急性髓系白血病非APL治疗的流程图PPT课件.ppt

急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第一部分初诊患者入院检查、诊断,1,2,3,4,5,年龄,此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗),有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）,有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病CNSL),1病史采集及重要体征,实验室检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,3诊断、分类,1,急性髓系白血病(AML)的诊断标准参照世界卫生组织(WHO2008)造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%,2,证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常：t(8;21)(q22;q22)inv(16)(p13;q22)t(16;16)(p13;q22)t(15;17)(q22;q12)即使原始细胞20%，也应诊断为AML,3,AML(含急性早幼粒细胞白血病-APL)的诊断应满足：2个髓系免疫表型阳性且淋系标记2个或髓过氧化物酶(+)或非特异性酯酶(+)或丁酸盐(+),由于许多单位无法开展遗传学检查，而且FAB分型和WHO分类又存在密切关系(WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到对应类型)；在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20%的前提下，也可以用FAB分型名称描述诊断,4AML的预后和分层因素,AML不良预后因素年龄60岁此前有MDS或MPN病史治疗相关性/继发性AML高白细胞(100109/L)合并CNS-L伴有预后差的染色体核型或分子学标志诱导化疗2疗程未达完全缓解(CR，再评估指征),4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（A）年龄60岁AML:,急性髓系白血病(非APL)中国诊疗指南,第二部分急性髓系白血病(非APL)的治疗,AML(非APL)患者的诱导治疗,AML,年龄60岁,年龄60岁,无前驱血液病史,有前驱血液病史或治疗相关性AML,常规诱导缓解方案a含大剂量Ara-C的诱导治疗方案b临床研究,诱导缓解治疗,临床研究常规诱导缓解方案cAllo-HSCT,诱导缓解治疗见AML-14,诱导后的治疗见AML-11,诱导后的治疗见AML-12,诱导后的治疗,a均可能需要2疗程(1)蒽环(包括IDA、DNR)联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)。(2)高三尖杉酯碱(HHT)联合标准剂量阿糖胞苷的方案(HA方案)(3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+阿克拉霉素)等。b(1)蒽环(包括IDA、DNR)联合大剂量Ara-C。蒽环类药物为3天用药，剂量同上述；Ara-C用量为1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5天或1-5天)。(2)以HA蒽环类药物组成方案(如HAD方案）：HHT、DNR用法同标准剂量方案；Ara-C前4天为100mg/m2/天，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h。C均可能需要2疗程，可以联合G-CSF(1)蒽环(包括IDA、DNR)或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)(2)高三尖杉酯碱(HHT)联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案(HA)(3)HA蒽环类药物组成的方案，如HAD(HA+DNR)、HAA(HA+Acla)等,完全缓解后治疗,Allo-HSCT（可以在适当巩固治疗后)无供体的患者,临床研究23个大剂量Ara-C单用方案或大剂量Ara-C联合方案或3-4疗程标准剂量巩固治疗后，行Auto-HSCT无移植条件者行标准剂量巩固治疗(Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等),诱导治疗失败,参考无前驱血液病史患者的治疗策略处理,AML-10,化疗药物推荐剂量-标准剂量Ara-C100200mg/m2/天7天。IDA8-12mg/m2/d3天、DNR45-90mg/m2/d3天、阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天、HHT2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天),化疗药物推荐剂量-标准剂量Ara-C100200mg/m2/天7天。IDA8-12mg/m2/d3天、DNR45-90mg/m2/d3天、Acla20mg/d7天、HHT2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)、Mitox6-10mg/m2/d3天。,2009年以来临床研究新进展,自2009年以来，一系列AML临床研究结果相继发布，指南也相应做出重大修订。更改主要集中在以下两方面：一、对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识大剂量DNR与标准剂量DNR对比-E1900StudyNEnglJMed2009;361:1249-59-HOVON43StudyNEnglJMed2009;361:1235-48（60岁）大剂量DNR与标准剂量IDA对比-AML201StudyBlood.2011;117:2358-65-ALFA9801StudyJClinOncol.2010;28(5):808-14(60岁）二、去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐AML-12StudyJClinOncol.2009Dec28.,E1900研究,NEnglJMed2009;361:1249-59.,本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究患者来源：2002年12月2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者，中位年龄48岁（1760岁）；患者来自美国的99家医疗机构；目的：评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响DNR45mg/m23d，Ara-C100mg/m27dDNR90mg/m23d，Ara-C100mg/m27d研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）,OS,P=0.003,P=0.004,P=0.45,NEnglJMed2009;361:1249-59.,各组的OS,NEnglJMed2009;361:1249-59.,JALSGAML201研究,患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML初发患者（非M3），1564岁（中位47岁）研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用化疗方案：Ara-C100mg/m2d1-7联用：DNR50mg/m2d1-5（DA方案）IDA12mg/m2d1-3（IA方案）,Blood.2011;117:2358-65,大剂量DA和标量IA的CR率相似,Blood.2011;117:2358-65,大剂量DA和标量IA的OS与RFS相似,Blood.2011;117:2358-65,JALSGAML201研究的主要结论,大剂量DA、标量IA之间的疗效相似，具有相似的CR率两组OS、RFS等疗效指标相似该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据,AML-12主要研究内容,1、AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发AML患者或继发性AML（非M3）。3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效：在Ara-c100mg/m2d110联合VP-16100mg/m2d15的基础上，加用柔红霉素50mg/m2X3d米托蒽醌12mg/m2X3d,JClinOncol.2009Dec28.,ADE/MAE化疗方案疗效分析,CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异；MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此，二者8年OS相似,JClinOncol.2009Dec28.,两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较,对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多,所有P值均提示两组显著性差异,JClinOncol.2009Dec28.,包含ID-Ara-C的HAD诱导治疗,中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心,包含ID-Ara-C的HAD诱导治疗,诱导治疗,HHT2mg/m2,D1-7DNR40mg/m2,D1-3Ara-C100mg/m2d14Ara-C1-1.5g/m2Q12hd57,巩固治疗,DA：包含IDACMA：包含IDACDA/MA/HA/AA，4-6个疗程,Am.J.Hematol.2009,84:422427.,诱导治疗疗效,Am.J.Hematol.2009,84:422427.,诱导治疗期间1例患者因严重感染死亡70例（87.5%）接受了包含IDAC的巩固治疗，其中，42例（52.5%）接受了2个疗程巩固治疗,IDAC与SDAC诱导治疗成人AML结果比较,#P均0.05,Am.J.Hematol.2009,84:422427.,诱导方案Ara-C剂量与疗效的关系,Am.J.Hematol.2009,84:422427.,AML(非APL)诱导治疗后的监测,年龄60岁，无前驱血液病史标准剂量Ara-C诱导后骨髓监测及对策,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期）复查骨髓,停化疗后第21-28天(骨髓恢复期)复查骨髓、血象,存在明显的残留白血病细胞(10%)：考虑双诱导治疗a残留白血病细胞10%，无增生低下：可给予双诱导治疗(标准剂量Ara-C+IDA或DNR、Mitox等)或等待恢复残留白血病细胞10%，增生低下：等待恢复,完全缓解：进入缓解后治疗白血病细胞比例下降不足60%的患者：按诱导失败对待未取得完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者：可重复原方案一疗程增生低下残留白血病细胞10%时：等待恢复；残留白血病细胞10%时：可考虑下一步治疗(参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择),复查骨髓进行治疗调整,完全缓解后治疗见AML-13,诱导治疗失败,临床研究大剂量Ara-C为基础的方案(Ara-C联合IDA或DNR或蒽醌类药物,FLAG等）或大剂量Ara-C再诱导；二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等配型相合的Allo-HSCT(二线方案达CR后再移植或直接移植)支持治疗,a大剂量Ara-C(1-2g/m2/q12h,至少6个剂量)联合方案：如联合IDA或DNR或蒽醌类药物等；FLAG方案(氟达拉滨Ara-CG-CSF)等标准剂量Ara-C+蒽环或蒽醌类等药物(IDA或DNR、米托蒽醌(Mitox)等)含G-CSF的预激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla）等待观察(尤其是骨髓增生低下的情况下),AML-11,T1或T2时间点根据细胞遗传学分组各组例数,T1或T2时间点骨髓幼稚细胞比例与CR率、RFS、EFS及OS率(期)的关系T1时间T2时间5%5%P值5%5%P值CR率()86.047.40.00186.341.40.0323年RFS(%)46.221.60.00152.418.90.001中位RFS(月)25.55.0NR4.53年EFS()46.221.00.00151.321.00.002中位EFS(月)26.56.5NR6.03年OS率(%)49.725.60.00161.135.20.017中位OS(月)5910.55910.0,姜波等，中华内科杂志，2009,年龄60岁，无前驱血液病史大剂量Ara-C诱导后的后骨髓监测及对策,存在明显的残留白血病细胞(10%)：按诱导失败对待残留白血病细胞10%,无增生低下：等待恢复残留白血病细胞10%，增生低下：等待恢复,完全缓解：进入缓解后治疗骨髓已恢复，但达不到部分缓解标准的：按诱导失败对待骨髓恢复，达部分缓解：可换用标准剂量化疗再诱导(也可重复原方案一疗程)增生低下残留白血病细胞10%时：等待恢复残留白血病细胞10%时：按治疗失败对待,完全缓解后治疗见AML-13,诱导治疗失败,临床研究Allo-HSCT(二线方案达CR后再移植或直接移植)二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等支持治疗,AML(非APL)诱导治疗后的监测,AML-12,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期）复查骨髓,停化疗后第21-28天(骨髓恢复期)复查骨髓、血象,年龄60岁老年AML患者的缓解率和长期生存的影响。主要终点为EFS（无事件生存率）DNR45mg/m23d，Ara-C100mg/m27dDNR90mg/m23d，Ara-C100mg/m27d该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿瘤研究组（SAKK）、德国AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织，众多欧洲国家的医疗机构参与,65岁患者未能获益,NEnglJMed2009;361:1235-48.,ALFA-9801研究,患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发非M3的AML患者（中位年龄60岁）比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。,JClinOncol.2010Feb10;28(5):808-14.Epub2010Jan4.,3种化疗方案的CR率,三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007;IDA3与IDA4间无显著差异。,P=0.04,JClinOncol.2010Feb10;28(5):808-14.Epub2010Jan4.,3种化疗方案的EFS和OS,3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比，IDA3、IDA4有延长EFS与OS的趋势。,EFS,OS,JClinOncol.2010Feb10;28(5):808-14.Epub2010Jan4.,ALFA-9801研究的主要结论,IDA3、IDA4与高剂量DNR组的CR率分别为83%、78%与70%（P=0.04）IDA3、IDA4与高剂量DNR组的复发率、EFS、OS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。ALFA9801提示“标准剂量”IDA的疗效与“大剂量”DNR相似-2010年NCCN指南引用此研究结果作为对IA方案在老年AML中的重要支持文献。,JClinOncol.2010Feb10;28(5):808-14.Epub2010Jan4.,年龄60岁诱导后骨髓监测及对策,骨髓仍存在明显的残留白血病细胞(10%)残留白血病细胞10%，无增生低下残留白血病细胞10%，增生低下,按诱导失败对待积极的支持治疗,标准剂量AraCa5天加蒽环类(IDA或DNR)、蒽醌类、HHT等药物有供体的患者可以行减低预处理剂量的Allo-HSCT等待恢复,等待恢复,完全缓解白血病细胞比例下降不足60%的患者未达完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60的患者增生低下,进入缓解后治疗,按诱导失败对待,可重复原诱导方案一疗程,残留白血病细胞10%时,残留白血病细胞10%时,等待恢复,按诱导失败对待,完全缓解后的治疗见AML-16,诱导治疗失败,临床研究减低预处理剂量的Allo-HSCT二线方案再诱导治疗b支持治疗,a标准剂量AraC:100mg/m2/db如含G-CSF的预激方案(低白细胞计数者)等,AML(非APL)年龄60岁患者诱导治疗后的监测,AML-15,复查骨髓进行治疗调整,停化疗后第7-14天（骨髓抑制期）复查骨髓,停化疗后第21-28天(骨髓恢复期)复查骨髓、血象,年龄60岁完全缓解后治疗,临床研究标准剂量Ara-Ca5-7天为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽醌类(IDA、DNR或Mitox等)、HHT、鬼臼类等联合。总的缓解后化疗周期4-6疗程年龄70岁，一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C1-2g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。后改为标准剂量方案治疗，总的缓解后治疗周期4-6疗程减低预处理剂量的Allo-HSCT,完全缓解后治疗年龄60岁,AML(非APL)年龄60岁患者完全缓解后治疗,AML-16,a标准剂量Ara-C:75-100mg/m2/d,中枢神经系统白血病的预防和治疗,AML患者CNSL的发生率远低于急性淋巴细胞白血病(ALL),一般不到3参考NCCN的意见，在诊断时对无症状的患者不建议行腰穿检查有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查(CT/MRI)，排除神经系统出血或肿块。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况下行腰穿脑脊液中发现白血病细胞者，应在全身化疗的同时鞘注Ara-C(40-50mg/次)和/或甲氨喋呤(MTX，5-10mg/次)+地塞米松(5-10mg/次)。若症状持续存在，脑脊液无异常，应复查已达完全缓