第五讲-临床试验方案设计的统计学要求201309021.pdf

临床试验方案设计的 临床试验方案设计的 统计学要求 统计学要求 中山大学公共卫生学院 中山大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系 医学统计与流行病学系 凌 凌 莉莉 内容概要 内容概要 内容概要 内容概要 ? ? 一、 一、临床试验的目的与类型 临床试验的目的与类型 ? ? 二、对照组的选择 二、对照组的选择 ? ? 三、随机化与盲法 三、随机化与盲法 ? ? 四、样本含量估计 四、样本含量估计 ? ? 五、多中心临床试验 五、多中心临床试验 ? ? 六、统计分析的数据集 六、统计分析的数据集 ? ? 七、有效性评价 七、有效性评价 ? ? 八、安全性评价 八、安全性评价 ? ? 九、临床试验的数据管理 九、临床试验的数据管理 证明试验药物具有某种临床作用证明试验药物具有某种临床作用（或有 或有 证明试验药物具有某种临床作用证明试验药物具有某种临床作用（或有 或有 规定大小的作用） 规定大小的作用） 规定大小的作用） 规定大小的作用） ? ? 通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、 通过显示试验药物优于对照药（安慰剂、 低剂量、阳性药）证明试验药物的作用。 低剂量、阳性药）证明试验药物的作用。 ? ? 阳性对照试验可通过显示新药与已知的有 阳性对照试验可通过显示新药与已知的有 效药物作用相似而证明其有效。 效药物作用相似而证明其有效。 1 1、目的 目的 、目的目的 2 2、统计设计的类型 统计设计的类型 、统计设计的类型 统计设计的类型 ? ? 显示优效性的设计： 显示优效性的设计： 显示优效性的设计：显示优效性的设计：优效性检验（ （superiority trial superiority trial） ） 的目的是显示试验药优于对照药，包括优于安慰剂， 优于阳性对照药，剂量间的优于比较。 ? ? 显示等效或非劣性的设计： 显示等效或非劣性的设计： 显示等效或非劣性的设计： 显示等效或非劣性的设计： 等效性检验（ （ （equivalence trial equivalence trial equivalence trialequivalence trial） ） ）的目的是确 认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要 意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。 非劣效性检验（ （ （non non nonnon- - - -inferiority trial inferiority trial inferiority trialinferiority trial） ） ）的目的是 显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药. 内容概要 内容概要 内容概要 内容概要 ? ? 一、 一、临床试验的目的与类型 临床试验的目的与类型 ? ? 二、 二、对照组的选择 对照组的选择 ? ? 三、随机化与盲法 三、随机化与盲法 ? ? 四、样本含量估计 四、样本含量估计 ? ? 五、多中心临床试验 五、多中心临床试验 ? ? 六、统计分析的数据集 六、统计分析的数据集 ? ? 七、有效性评价 七、有效性评价 ? ? 八、安全性评价 八、安全性评价 ? ? 九、临床试验的数据管理 九、临床试验的数据管理 1 1、设立对照组的目的 设立对照组的目的 、设立对照组的目的设立对照组的目的 主要目的：区分试验药物结果（症状、体 主要目的：区分试验药物结果（症状、体 征或其它病情的改变）与其它因素，如疾病的 征或其它病情的改变）与其它因素，如疾病的 自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措 自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措 施等。 施等。 对照组的结果可以显示： 对照组的结果可以显示：假如没有接受试 假如没有接受试 验药物（或者接受另外一种已知有效药物）， 验药物（或者接受另外一种已知有效药物）， 患者会发生什么情况 患者会发生什么情况。 。 2 2、临床试验设立对照的意义 临床试验设立对照的意义 、临床试验设立对照的意义 临床试验设立对照的意义 ? ? 可排除或控制疾病的自然变化 可排除或控制疾病的自然变化 可排除或控制疾病的自然变化 可排除或控制疾病的自然变化 ? ? 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响 在新药临床试验中在新药临床试验中， ， 在新药临床试验中在新药临床试验中，非处理因素 非处理因素 非处理因素非处理因素是除药物因素以外的 是除药物因素以外的 是除药物因素以外的 是除药物因素以外的 其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包 包 其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包 包 括试验条件、括试验条件、受试者本身受试者本身、环境因素等，环境因素等，只有通过设立对 只有通过设立对 括试验条件、括试验条件、受试者本身受试者本身、环境因素等，环境因素等，只有通过设立对 只有通过设立对 照才能鉴别药物的作用。 照才能鉴别药物的作用。 照才能鉴别药物的作用。 照才能鉴别药物的作用。 试验组： 试验组： 试验组：试验组：T + NT = T T + NT = T T + NT = T T + NT = T e e e e + NT + NT + NT + NT a a a a 对照组： 对照组： 对照组： 对照组： NT = NT NT = NT NT = NT NT = NT a a a a 式中， 式中， 式中，式中，T T T T 为处理因素； 为处理因素； 为处理因素；为处理因素；NT NT NT NT 为非处理因素； 为非处理因素； 为非处理因素；为非处理因素；T T T T e e e e 为处理效应； 为处理效应； 为处理效应；为处理效应；NT NT NT NT a a a a 为非处理因素的影响 为非处理因素的影响 为非处理因素的影响为非处理因素的影响 3 3、对照组类型 对照组类型 、对照组类型 对照组类型 ? ? 安慰剂对照 安慰剂对照 安慰剂对照 安慰剂对照 受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组 受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组 受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组 受试者被随机分配到试验药物或安慰剂组 ? ? 剂量平行对照 剂量平行对照 剂量平行对照 剂量平行对照 受试者被随机分配入若干剂量组中的一组受试者被随机分配入若干剂量组中的一组，可设或不设安慰剂对照组 可设或不设安慰剂对照组 受试者被随机分配入若干剂量组中的一组受试者被随机分配入若干剂量组中的一组，可设或不设安慰剂对照组 可设或不设安慰剂对照组 ? ? 阳性药物对照 阳性药物对照 阳性药物对照 阳性药物对照 试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，通常是随机和双盲设计 通常是随机和双盲设计 试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，试验是将试验药物与已知的阳性药物进行比较，通常是随机和双盲设计 通常是随机和双盲设计 ? ? 外部对照（历史对照） 外部对照（历史对照） 外部对照（历史对照） 外部对照（历史对照） 对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，即非平行随机对照组 即非平行随机对照组 对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，对照组的患者并非属于受试者所在的同一随机试验，即非平行随机对照组即非平行随机对照组 （ （ （1 1）安慰剂对照试验 安慰剂对照试验 ）安慰剂对照试验 安慰剂对照试验 ? ? 最大限度减少受试者和研究者偏倚最大限度减少受试者和研究者偏倚， ， 最大限度减少受试者和研究者偏倚最大限度减少受试者和研究者偏倚，能可靠证明 能可靠证明 能可靠证明 能可靠证明 药物的有效性。 药物的有效性。 药物的有效性。 药物的有效性。 ? ? 所需样本量较小所需样本量较小，试验效率高。 ，试验效率高。 所需样本量较小所需样本量较小，试验效率高。 ，试验效率高。 ? ? 采用安慰剂对照可能会出现伦理学采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性以 、可接受性以 采用安慰剂对照可能会出现伦理学采用安慰剂对照可能会出现伦理学、可接受性以 、可接受性以 及可行性问题。 及可行性问题。 及可行性问题。 及可行性问题。 ? ? 修正的安慰剂对照 修正的安慰剂对照 修正的安慰剂对照修正的安慰剂对照设计可以解决伦理学问题（如 设计可以解决伦理学问题（如 设计可以解决伦理学问题（如 设计可以解决伦理学问题（如 有限的安慰剂阶段、 有限的安慰剂阶段、 有限的安慰剂阶段、有限的安慰剂阶段、“ “早期脱离 早期脱离 早期脱离早期脱离” ”设计、随机撒药 设计、随机撒药 设计、随机撒药 设计、随机撒药 设计设计、不平衡的随机设计等） 、不平衡的随机设计等） 设计设计、不平衡的随机设计等）、不平衡的随机设计等） 安慰剂或 安慰剂或“ “无治疗 无治疗” ”在以下场合伦理上可接受： 在以下场合伦理上可接受： 目前还没有确定的有效的干预 目前还没有确定的有效的干预 目前还没有确定的有效的干预 目前还没有确定的有效的干预 风险很小 风险很小 风险很小 风险很小 阳性对照没有可信的结果，无严重阳性对照没有可信的结果，无严重（不可逆）的风险 （不可逆）的风险 阳性对照没有可信的结果，无严重阳性对照没有可信的结果，无严重（不可逆）的风险 （不可逆）的风险 确定有效的干预方法无法使用 确定有效的干预方法无法使用 确定有效的干预方法无法使用确定有效的干预方法无法使用 （ （ （2 2）量效对照试验 量效对照试验 ）量效对照试验 量效对照试验 ? ? 量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之 量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之 量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之 量效关系研究用以确立剂量和药物疗效或不良事件之 间的关系，和 间的关系，和 间的关系，和间的关系，和/ /或证明药物疗效。 或证明药物疗效。 或证明药物疗效。 或证明药物疗效。 ? ? 量效关系研究中 量效关系研究中 量效关系研究中量效关系研究中设立安慰剂组 设立安慰剂组 设立安慰剂组设立安慰剂组( (零剂量组 零剂量组 零剂量组零剂量组) ) 优点： 优点： 优点： 优点： 可以避免由于各种剂量产生相似作用，可以避免由于各种剂量产生相似作用，不能评价是 不能评价是 可以避免由于各种剂量产生相似作用，可以避免由于各种剂量产生相似作用，不能评价是 不能评价是 否所有剂量都有同样有效或同样无效。 否所有剂量都有同样有效或同样无效。 否所有剂量都有同样有效或同样无效。 否所有剂量都有同样有效或同样无效。 可以估计药物作用的绝对大小 可以估计药物作用的绝对大小 可以估计药物作用的绝对大小 可以估计药物作用的绝对大小 ? ? 采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚 采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚 采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚采用盲法，能减少受试者和研究者偏倚 （ （ （3 3）阳性药物对照 阳性药物对照 ）阳性药物对照 阳性药物对照 ? ? 试验设计最关健问题： 试验设计最关健问题： 试验设计最关健问题：试验设计最关健问题：该试验是用于证明两药之间的 该试验是用于证明两药之间的 该试验是用于证明两药之间的 该试验是用于证明两药之间的 差异差异，还是证明非劣效性或等效性还是证明非劣效性或等效性。 。 差异差异，还是证明非劣效性或等效性还是证明非劣效性或等效性。 。 ? ? 在非劣效或等效试验中在非劣效或等效试验中， ， 在非劣效或等效试验中在非劣效或等效试验中，阳性对照药阳性对照药需是正广泛使用 需是正广泛使用 的的，对相应适应症的疗效和用量已被证实对相应适应症的疗效和用量已被证实，使用它可以有 ，使用它可以有 把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果把握地期望在阳性对照试验中表现出相似的效果（评估阳 评估阳 性对照有效性历史证据性对照有效性历史证据），），阳性对照药原有的用法和用量 阳性对照药原有的用法和用量 不得任意改动不得任意改动。 。 ? ? 在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治 在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治 在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治 在非劣效性试验中，由于所有受试者均接受阳性药物治 疗疗，不公正的主观评价不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的 倾向于将效果处于临界状态的 疗疗，不公正的主观评价不公正的主观评价，倾向于将效果处于临界状态的 倾向于将效果处于临界状态的 病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚。 。 病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚病例归于有效病例，从而导致结果解释偏倚。 。 ? ? 大样本量问题大样本量问题。 。 大样本量问题大样本量问题。 （ （ （4 4）外部对照外部对照（历史对照历史对照） ） ）外部对照外部对照（历史对照历史对照） ） ? ? “ “基线对照试验 基线对照试验 基线对照试验基线对照试验” ” 属于外部对照试验属于外部对照试验，将观察到的相对于基 ，将观察到的相对于基 属于外部对照试验属于外部对照试验，将观察到的相对于基 ，将观察到的相对于基 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 能发生的状况相比较。 能发生的状况相比较。 能发生的状况相比较。 能发生的状况相比较。 ? ? 存在无法控制偏倚使外部对照试验 存在无法控制偏倚使外部对照试验 存在无法控制偏倚使外部对照试验存在无法控制偏倚使外部对照试验限于 限于 限于限于在治疗作用十分显 在治疗作用十分显 在治疗作用十分显 在治疗作用十分显 著著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗 （如抗 著著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗 （如抗 休克治疗休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。 、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。 休克治疗休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。 、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。 另外另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 另外另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 对终点的影响可准确描述的试验对终点的影响可准确描述的试验。 。 对终点的影响可准确描述的试验对终点的影响可准确描述的试验。 。 ? ? 由于不能采用盲法设计，由于不能采用盲法设计，因此，因此，外部对照存在由患者、外部对照存在由患者、研 研 由于不能采用盲法设计，由于不能采用盲法设计，因此，因此，外部对照存在由患者、外部对照存在由患者、研 研 究人员引起的偏倚究人员引起的偏倚，往往 ，往往 究人员引起的偏倚究人员引起的偏倚，往往，往往过高地估计试验治疗的有效性 过高地估计试验治疗的有效性 过高地估计试验治疗的有效性过高地估计试验治疗的有效性。 。 。 ? ? 平行组设计 平行组设计 平行组设计平行组设计 (parallel group design) (parallel group design) ? ? 交叉设计 交叉设计 (crossover design) (crossover design) ? ? 析因设计 析因设计 析因设计析因设计 (factorial design) 4、对照试验设计的常用类型对照试验设计的常用类型 （ （ （1 1） ） ）平行组设计 平行组设计 平行组设计平行组设计 为试验药设置一个或多个对照药，试 验药也可按若干种剂量设组。 受试者随机地分入各个组别，他们在 试验前处于相同的条件，在试验中除了试 验药物不同外，其余条件相同。 平行组对照设计分析思路 试验组：试验组：疗前 疗前 疗后疗后 = 差值 差值 同质性比较 同质性比较 组间比较 组间比较 对照组：对照组：疗前 疗前 疗后疗后 = 差值差值 （ （2 2） ）交叉设计 交叉设计 ?按事先设计好的按事先设计好的试验次序试验次序（Sequence），在 ），在 各个时期（各个时期（Period）对受试者逐一实施各种处 ）对受试者逐一实施各种处 理，理，以比较各个处理的差异。 以比较各个处理的差异。 ?最简单的为最简单的为22交叉设计。 交叉设计。 每个受试者均接受两种处理 每个受试者均接受两种处理 同期交叉进行同期交叉进行 2 2 2 2交叉设计示意 交叉设计示意 交叉设计示意交叉设计示意 准备阶段 准备阶段 时期 时期1 1 清洗期 清洗期 时期 时期2 2 (run in) (run in) 处理 处理A A (wash out) (wash out) 处理 处理B B 准备阶段 准备阶段 时期 时期1 1 清洗期 清洗期 时期 时期2 2 (run in) (run in) 处理 处理B B (wash out) (wash out) 处理 处理A A 2 2 2 2交叉设计例 交叉设计例 交叉设计例 交叉设计例 ? ? 盐酸托烷司琼是由 盐酸托烷司琼是由XXX XXX公司上市的 公司上市的5 5 HT3 HT3受体拮 受体拮 抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。 抗剂。用于缓解化疗所致的恶心和呕吐。 ? ? 某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。 某制药公司生产了国产的盐酸托烷司琼。 ? ? 采用双盲双模拟随机交叉对照设计。 采用双盲双模拟随机交叉对照设计。 ? ? 受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉 受试对象：化疗中接受顺铂、阿霉素、吡喃阿霉 素或表阿霉素者。 素或表阿霉素者。 ? ? 两个治疗序列： 两个治疗序列：第 第1 1周期用 周期用国产 国产 第 第2 2周期用 周期用进口 进口 第 第1 1周期用 周期用进口 进口 第 第2 2周期用 周期用国产 国产 ? ? 于化疗前 于化疗前15 15分钟静滴。两阶段间间隔 分钟静滴。两阶段间间隔15 15天。 天。 交叉设计注意事项 交叉设计注意事项 每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为 每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为 每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为每个试验阶段的处理对后一阶段的延滞作用称为延滞效 延滞效 延滞效 延滞效 应应（滞后效应滞后效应） ） 应应（滞后效应滞后效应）。 。 。 。 采用交叉设计避免延滞效应 采用交叉设计避免延滞效应 采用交叉设计避免延滞效应采用交叉设计避免延滞效应( ( ( (需安排足够长的洗脱期或 需安排足够长的洗脱期或 需安排足够长的洗脱期或 需安排足够长的洗脱期或 有效的洗脱手段 有效的洗脱手段 有效的洗脱手段有效的洗脱手段) ) ) ) 资料分析时需检测是否有延滞效应存在。 资料分析时需检测是否有延滞效应存在。 资料分析时需检测是否有延滞效应存在。 资料分析时需检测是否有延滞效应存在。 常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗 常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗 常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗 常用于比较同一药物的两种或多种不同配方的临床疗 效 效 ， ， 如 生 物 等 效 性 如 生 物 等 效 性 效 效 ， ， 如 生 物 等 效 性 如 生 物 等 效 性 (bioequivalence) (bioequivalence) (bioequivalence) (bioequivalence) 或 临 床 等 效 性 或 临 床 等 效 性 或 临 床 等 效 性 或 临 床 等 效 性 (clinical equivalence) (clinical equivalence) (clinical equivalence)(clinical equivalence)试验试验。 。 试验试验。 。 尽量避免受试者的失访 尽量避免受试者的失访 尽量避免受试者的失访尽量避免受试者的失访(lost of follow up) (lost of follow up) (lost of follow up)(lost of follow up)。 。 。 （ （ （3 3）析因设计 ）析因设计 ）析因设计）析因设计(factorial design) (factorial design) ? ? 主要用于 主要用于 主要用于主要用于联合用药 联合用药 联合用药联合用药的评价的评价； ； 的评价的评价； ； ? ? 将受试者随机分配到 将受试者随机分配到 将受试者随机分配到将受试者随机分配到4 4组组； ； 组组； ； 第 第 第第1 1组组：用 ：用 组组：用：用A A药 药 药药+ +用 用 用用B B药 药 药 药 第 第 第第2 2组组：用 ：用 组组：用：用A A药，不用 药，不用 药，不用药，不用B B药 药 药 药 第 第 第第3 3组组：用 ：用 组组：用：用B B药，药，不用 不用 药，药，不用不用A A药 药 药 药 第 第 第第4 4组组：不用 ：不用 组组：不用：不用A A药药，亦不用 亦不用 药药，亦不用亦不用B B药 药 药 药 ? ? 同期平行进行同期平行进行。 。 同期平行进行同期平行进行。 。 作用 作用 作用作用 检验药物间是否有交互作用 检验药物间是否有交互作用 检验药物间是否有交互作用检验药物间是否有交互作用( (拮抗拮抗、协同 、协同 拮抗拮抗、协同、协同) )。 。 。 寻找药物配伍的最佳组合寻找药物配伍的最佳组合。 。 寻找药物配伍的最佳组合寻找药物配伍的最佳组合。 析因设计举例 析因设计举例 析因设计举例 析因设计举例 ? ? 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 临床试验，初步明确 临床试验，初步明确 临床试验，初步明确临床试验，初步明确XXX XXX中药对血脂的调节作用， 中药对血脂的调节作用， 中药对血脂的调节作用， 中药对血脂的调节作用， 并比较评估 并比较评估 并比较评估并比较评估XXX XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 脂血症的疗效，脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设 为下一步多中心临床研究的方案设 脂血症的疗效，脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设 为下一步多中心临床研究的方案设 计提供依据。 计提供依据。 计提供依据。 计提供依据。 ? ? 采用双盲双模拟采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计 、随机平行对照析因设计 采用双盲双模拟采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计 、随机平行对照析因设计 ? ? 遵循降脂饮食控制后血浆 遵循降脂饮食控制后血浆 遵循降脂饮食控制后血浆遵循降脂饮食控制后血浆TC TC或 或 或或TG TG仍满足入选标准 仍满足入选标准 仍满足入选标准 仍满足入选标准 的患者。 的患者。 的患者。的患者。 析因设计举例 析因设计举例 析因设计举例析因设计举例( (续 续 续续) ) ? ? 患者入选后进行 患者入选后进行4 4周饮食控制，在基线期末符合 周饮食控制，在基线期末符合 入选标准的患者被随机分为四组： 入选标准的患者被随机分为四组： XXX XXX中药模拟片，加舒降之模拟片 中药模拟片，加舒降之模拟片 (O) (O) 160mgXXX 160mgXXX中药，加舒降之模拟片 中药，加舒降之模拟片 (A) (A) 20mg 20mg舒降之，加 舒降之，加XXX XXX中药模拟片 中药模拟片 (B) (B) 160mgXXX 160mgXXX中药，加 中药，加20mg 20mg舒降之 舒降之 (A+B) (A+B) ? ? XXX XXX中药每日三次，舒降之每日一次。治疗时间 中药每日三次，舒降之每日一次。治疗时间 为 为12 12周。 周。 内容概要 内容概要 内容概要 内容概要 ? ? 一、 一、临床试验的目的与类型 临床试验的目的与类型 ? ? 二、对照组的选择 二、对照组的选择 ? ? 三、 三、随机化与盲法 随机化与盲法 ? ? 四、样本含量估计 四、样本含量估计 ? ? 五、多中心临床试验 五、多中心临床试验 ? ? 六、统计分析的数据集 六、统计分析的数据集 ? ? 七、有效性评价 七、有效性评价 ? ? 八、安全性评价 八、安全性评价 ? ? 九、临床试验的数据管理 九、临床试验的数据管理 1 1 1 1、随机化 随机化 、随机化 随机化 ? ? 含义： 含义： 含义： 含义： (1) (1) (1) (1) 抽样的随机 抽样的随机 抽样的随机抽样的随机( ( ( (代表性 代表性 代表性代表性) ) ) )： ： ： ： 每一个符合条 每一个符合条 每一个符合条 每一个符合条 件的研究对象被收入研究范畴的机会相同件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总 即总 件的研究对象被收入研究范畴的机会相同件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总 即总 体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。 体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。 体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。 体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。 (2) (2) (2) (2) 分组的随机 分组的随机 分组的随机分组的随机( ( ( (均衡性 均衡性 均衡性均衡性) ) ) )：每个研究对象 ：每个研究对象 ：每个研究对象 ：每个研究对象 被分配到不同处理组的机会相同。 被分配到不同处理组的机会相同。 被分配到不同处理组的机会相同。 被分配到不同处理组的机会相同。 (3) (3) (3) (3) 实验顺序的随机 实验顺序的随机 实验顺序的随机实验顺序的随机( ( ( (客观性 客观性 客观性客观性) ) ) )：每个研究 ：每个研究 ：每个研究 ：每个研究 对象先后接受处理的机会相同。 对象先后接受处理的机会相同。 对象先后接受处理的机会相同。对象先后接受处理的机会相同。 方法方法： ： 方法方法： ： ? ? 临床试验中可采用 临床试验中可采用 临床试验中可采用临床试验中可采用分层 分层 分层分层 (stratified) (stratified)、 、 、分段 分段 分段分段(block) (block) 随机化方法。 随机化方法。 随机化方法。 随机化方法。 ? ? 分层随机化分层随机化： ： 分层随机化分层随机化：有助于保持层内的均衡性有助于保持层内的均衡性，特别在多 特别在多 有助于保持层内的均衡性有助于保持层内的均衡性，特别在多 特别在多 中心临床试验中中心临床试验中，中心就是一个分层因素中心就是一个分层因素，另外当 另外当 中心临床试验中中心临床试验中，中心就是一个分层因素中心就是一个分层因素，另外当 另外当 某些因素某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时如疾病的病情对疗效有影响时，也应按 也应按 某些因素某些因素，如疾病的病情对疗效有影响时如疾病的病情对疗效有影响时，也应按 也应按 主要影响因素分层主要影响因素分层。 。 主要影响因素分层主要影响因素分层。 。 ? ? 分段随机化分段随机化： ： 分段随机化分段随机化：有助于减少季节有助于减少季节、气温及疾病流行波 气温及疾病流行波 有助于减少季节有助于减少季节、气温及疾病流行波 气温及疾病流行波 动等因素对疗效的影响。 动等因素对疗效的影响。 动等因素对疗效的影响。 动等因素对疗效的影响。 ? ? 每段的长度 每段的长度 每段的长度每段的长度(block size) (block size) 不宜太长或太短不宜太长或太短，视临床 视临床 不宜太长或太短不宜太长或太短，视临床 视临床 试验的疗程长短而定试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的 否则不能达到随机化分组的 试验的疗程长短而定试验的疗程长短而定，否则不能达到随机化分组的 否则不能达到随机化分组的 目的目的。 。 目的目的。 ? ? 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 机表对试验用药品进行编码机表对试验用药品进行编码，经过编码后的 经过编码后的 机表对试验用药品进行编码机表对试验用药品进行编码，经过编码后的 经过编码后的 药品已达到了处理的随机分配要求药品已达到了处理的随机分配要求，研究者 研究者 药品已达到了处理的随机分配要求药品已达到了处理的随机分配要求，研究者 研究者 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 组组， ， 组组，不得随意变动 不得随意变动 不得随意变动不得随意变动，否则会破坏随机化效果否则会破坏随机化效果。 。 ，否则会破坏随机化效果否则会破坏随机化效果。 。 ? ? 随机化的方法和过程应在 随机化的方法和过程应在 随机化的方法和过程应在随机化的方法和过程应在试验方案中阐明 试验方案中阐明 试验方案中阐明试验方案中阐明， ， ， ， 但使人容易预测的但使人容易预测的（如分段长度等如分段长度等）随机化 随机化 但使人容易预测的但使人容易预测的（如分段长度等如分段长度等）随机化 随机化 的细节不应包含在试验方案中。 的细节不应包含在试验方案中。 的细节不应包含在试验方案中。的细节不应包含在试验方案中。 2 2 2 2、 、 、盲法试验 盲法试验 盲法试验 盲法试验 ? ? 目的 目的 排除来自研究者与受试者主观偏倚 排除来自研究者与受试者主观偏倚 排除来自研究者与受试者主观偏倚 排除来自研究者与受试者主观偏倚 （ （ （Bias Bias BiasBias）的影响。 ）的影响。 ）的影响。 ）的影响。 ? ? 方法 方法 方法 方法 可 可 可可根据实际情况 根据实际情况 根据实际情况根据实际情况决定设盲的程度，决定设盲的程度，根据 根据 决定设盲的程度，决定设盲的程度，根据 根据 设盲程度分为双盲、单盲和非盲 设盲程度分为双盲、单盲和非盲 设盲程度分为双盲、单盲和非盲设盲程度分为双盲、单盲和非盲（ （ （open open openopen- - - -label label labellabel） ） ）法 法 法 法 试验试验。如条件许可，应尽量采用双盲试验 。如条件许可，应尽量采用双盲试验 试验试验。如条件许可，应尽量采用双盲试验。如条件许可，应尽量采用双盲试验。 。 1) 1)单盲试验 单盲试验 单盲试验单盲试验 (Single Blind Trial) (Single Blind Trial) ? ? 一般为受试者设盲，临床医护人员不设盲一般为受试者设盲，临床医护人员不设盲，不能 ，不能 一般为受试者设盲，临床医护人员不设盲一般为受试者设盲，临床医护人员不设盲，不能 ，不能 排除研究者的主观偏倚的影响。 排除研究者的主观偏倚的影响。 排除研究者的主观偏倚的影响。 排除研究者的主观偏倚的影响。 ? ? 疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单 疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单 疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单 疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单 盲法盲法。 。 盲法盲法。 。 ? ? 试验过程中采取措施，试验过程中采取措施，尽量减少研究者偏倚（如 尽量减少研究者偏倚（如 试验过程中采取措施，试验过程中采取措施，尽量减少研究者偏倚（如 尽量减少研究者偏倚（如 设治疗护士，中心随机设治疗护士，中心随机，保持监查员、数据管理 ，保持监查员、数据管理 设治疗护士，中心随机设治疗护士，中心随机，保持监查员、数据管理 ，保持监查员、数据管理 员和统计分析人员的盲态）。 员和统计分析人员的盲态）。 员和统计分析人员的盲态）。员和统计分析人员的盲态）。 2) 2)双盲试验 双盲试验 双盲试验双盲试验 (Double Blind Trial) (Double Blind Trial) ? ?受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医护人 受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医护人 员、监查员、数据管理人员、统计分析人员均不知 员、监查员、数据管理人员、统计分析人员均不知 治疗分配程序，即受试者所属组别。 治疗分配程序，即受试者所属组别。 ? ?双盲原则应 双盲原则应始终贯彻 始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、 于全试验过程，从随机表产生、 编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评 编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评 价、监查、数据管理直至统计分析，均须保持盲态。 价、监查、数据管理直至统计分析，均须保持盲态。 ? ? 要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均 要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均 完全一致。 完全一致。 ? ? 应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应 应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应 明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲。 明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲。 ? ? 设计应急信件用于紧急揭盲，即发生紧急情况时 设计应急信件用于紧急揭盲，即发生紧急情况时 的抢救处理必须依赖于了解该病例的试验用药， 的抢救处理必须依赖于了解该病例的试验用药， 可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止 可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止 试验。 试验。 2) 2)双盲试验 双盲试验 双盲试验双盲试验 (Double Blind Trial) (Double Blind Trial) 双盲双盲、双模拟试验 双模拟试验 双盲双盲、双模拟试验双模拟试验 (Double (Double Blind, Double Blind, Double Dummy Trial) Dummy Trial) ? ? 用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等 用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等 不同 不同, ,但又无法改变其一时。 但又无法改变其一时。 ? ? 双盲、双模拟法图示 双盲、双模拟法图示 A A 药 药 B B 药 药 y y 1 1 2 2 y y 3 3 4 4 A A药组： 药组： y y + + B B药组： 药组： + + y y 1 1 4 2 4 2 3 3 3、4 药分别为药分别为1、2 药的模拟剂药的模拟剂（安慰剂）安慰剂） 双盲双盲、双模拟试验 双模拟试验 双盲双盲、双模拟试验双模拟试验 (Double (Double Blind, Double Blind, Double Dummy Trial) Dummy Trial) ? ? 安慰剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、 安慰剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、 味一致，但无药效成分） 味一致，但无药效成分） ? ? 双盲编码的分层分段随机化 双盲编码的分层分段随机化 ? ? 编码计划的补充 编码计划的补充 ? ? 被 被盲者的好奇心理 盲者的好奇心理 内容概要 内容概要 内容概要 内容概要 ? ? 一、 一、临床试验的目的与类型 临床试验的目的与类型 ? ? 二、对照组的选择 二、对照组的选择 ? ? 三、随机化与盲法 三、随机化与盲法 ? ? 四、 四、样本含量估计 样本含量估计 ? ? 五、多中心临床试验 五、多中心临床试验 ? ? 六、统计分析的数据集 六、统计分析的数据集 ? ? 七、有效性评价 七、有效性评价 ? ? 八、安全性评价 八、安全性评价 ? ? 九、临床试验的数据管理 九、临床试验的数据管理 试验设计的类型试验设计的类型； 主要变量的性质(数值变量或分类变量)主要变量的性质(数值变量或分类变量)； 临床上认为有意义的差值；临床上认为有意义的差值； 检验统计量、检验假设检验统计量、检验假设、型和、型和型错误等型错误等。 每个临床试验的样本量应符合统计学要求每个临床试验的样本量应符合统计学要求。 1、确定样本含量的因素确定样本含量的因素 2 2、假设检验与两类错误 假设检验与两类错误 、假设检验与两类错误 假设检验与两类错误 无效假设无效假设 H o : t c = = 0 试验药与对照药不存在差异 试验药与对照药不存在差异 备择假设备择假设 H 1 : t c = 0 试验药与对照药存在差异试验药与对照药存在差异 ： ： ：第 第 第第I I类错误类错误（假阳性（假阳性） ） 类错误类错误（假阳性（假阳性） ） 当 当 当当H H 0 0 是真实时，拒绝 是真实时，拒绝 是真实时，拒绝是真实时，拒绝H H 0 0 的概率。 的概率。 的概率。 的概率。 （例例：当试验药与对照药总体无差异时：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有 ，推论其有 （例例：当试验药与对照药总体无差异时：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有 ，推论其有 差异差异） ） 差异差异） ） ： ： ：第 第 第第II II类错误（假阴性） 类错误（假阴性） 类错误（假阴性） 类错误（假阴性） 当 当 当当H H 0 0 是不真实时 是不真实时，不拒绝 ，不拒绝 是不真实时是不真实时，不拒绝，不拒绝H H 0 0 的概率 的概率。 。 的概率的概率。 。 （例例：当试验药与对照药总体确有差异时：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论 ，不能推论 （例例：当试验药与对照药总体确有差异时：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论 ，不能推论 其有差异其有差异） ） 其有差异其有差异） 1 1 ： ： ：功效 功效 功效 功效 当试验药与对照药总体确有差异时，当试验药与对照药总体确有差异时，推论其有差异 推论其有差异 当试验药与对照药总体确有差异时，当试验药与对照药总体确有差异时，推论其有差异 推论其有差异 的概率， 的概率， 的概率，的概率，一般要求在 一般要求在 一般要求在一般要求在0.8 0.8以上 以上 以上 以上 。 。 。 3 3、确定样本例数的参数 确定样本例数的参数 、确定样本例数的参数 确定样本例数的参数 ? ? ( (有统计学意义 有统计学意义) ) 水平一般规定为 水平一般规定为 0.05 0.05 ? ? 一般规定为 一般规定为 0.20 0.20 或检验功效 或检验功效 = 1 = 1 0.80 0.80 ? ? p p 0.05 0.05 有统计学意义 有统计学意义 即犯第 即犯第 I I 类错误 类错误( ( ) ) 的可能性 的可能性 等效性和非劣效性检验时，等效性和非劣效性检验时，需预先确定一 需预先确定一 个个，等效界值等效界值（上限和下限）或上限和下限）或非劣效界值 非劣效界值 （下限），这个界值应不超过临床上能接受 （下限），这个界值应不超过临床上能接受 的最大差别范围的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的 ，并且应当小于阳性对照的 优效性试验所观察到的差异。 优效性试验所观察到的差异。 等效或非劣效界值的等效或非劣效界值的确定由主要研究者 确定由主要研究者 从临床上认可从临床上认可，而不依赖于生物统计学家而不依赖于生物统计学家。 界值 界值 的建议标准： 的建议标准： 两个率比较 两个率比较 两个率比较两个率比较： ： ： ： 一般取 一般取 一般取一般取10% 10% 10%10%或取阳性对照组率 或取阳性对照组率 或取阳性对照组率 或取阳性对照组率 的 的 的的10% 10% 10%10%， ， ， ， 两个均数比较 两个均数比较 两个均数比较两个均数比较： ： ： 可取 可取 可取可取1/5 1/5 1/51/5- - - -1/2 1/2 1/21/2个标准差，个标准差，或对 或对 个标准差，个标准差，或对 或对 照组均数的 照组均数的 照组均数的照组均数的1/10 1/10 1/101/10- - - -1/5. 1/5. 1/5. 1/5. 也可根据 也可根据 也可根据也可根据既往经验 既往经验 既往经验既往经验，血压： ，血压： ，血压：，血压：2 2 2 2- - - -3mmHg 3mmHg 3mmHg3mmHg， ， ， ， 胆固醇胆固醇： ： 胆固醇胆固醇：20mg/dl 20mg/dl 20mg/dl20mg/dl。 。 。 。 （ （ （结合临床实际确定 结合临床实际确定 结合临床实际确定结合临床实际确定） ） ） 0.90630 0.90630 0.09370 0.09370 0.05 0.05 80 80 160 160 0.88608 0.88608 0.11392 0.11392 0.05 0.05 75 75 150 150 0.86201 0.86201 0.13799 0.13799 0.05 0.05 70 70 140 140 0.83464 0.83464 0.16536 0.16536 0.05 0.05 65 65 130 130 0.80134 0.80134 0.19866 0.19866 0.05 0.05 60 60 120 120 1 1 对照组 对照组n