β受体阻滞剂治疗心力衰竭的规范应用.ppt

-受体阻滞剂治疗心力衰竭的规范应用,中国医科大学附属第一医院曾定尹,肾上腺-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,儿茶酚胺及其受体的分类,b1心脏心收缩力，心率，AVN传导肾小球旁细胞肾素分泌脂肪组织脂肪分解b2平滑肌(血管、支气平滑肌松驰(血管和支气管扩张)管、泌尿生殖、消化)骨骼肌糖元分解、摄取K+肝脏糖元分解、糖元异生b3？LifeSci1967Science1984,(主要在心脏),(主要在外周),1:收缩血管2:收缩血管,(PartialAgonistactivity),内在拟交感作用,b受体接受刺激,b受体被阻断,内在拟交感作用,ISA,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,-受体阻滞剂具有全面心脏保护,心肌缺血左室功能不全高血压SNSRAAS血管收缩阻抗心率左室重构影响心肌功能心肌耗氧量神经激素过渡激活,治疗观念的彻底更新,SNSRAAS阻断过渡激活体液因子BpRHO2耗保护心肌儿茶酚胺心脏和外周恶性循环损伤抗心律失常预防猝死,-受体阻滞剂“三负”作用负性肌力负性传导负性变时,-受体阻滞剂的作用机理,降低心肌氧耗心率，心肌收缩力，血压增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜心内膜分流(Cir.1971)改善心肌能量代谢b1刺激，脂肪分介，游离脂肪酸促心律失常，氧耗,降低动脉粥样斑块破裂危险(AJC,1990)降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I)抗心律失常作用其它：微血管损伤，溶酶体膜稳定血小板聚集,-受体阻滞剂的作用机理,-受体阻滞剂是治疗慢性充血性心力衰竭的核心现代心衰治疗的新概念,心衰并非单纯的血液动力学异常，传统的治疗方法(增加心肌收缩力，扩张外周血管等)并不显著改善病人的长期预后心衰时所产生的神经内分泌学的改变(交感，血管紧张素等)并非机体的积极的代偿反应，应予以治疗因具有负性肌力等而被传统作为心衰治疗禁忌的-阻滞剂，经大规模临床试验证实具有非常积极的疗效心衰治疗应多管齐下，联合用药(如利尿剂，转换酶抑制剂及-阻滞剂等)，以进一步改善病人的长期预后,(血液动力神经内分泌),-阻滞剂治疗心衰的主要试验,-阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰,美托洛尔对照组(n=1990)(n=2001)145217(7.2%)(11.0%),相对危险度下降34%(95%可信限：19-46%；P=0.00009),治疗期间总死亡率,(MERIT-HF，3991病人),-阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰,543210,0,3,6,9,12,15,18,21,心衰恶化,P=0.0023,随访(月),安慰剂组,美托洛尔组,(MERIT-HF，心衰恶化危险下降49%),心功能不全比索洛尔研究,CIBISIICardiacInsufficiencyBisoprololStudyII,随机双盲安慰剂对照,受体阻滞剂治疗充血性心衰的大规模临床研究,开辟心衰治疗的里程碑,非卧床的各种病因引起的稳定慢性心衰患者NYHA心功能III及IV级ACE抑制剂和利尿剂基础治疗病情稳定的患者年龄1880岁左室射血分数35%,病例入选标准,CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:913,比索洛尔治疗组显著降低:全因死亡率(各种病因)34%(p0.0001)猝死率44%(p0.0011)所有原因住院率20%(p0.0006)因心衰加重的住院率36%(p0.0001),主要研究结果,CIBISIIInvestigatorsandCommittees,Lancet1999,353:913,心衰中受体阻滞剂为什么要目标剂量治疗?来自COMET亚组心率、收缩压和阻滞剂剂量的分析,COMET研究中心率和血压的变化,心率,血压,美托洛尔卡维地洛,美托洛尔卡维地洛,*P=.0022,P=.0034,P=.0040在4个月时的差异-1.6bpm(95%CI-2.7to-0.6),Poole-WilsonPAetal.Lancet.2003;362:713,*P=.05,P=.01,P=.001在4个月时的差异-1.8mmHg,(95%CI-3.2to-0.4),Errorbarsrepresent1standarderror,012345,012345,Heartrate(beats/min1),8580747065,BloodPressure(mmHg),130120110100908070,时间（年）,时间(年),Systoliic,Diastolic,*,COMET中研究药物的剂量（4个月时）,平均日剂量：卡维地洛41.814.6mg/d美托洛尔85.028.9mg/d,达到目标剂量的患者比例：卡维地洛,75%美托洛尔,78%,研究分组（4个月时）,3029例患者*,1511接受卡维地洛1518接受美托洛尔,进入研究后的最初4个月,111例死亡,卡维地洛组53例美托洛尔组58例,319退出,卡维地洛组161例美托洛尔组158例,2599例患者,1297例接受卡维地洛1302例接受美托洛尔,研究分组,*静息心率68bpm,4个月时,卡维地洛美托洛尔,p=n.s.p=0.0033p=0.0397,治疗4个月卡维地洛组收缩压下降较显著,%ofpatients,6050403020100,50,49,50,51,47,52,53,48,54,51,49,46,120mmHg,120mmHg,基线状态,3mmHg,3mmHg,与基线相比的变化,120mmHg,120mmHg,4个月时,卡维地洛美托洛尔,p=n.s.p=0.0049p=n.s.,死亡危险与心率、血压和药物的关系（多元回归）,相对危险性95%可信限p值,4个月时HR68bpm4个月时SBP120mmHg目标剂量vs较低剂量研究药物(卡维地洛vs美托洛尔),1.3390.8010.8030.758,1.15,1.560.678,0.9480.687,0.9380.653,0.88,0.00020.00980.00550.0003,在这个最终的模型中，与病死率增加相关的变量包括：年龄、男性、低体重、NYHA分级、CHF病程、低LVEF、既往心肌梗死、糖尿病、洋地黄治疗、抗心律失常治疗、硝酸酯、没有接受调脂药物、贫血、血钠降低、血肌酐升高,卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异与治疗4个月时心率中位数无关,4个月时心率68bpm,4个月时心率68bpm,0.40.30.20.10.0,0.40.30.20.10.0,病死率,病死率,012345,进入试验后的时间(年),012345,进入试验后的时间(年),美托洛尔卡维地洛,美托洛尔卡维地洛,CarvvsMetoHR0.7895%CI0.640.96p=0.0190,CarvvsMetoHR0.7795%CI0.620.95p=0.0171,RxbysubgroupInteraction:p=NS,4个月时的SBP120mmHg,4个月时的SBP120mmHg,0.30.20.10.0,病死率,病死率,012345,进入试验后的时间(年),012345,进入试验后的时间(年),美托洛尔卡维地洛,美托洛尔卡维地洛,CarvvsMetoHR0.7695%CI0.630.93p=0.0062,CarvvsMetoHR0.7495%CI0.590.94p=0.0123,RxbysubgroupInteraction:p=NS,0.30.20.10.0,卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异与治疗4个月时收缩压中位数无关,卡维地洛组与美托洛尔组死亡率差异与治疗4个月时是否达到阻滞剂目标剂量无关,低于阻滞剂的目标剂量,采用阻滞剂的目标剂量,0.50.40.30.20.10.0,病死率,病死率,012345,进入试验后的时间(年),012345,进入试验后的时间(年),美托洛尔卡维地洛,美托洛尔卡维地洛,CarvvsMetoHR0.7595%CI0.590.96p=0.0233,CarvvsMetoHR0.7695%CI0.650.90p=0.0014,0.50.40.30.20.10.0,结论,接受阻滞剂治疗的CHF患者的存活与治疗前的心率、收缩压、以及阻滞剂治疗后这些参数的变化无关相反，阻滞剂治疗4个月后的心率和收缩压，以及阻滞剂的剂量具有独立的预后价值在多元回归分析中，与美托洛尔比较，卡维地洛对病死率的疗效仍然存在，且不受基线状态和治疗后心率和收缩压、以及阻滞剂剂量的影响,Copyright1996AmericanHeartAssociation,Bristow,M.R.etal.Circulation1996;94:2807-2816,MOCHA:治疗6个月时LVEF与基线的差别,Copyright1996AmericanHeartAssociation,Bristow,M.R.etal.Circulation1996;94:2807-2816,MOCHA:LVEF根据心肌是否有缺血分类,Copyright1996AmericanHeartAssociation,Bristow,M.R.etal.Circulation1996;94:2807-2816,MOCHA:治疗6月的死亡率,Copyright1996AmericanHeartAssociation,Bristow,M.R.etal.Circulation1996;94:2807-2816,MOCHA:心血管事件住院率:治疗2-6月中每个病人平均住院次数,根据4个月时阻滞剂剂量的中位数定义的患者亚组的病死率,低于阻滞剂的目标剂量,采用阻滞剂的目标剂量,0.50.40.30.20.10.0,病死率,病死率,012345,进入试验后的时间(年),012345,进入试验后的时间(年),美托洛尔卡维地洛,美托洛尔卡维地洛,CarvvsMetoHR0.7595%CI0.590.96p=0.0233,CarvvsMetoHR0.7695%CI0.650.90p=0.0014,0.50.40.30.20.10.0,-InsightsfromCOMET,尽管已有大量的研究证实：受体阻滞剂目标剂量的治疗在收缩性心衰中的重要临床意义但在临床实践中仍未很好的应用,担忧？耐受性,在心衰恶化的一段时期B受体阻滞剂的治疗是否应该被改变-InsightsfromCOMET,背景,在心衰恶化的病人中考虑到短期负性肌力作用，B受体阻滞剂是否减量或撤药还不是很清楚。在COMET研究住院的病人及心衰恶化的病人中，我们评价B受体阻滞剂剂量的改变与结果的关系。,3029患者,860心衰恶化C=421/M=439,59死亡,49并发症,752非致命性心衰恶化,529维持原剂量C=258/M=271,162剂量减少C=84/M=78,61停药C=19/M=42,C=卡维地洛M=美托洛尔,心衰恶化住院治疗的特点,停药减量维持剂量N=61N=162N=529,急性肺水肿(%)进行性心衰恶化症状和体征(%),36.178.7,住院原因,20.485.2,13.6*89.8*,心衰恶化原因,缺血(%)房颤(%)感染(%)不耐受(%)肾功能不良(%)酒精过量(%)食盐过量(%)高血压(%)医源性(%)其他(%)*p70岁的充血性心衰患者接受卡维地洛治疗多国的,入选时间：02年5月03年8月“真实世界”配置：普通内科医生基层医疗保健医生非教学医院心脏病专家老年病学专家按年龄分组对耐受性进行前瞻性观测评估（6个月）70-75;75-80;80岁,COLAII入选标准,年龄70岁医生认为适合受体阻滞剂治疗按本地PI的规定：收缩性心衰，LVEF40%NYHAII-IV级,COLAII耐受性的定义,研究期为6个月:患者接受大于3个月的卡维地洛治疗卡维地洛的最终剂量大于6.25mgbid,COLAII评估指标,重要的基线指标卡维地洛对不同年龄段患者SBP,DBP,HR,LVEF,NYHA的影响卡维地洛的耐受性伴发疾病对卡维地洛耐受性的影响不同年龄段患者的卡维地洛最终剂量,COLAII入选人数,俄罗斯(n=28),中国(n=52),澳大利亚(n=98),荷兰奥地利匈牙利希腊(n=731),哥伦比亚阿根廷(n=100),COLAII不同年龄段的基线数据,*P0.05,*P70-80岁(n=265),*P70-80岁,*P0.05,P=NSacrossgroupsbyANOVA,COLAII不同人群的耐受性,77.8,缺血性心脏病(%),%Toleratedineachgroup(Totaln=805/1009),80.8,女性(%),78.9,男性(%),78.6,ACEi(%),80.2,ARB(%),76.5,Spironolactone(%),75.3,Diuretics(%),76.3,Digoxin(%),76.4,在过去治疗前6个月中有入院治疗史(%),80.0,所有病人(%),COLAII不同年龄段患者的耐受性,70-80岁(n=297),%,P0.05byANOVA,82.6,82.8,78.4,62.7,0,50,1