心力衰竭的诊治与肾素抑制剂PPT课件.ppt

心力衰竭的诊治与肾素抑制剂（下）,心力衰竭的机制,(一)Frank-Starling机制(二)心肌肥厚(三)神经体液的代偿机制当心脏排血量不足，心腔压力升高时，机体全面启动神经体液机制进行代偿，包括：1.交感神经兴奋性增强2.肾素-血管紧张素(RAS)系统激活,肾素-血管紧张素(RAAS)系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)广泛存在于多种组织。RAAS在生理情况下对血压调控、水盐代谢起着重要作用。心衰时由于肾灌流量和灌注压降低、交感神经兴奋和血中儿茶酚胺增多等原因，引起肾小球旁器细胞分泌和释放肾素增多，RAS激活，致使血管收缩、钠水潴留和血容量增大，这对维持血压和重要器官的血液供应起着重要代偿作用。随着心衰的进展，神经内分泌的过度激活恶化了心力衰竭的血流动力学和病理过程。,RAAS,心脏交感神经活性,1受体,1受体,2受体,心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌坏死、纤维化,心室重塑,血管收缩,肾素血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素(Ang)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,ACEI,AT1-R阻断剂,螺内酯,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,1.肾素（renin）为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，只作用于血管紧张素原。,肾素-血管紧张素(RAS)系统,肾素分泌的调节（1）交感神经张力：交感兴奋球旁细胞1受体，肾素释放，阻滞剂抑制肾素释放。（2）肾内压力感受器：肾动脉灌注压（卡托普利福辛普利。血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等,Ang减少,缓激肽增多,ACEI治疗慢性心力衰竭：总结,减轻症状、改善运动、降低住院率/死亡率左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者左室收缩功能异常(LVEF35%或40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI治疗小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗。,ACEI：使用方法,从小剂量（每种制剂的1/41/2片）开始，逐渐增加至一定剂量后长期维持。强调坚持使用，因突然撤除ACEI可导致临床状况的恶化。应用ACEI过程中应尽可能保持容量负荷正常，因液体潴留可抵消ACEI的有益效果，而液体量不足又加重了ACEI致低血压和氮质血症的副作用。,ACEI,以往强调ACEI应尽可能使用到推荐的目标剂量，但常因低血压导致受体阻滞剂使用延迟，而且中等剂量的获益仍明显。新指南指出阻断RAS系统和阻断交感系统同等重要，受体阻滞剂使用不能过迟，在ACEI之后加用，交替递增二者剂量。,ACEI：禁忌症,双侧肾动脉狭窄；妊娠患者；曾发生过血管神经性水肿；血肌酐3mg/dl(265mol/L)；血钾5.5mmol/L；收缩压90mmHg（美国指南80mmHg）；心源性休克。,AT1拮抗药(ARB),ARB主要有以下三个作用直接作用于心脏、肾、血管壁上的AT，使两条途径产生的AngII都能阻断。（现已明确,除经典途径外,AngII的产生还有其它旁路。包括组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶催化活性较ACE高20倍），从而使外周血管扩张，水钠潴留缓解，心脏的前、后负荷减轻。,AT1拮抗药(ARB),作用于交感神经突触前膜的AT1，使去甲肾上腺素释放减少，交感神经活性降低，恢复颈动脉窦的敏感性，减轻过高的交感张力，降低心率。AT1的抑制使体内肾素和Ang代偿性升高，作用于AT2受体，使AT2活性增强，拮抗AT1的作用，抑制细胞增殖并加速细胞凋亡，对抗心脏和血管重塑，延迟或逆转心肌肥厚，降低左室重量指数，改善心功能。,AT1拮抗药(ARB),ARB不是心力衰竭的一线药物；仅用于不能耐受ACEI的患者；但最新观点认为ARB也可作为心衰的一线药物，尤其是合并存在使用ARB的强适应征如糖尿病时。,AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路（70%）产生的AngII，阻断作用更完全。3、缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的对心血管保护作用。AT1受体拮抗药与ACEI合用，对减轻心肌重构、降压、降低血浆醛固酮和NE，有良好的相加作用；不良反应没有增加，好于一药单用。,关于醛固酮受体拮抗剂,醛固酮可促使心肌间质纤维化、激活交感神经系统，这种不良影响独立于血管紧张素II，因此，抑制醛固酮的作用也是抗心室重构的重要方面。最常使用的制剂是螺内酯，新型制剂依普利酮副作用较小。,醛固酮受体拮抗剂适应征：,心功能IIIIV级患者；心肌梗死后左室EF值降低者。,不良反应：,高钾血症；男子乳房发育。,醛固酮受体拮抗剂使用建议：,螺内酯每日1020mg适用于大多数患者；开始治疗前血钾应5.0mmol/L、血肌酐220mol/L；治疗过程中应密切监测血钾和肌酐；与泮利尿剂、ACEI合用较为安全；发生腹泻或停用泮利尿剂时也应停用螺内酯。,联合用药,ACE-I+-阻滞剂-最佳，应尽早联合ACE-I+-阻滞剂+ALDAnt.(IB)-警惕高钾血症-ACE-I应减量ARB+ACE-I有较小效益-IIb类不推荐ACEI+ARB或ACEI+ARB+螺内酯方案,完美无缺？,肾素血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素(Ang)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,ACEI,AT1-R阻断剂,螺内酯,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,醛固酮逃逸,醛固酮来源主要来自三个途径：,一、来源于经典的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)；二、生成途径是血管紧张素原在组织蛋白酶、组织性纤溶酶原激活剂等作用下(即非ACE途径)跃过血管紧张素形成血管紧张素及血管紧张素，血管紧张素及血管紧张素均可刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮；三、除肾上腺外，心血管局部组织中有独立的醛固酮生成系统。,AngII逃逸,现已明确，除经典的由ACE催化的AngAng途径外，AngII的产生还有其它旁路，包括组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶（胃促胰酶），催化活性较ACE高20倍。心脏和血管中约80的AT-是通过非经典旁道（胃促胰酶）产生的，ACEI对AT-的抑制作用不完全。,AngII逃逸,AngII逃逸,直接肾素抑制剂,直接肾素抑制剂,直接肾素抑制剂通过直接抑制肾素，从源头上抑制AngII的生成，提高ACEI或ARB的治疗效果，是一种有更多潜在获益的合理治疗措施。,肾素抑制剂renininhibi