分解，因此，本文在冰浴下条件下，向搅拌中的反 应液中缓慢加入碳酸钠，注意控制溶液的p h 值，则不会使原料3 甲胺基1 苯基 丙酮1 盐酸盐分解影响收率。因此，比较了碳酸氢钠，碳酸钠和氢氧化钠后，选 择碳酸钠做为碱化试剂。 反应时间对产物收率的影响 该步还原反应较容易进行，在常温下反应，几乎没有新的杂质生成，下面是 对反应时间进行了研究，分别在4 h ，6 h ，8 h ，1 2 h 进行反应，并对结果进行了比 较。 表3 5 反应时间对产物收率的影响 t a b 3 5t h ee f f e c to fr e a c t i o nt i m eo i ly i e l d 注：反应条件一溶剂：甲醇；温度：室温；投料比：3 甲胺基1 苯基丙酮：硼氢化钾= l ：1 由表3 5 可以看出，反应时间对反应收率的影响不是十分明显，反应达到6 h 以后收率就无明显变化了，因此若反应时间过长，会增加成本，不利于工业化生 产，为了使还原更加充分，选择了8 h 作为最佳反应时间。 还原剂量对于产物收率的影响 还原反应采用硼氢化钾做为还原剂，还原剂的加入量将决定反应进行的是否 第三章结果分析与讨论 完全，下面是对于还原剂加入量对产物收率影响的研究。 表3 - 6k b t h 量对于产物收率的影响 t a b 3 6t h ee f f e c to fk b i - ha m o u n to ny i e l d 注：反应条件一溶剂：甲醇；温度：室温：反应时间：8 h 由表3 - 6 可以看出，虽然理论上硼氢化钾分子中含有四个氢，可以还原4 当 量的原料，但实际反应中当还原剂加入量为0 5 当量时，通过薄层色谱分析可以 看出反应未能完全进行，仍有部分3 甲胺基1 苯基丙酮1 未能被还原，当硼氢 化钾与3 甲胺基1 苯基丙酮1 的投料比例为1 ：1 时，3 甲胺基1 苯基丙酮1 全部被还原，继续增加还原剂的量，收率不再提高。由此可知，虽然硼氢化钾分 子中含有四个氢负离子，但并非每个氢负离子都能参与还原反应，按照实验的数 据结论推断，每个硼氢化钾中只能有一个氢负离子真正参与还原反应。 因此选取当硼氢化钾与3 甲胺基1 苯基丙酮1 的投料比1 ：1 为最佳还原剂 的量。 萃取剂的选择 反应结束后，加水搅拌，利用水中的氢键破坏还原过程中硼氢化钾与产物形 成的硼烷络和物，再利用萃取的方法将产物从水相中萃取到有机相中，减压蒸出 有机相得到产物3 甲胺基1 苯基丙醇2 。 实验开始阶段，经萃取后还原反应得到的产物收率很低，只能达到5 0 左右， 分析原因，可能是由于产物3 甲胺基1 苯基丙醇2 与水可以发生氢键作用，在 水相中溶解度较大，用萃取剂很难将其从水相完全萃取出来，造成所得产物收率 较低。因此选择一个对产物3 甲胺基1 苯基丙醇2 溶解度较大的萃取剂就十分 重要了。实验中反复比较了二氯甲烷，1 ，2 一二氯乙烷，乙醚，乙酸乙酯，甲苯 等试剂，其中二氯甲烷和乙酸乙酯的萃取效果最好，但由于二氯甲烷回收率低， 不适宜工业化生产，最终选择乙酸乙酯作为萃取剂，经反复多次萃取后，收率提 高到8 5 左右。 第三章结果分析与讨论 3 1 3 - 甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 3 一苯基1 丙胺盐酸盐4 的合成 3 1 3 1 醚化反应的机理 弘甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 一3 苯基一1 丙胺3 的合成过程是3 一甲胺基1 苯基 丙醇2 在碱性条件下与对氯三氟甲苯发生s n 心氧醚化反应，其合成机理为( 图 3 9 ) ： o h n h m o h o 图3 - 9s n a r 氧醚化反应 f i g 3 9t h em e c h a n i s mo fs s a r 3 c t 3 由图3 - 9 所示机理可知：( 1 ) 该步s n 心氧醚化反应需在强碱性条件下；( 2 ) 反应是由游离的氧负离子进攻对氯三氟甲苯中与氯相连的碳原子，发生s n 2 反 应。 3 1 3 2 醚化反应条件的优化 醚化反应中对氯三氟甲苯量对于产物收率的影响 为了提高醚化反应的收率，最大程度的增加3 甲胺基1 苯基丙醇2 的转化 率，在实验过程中，向反应液中加入过量的对氯三氟甲苯，但同时考虑到加入过 量的对氯三氟甲苯会造成生产成本的增加，因此对其加入量的比例进行了研究。 下表是对氯三氟甲苯投料量对于产物收率影响的实验对比数据，所得产物的 收率均为制成 乙甲基3 一( 4 三氟甲基苯氧基) 3 苯基1 丙胺盐酸盐4 后的收率。 3 7 1；j 巳 d n h 第三章结果分析与讨论 表3 7 对氯三氟甲苯量对于产物收率的影响 t a b 3 - 7t h ee f f e c to f 4 - c h l o r o b e n z o t r i f l u o r i d ea m o u n to hy i e l d 注：反应条件一溶剂：d m s o ；催化剂：聚乙二醇6 0 0 0 ( 0 0 1 n ) ：反应温度：9 0 c 由表3 7 可以看出，对氯三氟甲苯的加入量较少时，通过薄层色谱观察，反 应进行不完全，仍然存在未反应的原料3 甲胺基1 苯基丙醇2 ，反应收率较低， 而当对氯三氟甲苯的加入量达到一定比例时，继续增加收率不再有所提高。 考虑到对氯三氟甲苯的加入量反应的成本的影响，因此选择对氯三氟甲苯量 与3 甲胺基一l 一苯基丙醇2 量的比例为1 3 ：l 为最佳投料比。 醚化反应中碱量对于产物收率的影响 在该步s n a r 氧醚化反应中，实际进行羰基亲核加成的是离子化的3 甲胺基 1 苯基丙醇2 ，因此反应需要在强碱性条件下进行，因而选择合适的碱，控制反 应加入碱的量对于反应有很大的影响。 表3 - 8 碱量对于产物收率的影响 t a b 3 8t h ee f f e c to f b a s ea m o u n t0 1 y i e l d 注：反应条件一溶剂：d m s o ：催化剂：聚乙二醇6 0 0 0 ( o 0 1 n ) ：反应温度：9 0 c 第三章结果分析与讨论 本文对比了k o h 和n a n h 2 两种碱，由表3 8 可以看出，选择n a n h 2 做为碱， 其收率与k o h 做为碱相仿，但通过实际操作发现，若选用n a n h 2 做为碱存在以 下问题： ( 1 ) n a n h 2 需要存储于与空气隔绝的地方，当其接触到空气或水极易 燃烧，甚至爆炸；( 2 ) 进行反应操作时较难控制，容易发生危险；( 3 ) 难以准 确称量，加入量不易控制；( 4 ) 价格较为昂贵。综上所述的缺点，工业化生产 不适宜选择n a n h 2 做为碱，因此选择k o h ，并且对其加入量进行了研究。 由表3 8 可以看出，当氢氧化钾的投料量较少时，由于反应中碱性不强，3 甲胺基1 苯基丙醇2 不易形成氧负离子，因而反应的收率较低，当碱量增加到 一定比例后，反应的收率较为稳定，继续增加氢氧化钾的投料量，收率不再有所 提高，因此选择氢氧化钾量与3 甲胺基1 苯基丙醇2 量的比例为3 ：l 时为最佳 投料比。 醚化反应中反应温度对于产物收率的影响 不同的醚化反应对于温度的要求差异很大，温度越高，反应的速度越快，同 时反应生成的杂质也随之增加，因此本文在不同温度下进行反应，对温度与产物 收率的影响进行了研究。 表3 - 9 反应温度对于产物收率的影响 t a b 3 9t h ee f f e c to fr e a c t i o nt e m p e r a t u r eo ny i e l d 注：反应条件一溶剂：d m s o ：催化剂：聚乙二醇- 6 0 0 0 ( 0 0 1 n ) 由表3 - 9 可以看出，温度对于该步醚化反应的收率影响较大，当温度较低 时，反应十分缓慢，通过薄层色谱观察，反应结束后仍有大量原料3 甲胺基1 苯基丙醇2 未反应，然而延长反应时间至2 0 h ，也无法提高反应的转化率。而温 度过高则副反应增加，反应液颜色变深，杂质增多，收率降低。 3 9 第三章结果分析与讨论 原料 杂质 目标产物 1 原料2 9 0 c 反应液3 1 2 0 ( 2 反应液 图3 1 0 不同温度下醚化反应的薄层色谱分析 f i g 3 1 0t l cs p e c t r ao f e t h e r i f i c a t i o nr e a c t i o na td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e 通过薄层色谱图3 1 0 可以观察到，当反应在1 2 0 。c 下进行时，杂质含量增加， 推测反应的杂质可能是化合物1 0 ，生成化合物1 0 的原因可能是- 甲基- 3 _ ( 4 三 氟甲基苯氧基) 3 苯基1 丙胺3 中的氮原子同样具有亲核性，当反应温度较高时， 离子化的氮同样会进攻对氯三氟甲苯中与氯相连的碳原子，发生s n a r 醚化反应， 其可能的机理为： f 一r 1 0 图3 1 1 副产物l o 的生成机理 f i g 3 - 11t h ef o r m i n gm e c h a n i s mo f b y - p r o d u c t1 0 因此为了提高反应的收率，减少杂质的生成，选择反应温度在9 0 左右为最 佳反应时间。 醚化反应中反应时间对于产物收率的影响 9 玟鼓 第三章结果分析与讨论 下面是对醚化反应的时间进行了研究，分别在1 h ，2 h ，4 h ，8 h ，1 0 h ，2 0 h 进行反应，并对结果进行了比较。 表3 1 0 反应时间对于产物收率的影响 t a b 3 - 1 0t h ee f f e c to f r e a c t i o nt i m e0 1 1y i e l d 注：反应条件一溶剂：d m s o ；催化剂：聚乙二醇一6 0 0 0 ( 0 0 1 n ) ：反应温度：9 0 c 由表3 1 0 可以看出，该步醚化反应进行的较快，特别是加入对氯三氟甲苯 后的两个小时反应速度最快，因此将反应时间定为4 h ，通过薄层色谱分析，原 料可以完全反应，继续延长反应时间，反应液变深，通过薄层色谱分析杂质点逐 渐变大，推测其杂质可能也是化合物1 0 。 因此将反应时间设定4 h 为最佳反应时间。 相转移催化剂量对于产物收率的影响 该步醚化反应是固相氢氧化钾与液相的原料进行的反应，因此为固液非均 相反应，为了促进反应的进行，考虑加入一定量的相转移催化剂，因此本文选 择聚乙二醇6 0 0 0 做为相转移催化剂。 表3 11 相转移催化剂量对于产物收率的影响 t a b 3 - 11t h ee f f e c to f p h a s et r a n s f e rc a t a l y s ta m o u n to i ly i e l d 注：反应条件一溶剂：d m s o ；反应时间：4 h ；反应温度：9 0 4 1 第三章结果分析与讨论 文献报道文献中对于k + 的摄取常采用冠醚为催化剂，但是由于冠醚价格较 贵，不适合于工业化生产，而聚乙二醇6 0 0 0 ( p e g 6 0 0 0 ) 具有与冠醚类似的性质， 所以本文中采用p e g 6 0 0 0 作为催化剂。而催化剂聚乙二醇的作用是将k + 的摄取 下来，使被离子化的3 甲胺基1 苯基丙醇2 中的氧负离子裸露出来，利于反应 的进行。然而通过实验发现，在该步醚化反应中氧负离子与k + 的结合并不是像 文献报道中的那么强，反应在不加催化剂时也能较快的进行，只是收率略有不同。 由表3 1 1 可以看出，加入聚乙二醇后收率略有提高，因此在反应过程中加入 0 0 0 3 当量的聚乙二醇6 0 0 0 提高反应收率。 3 1 3 3 乙甲基- 3 ( 4 i 三氟甲基苯氧基) _ 3 苯基1 丙胺盐酸盐4 制备 文献报道关于- 甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 一3 一苯基1 丙胺盐酸盐4 制备是向 含有甲基一3 ( 4 _ 三氟甲基苯氧基) 3 一苯基1 丙胺3 乙酸乙酯溶液中通入氯化氢 气体或加入盐酸乙酸乙酯溶液成盐得到甲基3 一( 4 三氟甲基苯氧基) 3 一苯基1 一 丙胺盐酸盐4 。 按照文献的方法进行成盐反应，得到白色固体，过滤后，通过薄层色谱分 析( 图3 1 2 ) 发现白色固体中含有杂质。 杂质 目标产物 12 1 滤液2 白色固体 图3 一1 2 氟西汀盐酸盐的薄层色谱分析 f i g 3 12t l cs p c c 缸ao ff l u o x e t i n eh y d r o c k l o d d e 由图3 1 2 可以看出，在成盐过程中，乙酸乙酯虽然能够较好的将杂质溶 解，但同时溶解大量的目标产物甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 3 苯基1 丙胺盐 酸盐4 ，若要将所得的白色固体进一步提纯，将杂质除去，则需要使用更多的乙 酸乙酯做溶剂，因此目标产物也会大量损失。同时进入乙酸乙酯滤液中的目标 产物n - 甲基- 3 - ( 4 一三氟甲基苯氧基) 3 苯基1 丙胺盐酸盐4 由于含有大量的杂 质，所以很难再分离出来。由此可见，文献报道的制各n - 甲基3 ( 4 三氟甲基苯 4 2 第三章结果分析与讨论 氧基) ，3 一苯基一1 丙胺盐酸盐4 的方法虽然能够得到纯的目标产物，但损失较大， 因此收率较低。 为了能更好的溶解杂质，提纯产物，选择一个好的溶剂就十分重要。本文 比较了丙酮，石油醚，正己烷，乙醚，叔丁基醚，将含有杂质的产物分别用这些 溶剂进行洗涤，发现丙酮效果最好，不但可以很好的将杂质溶解，而且几乎不 溶解目标产物，可将目标产物与杂质很好的分离。 因此，将文献中成盐所用的乙酸乙酯溶液改为丙酮溶液，并向丙酮溶液中 通入h c l 气体进行成盐反应，得到的白色固体过滤，洗涤后，经薄层色谱分 析，可得到较纯的目标产物- 甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 3 一苯基一1 丙胺盐酸盐 4 。 3 1 3 盐酸氟西汀的产物分析 经过四步反应制得了甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 3 苯基1 丙胺盐酸盐4 ， 即盐酸氟西汀，由于盐酸氟西汀为一种药物，因此其最终含量的测定要用药典 中提出的方法进行测定。药典规定盐酸氟西汀为白色或类白色的晶体粉末，其中 - 甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 3 苯基1 一丙胺盐酸盐4 的含量需在9 8 0 到1 0 1 5 之间。 将反应得到的- 甲基3 ( 4 三氟甲基苯氧基) 3 苯基1 丙胺盐酸盐4 按照英国 药典的方法进行色谱分析，含量达到9 8 7 5 ，已符合药典标准。 英国药典液相色谱分析条件为： 色谱柱规格：十八烷基硅烷键合硅酸，2 5 0 4 6 m m ，5pm 色谱流动相为甲醇：四氢呋喃：三乙胺缓冲液= 8 ：3 0 ：6 2 ： 测定波长：2 2 7 n m ； 流速：l m l m i n 。 4 3 第三章结果分析与讨论 叭r i i h c 、棚脯、啪、嘲1 1 1 口 s m m p j o - - ：t 睇1 l 啊i l _ ) e c , t k n ma - t ：1 2 ，1 1 ，7 o l ；l l 箱p “岫l _ h 岫t 口t l ，o p i 撕u 砷tv j l t l 嚣：0 。p t ；r ：= 。：j ：= ：= 黑叩 m h o d：0 二、k 眶m 、t 、糟日毫0 0 、翻口、硼h o ：曲崎一1 2 ，l l ，瑚1 2 ： ：5d i 嘲岫瞄岬t , 1 4 d 9 1 5 一呻 j c ，h 2 0 【p # - 2 i ) - ! s 门吗；i 轴i ，“ 2 z i i c - c 一1 8 1 销罱麓窖警珊司嘲茸嘲嘲广一一 i 嚣：= 。 ：嚣嚣 0 “j t m1 “o c m m t 舢k h m l “m f n 蹰_ _ d 口：- f t ， l 鼻“_ 啊坞ll “h ，狮l l ：算l 舸趾_ ，赫n 州l 坤t ，一l “i 图3 1 3 按照英国药典方法的药品分析谱图 f i g 3 - 1 3h p l cs p e c t r ab yt h em e t h o d so f t h eb r i t i s hp h a r m a c o p o e i a 将样品用丙酮处理后，按照美国药典进行液相分析，含量可以达到9 9 4 2 美国药典液相色谱分析条件为： 色谱柱规格：十八烷基硅烷键合硅酸，2 5 0 x 4 6 m m ，5um 色谱流动相：三乙胺缓冲液：四氢呋喃：甲醇= 6 ：3 - 1 ； 测定波长：2 2 7 n m ； 流速：l m l m i n 。 气|霎潞淼m m m ；葱戮= 一 q，嚣嚣 m = 嵩懑嵫一 孵一弭盼疆砖一 洲豪瓣二 第三章结果分析与讨论 r i t t 、h p l c 删竹 、o 喇、c 冀0 1 2 0 7 2 d - - _ 1 _ 哪tr o i n ，t 饨i o nd t ：1 2 7 2 0 0 60 9 ：2 s ；s 5d i 柏一u n s a m p l en _：r 0 6 1 1 1 7l o c i o l n ，v 1 jl c q o p e r t o r：l 土 n q 工l n g f e r r 叼一 c q i n - t r u - n t；l n ，t r 蜘e n t1 a c q p l o t h c ，d：d ：、h p c h e h 、1 、e t h o d s 、d 铆屿、麒d h o tc “口d： 1 2 7 2 0 0 60 9 ：3 9 ：2 d i n g h u j n 时l 呻h 叼州 i o d f i e d - f t e ri o a d i n q - 1 y i m e t h o d o 、1 4 p c h l 辩、i 、啦! 啊o o e 、d o n g 、疆d 一 l a i rc ”“口d： 1 2 ，2 0 0 60 9 ：3 9 ：s 2o - n q h u - nb yz 1 a m l l n 9 f n l l j d d r d f t ri o a d i 坤， 。 硎，h 2 0 - 3 5 6 5 p h - - 2 - - 3 ，j1 ，率1 l i n j2 2 l ，r s m c 1 8 4 6 2 5 0 瞳，5 t 如) j _ v 岫 h h - - 量秽赢 m 7 0 0 ； ”j曼星量 ： t ，一，一一旦。一，一i ，；：j ，i ；= = = ! 二= 二i = _ 王二：二j ：l 二= _ 盈e _ = 磊毒j ：一 = = ：篇1 ：r：$ 1 1 o o g n a 0 0 2t u l t i p l fj1 o o o o ：譬。麓：i p l i ，。d i l 。；。，2 叠o o o c hz m ，o # 工l1 ) 8 0 8 1 e 47 7 4 l 7 5 h q 工t o b t i n d _ l t he n h ：n c e i n t - 9 r - t o r i l o f - h p o n 日_ 呻 tl1 2 ，7 2 0 0 60 t l l 4 0 ：o oo l n 口l t u a nl 土- 呲脯f n 口- 1o f 1 图3 1 4 按照美国药典方法的药品分析谱图 f i g 3 - 1 4h p l cs p e c t r ab yt h em e t h o d so f t h eu s ap h a r m a c o p o e i a 3 2 盐酸托莫西汀的合成 3 2 1 合成方法的选择 选择合成盐酸托莫西汀是因为希望能够利用与盐酸氟西汀相类似的合成方 法来合成结构相仿的化合物，而两个化合物合成过程相差的仅是最后一步的醚 化反应，因此前两步合成3 甲胺基1 苯基丙醇的方法就不再做介绍了。 以3 甲胺基i 苯基丙醇2 为原料通过醚化反应合成盐酸托莫西汀的合成方法 本文设计了两条路线： 路线1 ： 4 5 1125 0 3 3 1 l z 2 ，olo 4 r - o o o o 拿 ， - ，l， 6 2 - 0 7 t】12t1 6 h - 2 5 e 2 摹