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首都师范大学硕士学位论文荷包牡丹碱对吗啡诱导c p p 表达和脑电图的影响 荷包牡丹碱对吗啡诱导c p p 表达和脑电图的影响 中文摘要 条件性位置偏爱( c o n d i t i o n e dp l a c ep r e f e r e n c e ，c p p ) 是研究药物成瘾的条件化行为的 常用模型。本研究在传统的c p p 范式基础上，应用植入式脑电图( e l e c t r o e n c e p h a l o g r a m ， e e g ) 遥测系统，观察荷包牡丹碱对吗啡诱导c p p 表达和e e g 的影响，并对e e g 数据进 行功率谱分析，探究行为学和e e g 两者之间的关系。将大鼠分为4 组：生理盐水组( 1 m l k g , f p ) ，吗啡组( 5 m g k g ，i p ) ，荷包牡丹碱组( o 5 m g k g ，i p ) ，荷包牡丹碱( o 5 m g k g ，i p ) 阻抗吗啡( 5 m g k g ，协) 组。其中前三组c p p 的实验程序为：预适应，前测验，c p p 形成， 后测验；荷包牡丹碱阻抗吗啡组的c p p 实验程序为：预适应、c p p 形成、前测验、后测验。 结果发现吗啡诱导大鼠c p p 表达时，在伴药箱与非伴药箱的e e g 变化不一致。e e g 功率 谱分析表明，在伴药箱t 显著性升高，同时b 、a 、0 、6 都显著性降低，并且荷包 牡丹碱能够阻断丫、b 、c 【和0 的这种变化，但却没有阻断6 的变化。而在非伴药 箱y 显著性降低，同时c t 、0 、6 都显著性升高，但1 3 基本没有变化，另外荷包牡 丹碱也阻断了在非伴药箱的变化。结果提示荷包牡月碱能够阻断吗啡诱导的c p p 表达和 e e g 变化，g a b a a 受体可能参与了吗啡诱导的c p p 表达。 关键词：吗啡，荷包牡丹碱，条件性位置偏爱，脑电图。 首都师范大学硕士学位论文 荷包牡丹碱对吗啡诱导c p p 表达和脑电图的影响 t h ee f f e c t so fb i c u c u l l i n e0 1 1t h ee x p r e s s i o no fc p pa n d e l e c t r o e n c e p h a l o g r a mi n d u c e db ym o r p h i n e a b s t r a c t t h ee x p e r i m e n to fc o n d i t i o n e dp l a c ep r e f e r e n c e ( c p p ) i st h ec l a s s i c a le x p e r i m e n t a lm o d e l c p p e x p e r i m e n ti sa l s ow i d e l yu s e dt os t u d yc o n d i t i o n a lb e h a v i o u r t h ee f f e c t so fb i c u c u l l i n eo n t h ee x p r e s s i o no fc p pa n de l e c t r o e n c e p h a l o g r a m ( e e g ) i n d u c e db ym o r p h i n ew e r eo b s e r v e d b a s e do nt h et r a d i t i o n a lc p pe x p e r i m e n t a lm o d e lu s i n gi m p l a n t a b l er a d i o t e l e m e t r y , a n dt h e p o w e rs p e c t r u mo fe e gw a sa n a l y z e di no r d e rt of i n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nb e h a v i o u ra n d e e g t h er a t sw e r ed i v i d e di n t of o u rg r o u p s ，w h i c ha r es a l i n eg r o u p ( 1 m l k g , 协) ，m o r p h i n e ( 5 m g k g ，l p ) g r o u p ，b i c u c u l l i n ( 0 5 m g l 【岛l p ) g r o u p ，b i c u c u l l i n e ( 0 5 m g k g , 协) b r e a k m o r p h i n e ( 5 m g k g , 协) g r o u p t h ec p pe x p e r i m e n t a lp r o c e s so ft h ef i r s tt h r e et o o kt u r n s ： p r e l i m i n a r ya d a p t i o n ，p r i o rt e s ti n c l u d sb c h a v i o u ra n de e g ；c o n d i t i o n a lt r a i n g ，p o s t e r i o rt e s t i n c l u d e sb e h a v i o u ra n de e gw h i l et h ef o r t hg r o u pt o o kt u r n s ：p r e l i m i n a r ya d a p t i o n ，c o n d i t i o n a l t r a i n g ，p o s t e r i o rt e s t ，弛b i c u c u l l i n ( 0 5 m g k g , 协) p o s t e r i o rt e s t i tw a sf o u n dt h a tc p pw a si n d u c eb ym o r p h i n e ，m o r e o v e r , t h ee e g o fm o r p h i n eg r o u pw a s d i f f e r e n tw h e nt h er a t sw e r ei nd r u g - m a t c h i n gb o xa n di nt h ed r u g u n m a t c h i n gb o x ；b yp o w e r s p e c t r u ma n a l y s i s ，o n eh a n d ，i tw a sf o u n dt h a t 丫w a ss h a r p l yi n c r e a s e d ，w h i l eb ，a ，o a n d6 s i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e di nd r u g - m a t c h i n gb o x a n dm o r e o v e r , t h ec h a n g e so f 丫，b ， a a n do w e r eb r o k e nb yb i c u c u l l i n e ，b u t6 c o u l dn o tb eb r o k e nb yb i c u c u l l i n e t h eo t h e r h a n d , t h ee e gi nd r u g u n m a t c h i n gb o xw a sc h a n g e di nt h eo p p o s i t ed i r e c t i o n ，w h i c hw a st h a t 7 w a sm a r k e d l ye n h a n c e d ，w h i l et h ea ，0 a n d6 w e r es i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，b u tt h e1 3 w a s u n c h a n g e d t h ee e gp o w e rs p e c t r u mw e r eb r o k e nb yb i c u c u l i n ei nd r u g - u n m a t c h i n gb o x t h er e s u l t sh a ds h o w nt h a tb i c u c u l l i n ec o u l db r e a kt h ee x p r e s s i o no fc p pa n dt h ee e g c h a n g i n gi n d u c e db ym o r p h i n e ，a n ds u g g e s tt h a tg a b a ar e c e p t o rp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h e e x p r e s s i o no fc p p i n d u c e db ym o r p h i n e k e yw o r d ：m o r p h i n e ，b i c u c u l l i n e ，c o n d i t i o n a lp l a c ep r e f e r e n c e ( c p p ) ，e l e c t r o e n c e p h a l o g r a m ( e e g ) 1 首都师范大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取 得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰 写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 石襄 日期：2 嘴年歹月哆日 首都师范大学位论文授权使用声明 本人完全了解首都师范大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文 并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利 目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据 库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规 定。 学位论文作者签名： 石寓 e i , 剪1 ：2 0 0 踔妇哆e t 首都师范大学硕士学位论文 文献综述 1 1 引言 第一章文献综述 个体在摄入某些药物后会产生极大的奖赏效应，反复体验这种奖赏的兴奋之后，一旦 停用则产生对该药物的极度渴求，甚至不惜生命，这类药物被称为“成瘾性药物。它们 在给人类带来精神兴奋的同时也带来了危害药物成瘾。 药物成瘾是危害人类健康的重要问题，重复性的药物滥用所导致的最严重的后果就是 成瘾【1 j 。药物渴求是药物成瘾的基本特征，是成瘾者用药和复吸的启动因素。与用药行为 相关的环境暗示能明显诱导成瘾者的觅药行为，是药物渴求的刺激因素【2 】。 随着阿片类药物( 如吗啡、海洛因) 日益严重的滥用。禁毒与戒毒成为全球关注的社会 热点，同时也是医学研究领域的难点之一。阿片类药物滥用引起的药物成瘾是一种慢性、 复发性脑病，可产生精神依赖和躯体依赖性，主要表现为强迫性用药行为和持续性渴求状 态。而吗啡的精神依赖性是吗啡成瘾和复吸的决定性因素。精神依赖在人类表现为不同程 度的心理渴求及强制性的药物使用，在动物可以用自身给药、条件性位置偏爱( c o n d i t i o n e d p l a c ep r e f e r e n c e ，c p p ) 等实验来评估。 y 氨基丁酸( y a m i n o b u t y r i ea c i d , 6 a b a ) 是中枢神经系统主要的神经递质。吗啡精神 依赖时大鼠脑内核团，尤其是伏核( n u c l e u sa c c u m b e n s ，n a c ) 和大脑前额叶皮质( p r e f r o n t a l c o r t e x ，p f c ) q 口的变化主要是因g a b a 系统活性下降而导致的神经兴奋增加，表明g a b a 在吗啡精神依赖的形成中有重要作用。吗啡c p p 是研究环境暗示诱导动物复吸行为的经典 实验【5 1 ，也是评定成瘾药物精神依赖性的有效工具。以往的研究大都从行为学上证实了 g a b a 对吗啡c p p 形成和表达的影响，但是对于其确切的电生理机制尚未作深入的研究。 尤其是并没有进一步探讨g a b a 对吗啡诱导c p p 表达的电生理机制。 1 2 药物成瘾过程的脑电图研究 脑电图( e l e c t r o e n c e p h a l o g r a m ，e e g ) 是脑神经细胞生理活动在大脑皮层表面的总体 反应，是一项经典的记录脑容积导体综合电变化的技术。e e g 中包含着大量的生理与心理 信息，e e g 的变化既能够反映中枢神经系统( c e n t r a ln e u r a ls y s t e m ，c n s ) 随时间进程发 生的电生理变化特征，又能够反映相关的认知活动1 6 。随着e e g 记录技术与分析手段的发 展，e e g 研究在药物成瘾领域受到重视。 首都师范人学硕一i ：学位论文文献综述 1 2 1 脑电图的记录技术及分析方法的研究进展 人及动物e e g 的记录方法包括有线记录和植入式无线遥测记录两种。目前使用的多为 有线e e g 记录。有线e e g 记录技术的主要特点是记录电极通过导线与脑电图机相连接， 它较早地被应用到清醒、自由活动动物的e e g 研究中。有线记录法操作简单、价格便宜， 而且对动物的损伤小，有利于动物从手术中较快恢复，用有线记录的方法对清醒、自由活 动动物e e g 的研究，改变了传统的记录麻醉或非自由活动动物e e g 的方法，推动了神经 科学与认知心理学的结合【7 1 。但是与植入式无线遥测e e g 记录技术相比有线e e g 记录技 术有较多局限性，如不能同步检测多个电生理指标与行为参数、动物活动范围受限、容易 产生较大的机械干扰等。 电生理信号的采集技术与分析技术的发展，使得神经科学在研究信息加工的同时对脑 与行为关系的研究成为可能。在e e g 研究方面，人们在采集信号的同时越来越注重动物行 为对e e g 变化的影响，目前植入式无线遥测e e g 记录技术的诞生使得e e g 与行为指标的 同步记录更加成为可制引。尽管e e g 技术有一定的缺陷，但与p e r 、f m r i 相比，它的时 间分辨率较高，使用方便，成本低廉，而且可以长时间进行监控，尤其是在神经心理学研 究中，当动物执行某些行为任务时，e e g 不失为一种简便准确的手段，它能够记录神经元 兴奋的原始电活动，其节律性特征反映了神经元兴奋的本质1 9 1 。 功率谱分析方法是以傅立叶变换为基础的频域分析法，也是e e g 较为常用的分析方 法。大量功率谱分析结果表明，药物成瘾过程中e e g 会发生特征性变化，药物渴求状态下 e e g 的慢波活动相对增多，快波活动则呈现降低的变化趋势【1 7 1 。 d i e t c h 于1 9 3 2 年首次运用傅里叶变换对e e g 数据进行功率谱分析，促进了工程信号 处理方法在e e g 分析中的应用与发展。e e g 分析的经典方法有时域分析和频域分析。时 域分析主要包括e e g 波形的几何性质，如幅度、均值、方差、偏斜度、峭度等；频域分析 方法则主要是对各频段的功率谱进行估计。计算机的使用引起e e g 数据分析技术的革命， 许多新的分析思想和方法被引入e e g 研究领域，如高阶谱分析、时频分析、小波分析、非 线性动力学、人工神经网络等，并可对e e g 进行有意义的探索性研究。然而庞杂的数据分 析方法表明，并没有哪一种方法能够单独反映出在不同神经系统状态和实验条件下e e g 节 律的多样性变化。目前用于e e g 数据分析的方法主要是基于傅立叶变换的功率谱分析，此 外还有小波变换、e e g 的非线性动力学分析等。 2 首都师范大学硕士学位论文 文献综述 傅立叶变换将信号分解为正弦波的组合，是揭示e e g 信号节律的一种方法，e e g 的 频段、各频段的振幅、不同脑区e e g 的同步化等都可以在傅立叶变换中体现出来。与傅立 叶变换不同的是，小波变换将信号分解为一系列基小波的组合，是近年来迅速发展的时频 分析方法。小波变换既适合于分析e e g 持续时间较长的慢变过程，也可以分析其中持续时 间较短的快变过程，在频域和时域都能获得较高的分辨率，因此利用小波变换可以揭示 e e g 中各个频谱段分量的时间变化过程，即动态变化曲线。由于产生e e g 的神经系统具 有非线性动态变化的复杂特征，非线性动力学法作为分析e e g 数据的新手段，能够把频谱 与非线性度量相结合，可以动态监测e e g 各频段功率随药物成瘾强度的变化，比较全面地 分析成瘾阶段神经系统的状态。e e g 数据的非线性动力学分析方法还可用于探索药物成瘾 过程脑功能加工的其他特征，预计将会更多地应用到对e e g 变化的分析中。 1 2 2 植入式无线遥测e e g 记录技术 植入式无线遥测e e g 记录技术是近几年刚刚发展起来的新方法，已经应用于认知神经 科学领域的动物实验中，但在药物成瘾研究中的应用尚未见报道。1 9 6 6 年，f r y e r 等首次 运用植入式无线遥测技术检测了动物的体温。自9 0 年代开始，植入式无线遥测技术才被 正式有效地应用。植入式无线遥测系统主要包括植入子、接受器和数据记录分析系统几部 分。将植入子埋植于动物皮下或腹腔，与植入子相连的电极可以记录e e g 、e m g 、神经元 放电、压力等多种生物信号，信号输入植入子进行前置放大并发射，由附近的接受器接受 生物信号，最后生物信号经a d 转换后进一步输入计算机进行数据的采集、记录和分析。 长时间检测e e g 会产生大量的e e g 数据文件，包括脑活性、噪音、人工伪迹等1 1 0 l ，而数 据分析软件为此提供了多种分析e e g 的方法。 植入式无线遥测e e g 记录技术的最大优势在于可以同步监测动物的e e g 、活动度等 多个生物学和行为学指标的变化，从而可以研究e e g 与行为的同步变化；其次它减少了动 物受束缚的限制，而且测量是在饲养笼中进行的，可以使动物的应激状态最小化，这样比 在新异环境中对动物进行测量，能更好的反映动物的真实状态1 1 1 】；再次植入式遥测e e g 记录技术减少了动物在急性和慢性研究中受金属丝感染的机率，提高了e e g 的质量；另外 植入式无线遥测e e g 的持续记录的时间很长，可以几分钟、几小时、几天甚至几个月，因 此尤其适用于慢性动物实验。 目前植入式无线遥测e e g 记录技术已经在认知神经科学的很多领域得到广泛的应用， 尤其用于癫痫、应激、失眠等e e g 的研究。将植入式无线遥测e e g 记录技术和立体定位 3 首都师范大学硕j ：学位论文文献综述 结合起来可以记录核团电活动e e g ，克服了皮层e e g 空间分辨率低的缺点。如b a s t l u n d 等研究了短时间和长时间内自由活动大鼠的皮层e e g 与海马电活动中的癫痫样动作电位 以及e m g1 1 2 l 。药物成瘾与癫痫的发作机制具有相关性，药物成瘾是一类特殊的、有明确 致病原因的癫痫类型，因此可以将研究癫痫样动作电位的方法用于对药物成瘾的研究1 1 3 】。 药物成瘾不仅导致特定脑区的脑电活动发生变化，还会引起成瘾个体对条件化刺激的应激 行为。用植入式无线遥测e e g 记录技术研究饮食受限制的小鸡的应激行为，发现与应激行 为同步的e e g 中6 、0 等低频段波活动明显降低，同时其他生理指标心率、血压、体温等 也明显下斛1 4 l 。植入式无线遥测e e g 记录技术至今还没有直接应用到药物成瘾的e e g 研 究中，由于成瘾的很多机制与癫痫相关，而且药物成瘾后的行为表现与生理状态的变化在 很大程度上都是由生理应激系统引起的，因此植入式无线遥测e e g 记录技术在癫痫、应激 等方面的应用也为将其应用到药物成瘾的e e g 研究中提供了很有价值的研究范式。 1 2 3 用e e g 记录技术研究药物成瘾的e e g 变化 人类的药物成瘾是一种慢性、复发性的心理疾病，受到社会文化、政治、经济、行为 学以及生物学等多方面的交互作用，有着极其复杂的神经机制1 1 5 l 。其核心特征是强迫性药 物使用：成瘾者形成对药物的依赖，失去对药物寻觅和摄取的控制。从生理学机制的角度 分析，药物成瘾会引起相关脑区发生适应性的改变；而从心理学的角度看，药物成瘾是条 件化刺激学习的结果。分别研究药物成瘾过程中、成瘾后、渴求、复吸等范式下的e e g 动 态变化可以用来分析药物滥用及成瘾的物质引起的e e g 节律性变化规律，寻找成瘾过程的 电生理机制，以及由特定刺激激发的e e g 的特征性变化。同时药物成瘾的e e g 研究也为 临床治疗提供科学依据【1 6 】，如通过分析成瘾患者的e e g 的功率谱强度及平均频率与药物 滥用历史之间的关系来研究药物对大脑机能的累积效应。 药物成瘾过程中e e g 较低频段的活动增多与药物引起的欣快感、对药物的渴求、c n s 的脑机制的变化等相关【1 8 】。大鼠吗啡成瘾是常见的动物药物成瘾模型。系统观察吗啡成瘾 阶段e e g 的变化特征，可以发现吗啡成瘾后大鼠渴求状态的0 频段( 4 - - - 8 i - i z ) 和a 频段 ( 8 - 1 3 h z ) 的活动明显增多，并随生理戒断的完成逐渐降低，而生理戒断后复用吗啡使0 、 a 频段的活动再次增多，用吗啡阻断剂阻断该效应后0 频段、a 频段波活动明显减弱。对药 物的依赖程度和给药方式也会引起e e g 的特征性改变，而且e e g 的去同步化在一定程度 上取决于药物引起的c n s 可塑性变化的程度旧。采用共轭式方法研究吗啡成瘾大鼠的e e g 发现间歇性或高频率的给药方式使两组动物的e e g 总功率都降低，并且这种给药方式对两 4 首都师范大学硕：上学位论文文献综述 组动物e e g 总体功率的昼夜节律产生相似的干扰作用，两组动物的e e g 去同步化程度与 物理刺激的强度存在正相关。e e g 的特征性变化还与药物作用于c n s 的时间存在依赖关 系，急性注射吗啡后3 0 - - 6 0 m i n ，动物的e e g 总功率值显著增加，戒断期间的e e g 总功 率值也增大，而a 频段呈减少的趋势。对成瘾患者的e e g 研究发现，药物成瘾相关脑区的 功能发生了一定程度的改变，神经元的活性明显降低，右半球较左半球对药物表现出更高 的敏感性。a l e x a n d e r l l 9 】等人在最近的研究中，检测了2 2 个阿片依赖患者和1 4 个健康被试 处于基础状态时e e g 的0 5 3 0h z 的皮层振荡。发现阿片依赖患者e e g 的d 和b 波段显 著增加，同时也出现大量的a 频段：脑区皮层振荡的不稳定性可能与d 和b 的增加存在一 定关系，而且药物成瘾者的e e g 变化存在半球效应，成瘾者右半球的e e g 频谱特性曲线 和e e g 振荡幅度均表现出较大的特殊性。药物成瘾的e e g 变化除与脑功能改变、依赖状 态、药物作用时间等有关外，还与遗传因素有关i 驯。 腹侧前额叶( v e n t r a lp r e f r o n t a lc o r t e x ，v p f c ) 是大脑认知、决策的重要结构【2 1 1 。药物 成瘾使v p f c 与其他脑区的功能性联系减弱，导致认知、决策能力显著下降，主要表现为 v p f c 的e e g 的丫频段( 3 0 - - 1 0 0 h z ) 活动减少。丫频段代表了脑神经细胞群的协同活动， 是研究大脑认知过程的重要电生理指标之一，与人类认知过程的理解和决策等高级活动有 关。急性吗啡注射时药物剂量与猕猴v p f c 的e e g 变化相关 2 2 1 ，主要表现是丫频段的活 动与吗啡剂量呈负相关。慢性药物成瘾也会引起v p f c 的可塑性变化，系统观察吗啡成瘾 大鼠在联合性学习过程中的e e g ，发现在吗啡依赖的建立阶段v p f c 的丫功率显著性降低； 而在吗啡戒断期间，v p f c 的丫功率维持在显著性升高的水平。p f c 在药物成瘾过程中也 起重要作用，它可能参与了成瘾药物本身或给药时对相关环境线索的深刻记忆等引起的复 吸，而p f c 的e e gy 频段的改变可以反映药物成瘾后脑功能的变化。药物成瘾患者p f c 皮层的神经环路在药物的作用下可发生功能性改变，从而对成瘾相关的环境线索比较敏感 【2 3 1 。在条件性位置偏爱( c p p ) 实验中，将某种中性环境刺激与吗啡给药相结合以后，会 诱导额叶皮质t 活动显著增加，提示与给药相关的环境线索会诱导丫活动升高，这可能会 提高联合性学习后的条件化刺激所获得的动机水平【2 4 1 。酒精成瘾患者的e e g 也呈现类似 的变化结果【2 5 1 。脑功能成像研究也表明吗啡摄入可能会抑制p f c 的功能。 基于傅里叶变换的功率谱分析法不失为一种分析e e g 数据的有效手段，它对药物成瘾 过程中相应时间段药物所诱导的脑电图的活动变化进行定量分析。但它在实际应用中仍存 在一些需要解决的问题，如信号的平稳性、瞬间信号的采集、伪迹的处理、低频信号的捕 捉等，其计算结果只能反映e e g 总体的平均功率分布情况，时间分辨率较低，适合于平稳 5 首都师范人学硕士学位论文文献综述 时间的e e g 分析，难以提供药物成瘾过程e e g 随药物浓度变化的动态信息，非线性动力 学分析和小波变换在一定程度上能够弥补这些缺点。非线性动力学分析可以通过计算近似 熵与相关维度的变化，对e e g 的非线性本质进行分析，了解整个药物成瘾过程的复杂度的 变化。小波变换在时域和频域上具有变化的分辨率，可以同时获得较高的分辨率，能够提 供傅立叶变换无法表现的时频信息。用非线性动力学分析研究6 8 名高风险青少年酒精成 瘾过程中执行视觉作业任务时的e e g 信息，发现在饮酒早期的刺激加工中额顶叶的注意神 经网络受到损伤，e e g 的丫频段减少甚至缺失，且丫频段的改变先于酒精成瘾的形成，提 示丫频段的变化可能是酒精成瘾的早期表删2 5 1 。m a d h a v i 等应用小波变换来分析酒精成瘾 患者在执行视觉任务时的e e g 变化，发现在3 0 0 - - 7 0 0 m s 时间段0 与d 频段的总功率、峰 值、振幅等与对照组相比明显降低【2 们。 虽然e e g 是一种宏观研究手段，是神经元活性的综合表现，但由于其方法的简便性和 实用性，仍不失为一种研究药物成瘾脑机制的重要方法之一。尤其是与e r p 、脑成像等其 它认知神经科学技术的有效结合，使e e g 的功能和应用范围大大提高。近年来，e e g 的 记录方法也发生了很大变革，一方面e e g 记录电极的导联数不断增加使e e g 空间分辨率 提高，一方面发展了植入式无线遥测e e g 记录方法，可同步记录行为改变和e e g 信号， 以及同步记录多种生理指标，这种记录方法有其独特的优越性，预计未来会得到更广泛的 应用。在e e g 分析技术上，随着非线性动力学等方法的应用和发展，能更好地揭示脑电的 生理学意义。从最初e e g 仅被看作大量神经元活动的简单相加，到今天发展成为一种探索 脑内信息处理的内部机制的有效工具，不断发展的e e g 技术在药物成瘾研究领域将有更广 阔的应用前景。 1 3c p p 实验模型与药物成瘾 c p p 实验是由k a t z 和g o r m e n z a n o 于1 9 7 9 年提出的【2 7j ，它是一种反应性强化模型， 是评价成瘾药物精神依赖性的经典实验模型，也是目前应用于研究复吸行为的有效工具。 其基本原理是经典的巴甫洛夫条件学说，根据机体对能够引起行为效应的刺激表现出接近 或远离的反应而将其分为奖赏性刺激和惩罚性刺激，在一段时间内把奖赏刺激与某种特定 环境反复联系之后，这一特定环境可以诱发与非条件性奖赏联系在一起的非条件性行为反 应。c p p 通过训练使动物建立药物的奖赏效应与某一环境刺激之间的联系，用药后动物会 停留在曾经给予药物奖赏的环境中。因此吗啡诱导c p p 的机制主要是与吗啡奖赏系统相关 联的条件化刺激学习( c o n d i t i o n e di n c e n t i v el e a r n i n g ) 。 6 首都师范大学硕士学位论文文献综述 1 3 1 药物成瘾与条件化刺激学习 药物成瘾是以失去控制地应用某种成瘾药物为特征的慢性、复发性疾病。造成成瘾的 原因包括正性强化因素( 欣快感、奖赏效应) 、负性强化因素( 逃避现实、减轻戒断症状) 及 条件性强化因素。目前认为，负性强化因素主要与阿片类药物造成的身体依赖性有关，而 追求阿片类药物带来的正性强化作用即奖赏效应是引起阿片精神依赖性、导致强迫性觅药 行为和复吸的最主要原因【驯。 研究发现药物成瘾形成过程中有多种学习和记忆系统的参与，其中行为条件化刺激学 习作为一种重要的学习形式在成瘾过程中具有重要作用，条件化刺激学习促使动物接触可 提供药物的器具以获得药物，并因此易化了服药习惯学习的发展。条件化刺激( 或“刺激奖 赏，) 学习牵涉到杏仁核( a m y g d a l a , a m g ) 的基f 1 1 ( b a s o l a t e r a l ) 和外侧区( 1 a t e r a l ) 神经元，腹侧 背盖区( v e n t r a lt e g m e n t a la r e a , v t a ) ，伏核( n u c l e u sa c e u m b e n s ，n a c ) ，侧苍白球( v e n t r a l p a l l i d u m ，vp ) ，下丘脑背内侧核( m e d i o d o r s a lt h a l a m i en u c l e u s ) 和p f c 。此外，有多种神经 递质递质系统参与了条件化刺激学习的过程，其中主要包括多巴胺( d o p a m i n e ，d a ) 、g a b a 、 谷氨酸等1 3 6 1 。如图1 1 所示。 一g i i 霸a a 雠 m o t o r s | m d w y 圈1 1 多巴胺能、谷氨酸盲目阳0 a b a 能通路参与药物成嘲的通路b l ( b a i d 妇d 缸y 刚审t 基宸 外侧杏仁核，n a c ( c o f ec l f 廿蟹n u d e u ea c c u m b e m ) ：伏隔陔核部；n u ( 虹n 蕾也ea u c l e u sa c c u m b e n s ) , 伏隔核壳 部；p f c d o f 柚lp f n mc a t e x ) 背良惜额叶皮层ip f c 卟- 咄dp r e f i , m “c o r t a ) , 度鲰惭额叶皮层 v t a ( v m j s a lt e s m e u t d 刚蛐侧被盖区 条件化刺激学习促进习惯学习的发展，可能牵涉到皮质纹状体伏核的纤维投射，要通 过以下四种形式贯穿其中：( 1 ) 药物的奖赏作用与药物相关线索相联系能够通过简单的经 典条件反射的原理，使动物建立起药物和线索之间的联系，即自动形成( a u t o s h a p i n g ) 过程， 7 首都师范人学硕- 上学位论文 文献综述 这是一种刺激- 奖赏学习过程，进而使成瘾动物产生趋近反应( 主动接近与药物相联系的条件 线索) ；( 2 ) 反复的药物奖赏性刺激，可通过刺激动机或目标产生的强化作用引起操作性行 为，如自我给药行为【2 8 1 ；( 3 ) 药物相关线索与觅药行为联系的逐渐巩固和加强，最终诱导条件 化刺激学习的产生【冽：( 4 ) 在长时间戒断后，再次出现药物相关线索可通过早前条件化刺激 学习获得的深刻记忆诱发复吸1 3 0 1 。 图1 2 药物帛撇元缔i 激的圉解 注：( a ) 伏隔核中最普通的神经元类型。通过j 毖材性分离细胞体可以看到，使用吗唪、苯丙胺或可卡因 会改变其树突的数置，( b ) 被放大的1 5 i 拷毛上面布清了树突辣。( c ) 神经元的树突棘是形成树突的位置树 突束悄的棘同时接受谷氨酸酯和多巴胺的输九苯丙j 捩可卡因或吗唪的刺激能使树突棘的数量产生持久地 变化也可改变翔女地数量。 条件化刺激学习和药物成瘾之间具有密切的联系，都依赖于一些共同的神经生物学基 础，由相同的神经营养因子调节，并具有某些共同的细胞内信号传递过程【3 1 。3 2 1 ，如图1 2 所 示。 人类和其它动物可以很容易地学会服用成瘾药物，这个过程需要对药物相关线索( d r u g a s s o c i a t e dc u e s ) 的条件化刺激学习以及完成特定的复杂行为。成瘾药物与环境刺激之间的 效应的条件性学习在自我给药的保持与复吸中发挥重要作用【3 3 - 3 5 。根据线索重激活( c u e r e a c t i v i t y ) 假说，线索增加了药物摄入的危险性，即增加了由奖赏或强迫性渴求所导致的 复吸。线索被视为在条件化环境中的分辨性( d i s c r i m i n a t i v e ) 刺激，并可以引起负性情绪状 态。这些线索能够激活成瘾的条件化刺激学习，并能作为强迫性行为或过度渴求被观察到。 心理生理学研究指出，在药物依赖患者中，引起负性情绪状态的刺激对于药物渴求( d 1 1 l g u r g e ) 有较高的效应。复吸时成瘾性行为的重现似乎是建立在对药物相关线索条件化刺激 学习的基础上的。药物相关环境线索可通过激活学习与记忆神经环路而重新点燃成瘾者对 药物的渴求，并再次引发成瘾行为，即使是在经历了较长时间的戒断以后。 8 首都师范人学硕士学位论文文献综述 研究者之所以对吗啡诱导的c p p 感兴趣，很大程度上是因为吗啡c p p 涉及到与吗啡 奖赏系统相关联的条件化刺激学习，而与条件化刺激学习过程相关联的大脑奖赏系统对神 经元的可塑性改变是药物成瘾的重要因素。换句话说，介导药物成瘾的条件化刺激学习与 调节奖赏效应的神经机制存在某种程度的，导致成瘾的关键性神经元改变使大脑奖赏系统 对药物或药物相关环境比较敏感，从而建立条件化刺激学习，而条件化刺激学习在动物的 吗啡精神依赖模型中发挥重要作用，c p p 实验是一种评价成瘾性药物精神依赖的方法， 因此探究c p p 的电生理机制与行为表现上的关系对于研究抗复吸行为具有重要的意义。 1 3 2c p p 与奖赏系统 c p p 实验是一种广泛应用于研究药物奖赏以及药物渴求的动物模型【8 1 l 。引起成瘾的药 物一般都具有奖赏效应，奖赏效应包括三种成分1 5 6 1 ：情绪上的喜好( 1 i k i n g ) 、行为上的动 机( m o t i v a t i o n ) 、通过条件化刺激学习和强化而形成的牢固的记忆。其中任何一个成分发 生改变都会引起奖赏效应的改变。喜好是主观的情感体验，包括无意识的模糊性好感和明 确的愉快感( 可以对喜好程度作出主观的评价) ；动机是指个体接受到来自食物、药物等 的信息( 如环境、形状、颜色等) 时，会将这些信息后面的奖赏效应凸显出来，从而使个 体产生动机，包括条件刺激诱发的不自觉的觅药行为和具有明确目标的认知性奖赏。喜爱 和动机常常是互相伴随的，但两个过程是独立的。学习是通过经验对奖赏做出预测和期望。 可以是在无意中进行的条件化刺激学习或是对奖赏产生了明确的期望。这种学习过程往往 留下牢固的记忆。 田1 3 药物成瘾的奖赏系坑 9 首都师范人学硕士学位论文文献综述 药物成瘾过程中产生奖赏效应的脑区称之为奖赏系统，该系统主要涉及n a c 、v t a 、 a m y 、脚桥被盖核( p e d u n c u l o p o n ti n et e g m e n t a ln u c l e u s ，耶p ) 、下丘脑( h y p o t h a l a m u s ) 、v p 、 p a g 等脑区，其外延部分还包括p f c 、h i p 等与情绪、学习和记忆密切相关的脑区。目前占优 势的观点认为，各种天然的奖赏性刺激都是通过各自的传入通路，激活中脑边缘d a 系统而实 现【5 丌。d a 能神经元的胞体主要位于v t a ，其纤维投射主要到址区，构成奖赏系统的最终 共同通路。成瘾性药物可直接或间接兴奋这一奖赏系统，引起d a 快速、大量释放，从而产生 的奖赏效应( 图1 3 ) 。 n a c 是成瘾性药物奖赏效应的共用结构，位于尾壳核吻侧下方，视神经管顶部。过去 认为它是一个单一的结构，但后来发现它可以分成壳部( s h e l l ) ，核部( c o r e ) 及吻侧柱 ( r o s t r a lp o l e ) 三个相对独立的区域。其中壳部属于边缘系统，是参与多种成瘾性药物奖赏效 应的部分；核部则是纹状体感觉运动系统的延伸；而吻侧柱是壳部和核部的移行部位1 6 1 】。 n a c 的不同部分有着各自不同的传入和传出联系。总的来说，除了源于v t a 的d a 能投 射( 主要终止于壳部) 外，n a c 还接受a m g 、额叶内侧皮层、h i p 、颞叶皮层及大部分丘脑 核团的传入投射。 脑内d a 神经元的胞体主要集中在v t a 区，其神经纤维投射到n a c 和p f c ，构成中 脑一边缘d a 神经系统，这些区域主要参与认知和成瘾的动机，是引发精神依赖( 奖赏效应) 的关键部位。作为n a c 区d a 能末梢的胞体所在地，v t a 区始终是一个研究的焦点。它 接受来自皮层、丘脑、纹状体、边缘系统及脑干结构的传入投射，这些投射的递质多种多 样【5 8 】，脑内奖赏效应研究表明，激活v t a 区d a 神经元，增加d a 释放或阻断d a 摄入神 经元而增加n a c 壳核细胞外d a 浓度均可产生奖赏效应【硐，但具体调节机制尚不确定。近 期研究发现，长期给药使v t a 内多巴胺能神经元及其在n a c 内的药物靶细胞在分子水平 和细胞水平均发生了适应性改变，从而导致行为致敏、耐受以及与药物成瘾有关的厌恶。 a m y 参与介导药物奖赏，特别是与复吸有关的机制。已知与药物有关的条件刺激可以 引起复吸，其中有“a m y p f c m d 机制参与，低剂量药物点燃也可引起复吸，其中有 “v t a - a m y n a c 的激活。 t p p 位于脑干网状结构内，紧靠小脑上脚升支，其前方为黑质，后方为臂旁核，背侧为 楔形核及中脑深核，腹侧为脑桥网状核。t p p 是基底神经节运动性传出投射与n a c v p 系 统动机性传出投射相遇的地点：实验证据表明t p p 参与兴奋剂和阿片的奖赏效应【6 2 躬l 。值 得注意的是t p p 似乎更多地参与药物奖赏行为的获得而并非对其维持：t p p 损毁可阻止 阿片c p p 及自我给药行为的建立【捌，但不能取消已建立的c p p 及自我给药行为，也不能 1 0 首都师范人学硕士学位论文文献综述 影响原来建立的c p p 及自我给药行为消失后再建立上述行为。提示：药物通过t p p 将其 动机性效应转化为药物奖赏行为，这种转化旦完成，其维持就由其它的神经结构介导。 下丘脑接受n a c 壳部的直接传入，和许多边缘皮层的结构( 如a m g 、h i p ) 也有着直接 纤维联系。向下丘脑侧部及中央部定位给予吗啡可导致自我给药行为【6 4 1 ，而对下丘脑给予 阿片受体拮抗剂则可降低吗啡的奖赏效应。说明下丘脑的阿片受体参与了药物的奖赏效 应。进一步的研究发现，下丘脑侧部及视前区中部定位给予6 受体激动剂可造成自我给药或 c p p , 而给予p 受体和k 受体激动剂则无效i 吲。说明下丘脑内参与阿片奖赏效应的主要是6 受体。 h i p 向n a c 区的谷氨酸能投射起白海马下托，经穹隆一海马伞进入n a c 区。h i p n a c 纤维主要接受n a c 内部胆碱能神经元的突触前抑制性传入，同时也接受来自p f c 及嗅内皮 层、a m g 、丘脑的抑制性调制。h i p 主要参与奖赏有关的记忆，向h i p 内注射吗啡可造成 c p p 及自我注射行为，说明海马参与奖赏效应，相关研究还证明该效应是通过“阿片受体 实现的1 8 3 】。 ， p f c 投射g l u 能神经纤维到皮质下结构，如mn a c ，对它们的功能起着关键性的调 节作用，因而也参与了成瘾行为的调节。p f c 在奖赏系统中的作用存在两种看法：p f c 的 内侧( m p f c ) 除了接受v t a 区通过伏核中继的传入投射外，m p f c 还接受v t a 区的直接传 入投射，递质为d a 。m p f c 的传出投射比较弥散。m p f c 兴奋时产生欣快感，促进强迫用药： 而前额叶背外侧( d o r s c - l a t c r a lp r e f r o n t a lc o r t e x ，d l p f c ) 和扣带前回( a c c ) 贝i j 起着对行为进行 审视和抑制的作用 t s - s o 。来自于p f c 的谷氨酸投射到达v t a 和n a c ，参与药物引起的行 为敏化。阻断n a c 内的谷氨酸受体可抑制可卡因c p p 的表达，损毁p f c 可阻断可卡因和 吗啡的c p p 表达。 研究资料表明，脑内其他结构如p a g 、中缝5 - h t 系统、背侧纹状体等也参与调制阿 片的奖赏效应。但对于这些结构系统参与奖赏效应的具体机制，目前尚无确切的定论。 总之，参与阿片类药物奖赏效应的脑区已远远超出中脑d a 系统。它们之间存在着的 相互联系，通过彼此间多层次的调制共同参与阿片奖赏效应的产生，进而影响阿片成瘾的 整个过程。 1 4g a b a a 受体与