糖尿病病理节点与药物治疗PPT课件.ppt

糖尿病病理节点与药物治疗,糖尿病定义,糖尿病（diabetesmellitus）是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。,讨论的内容,一、胰岛素的分泌二、胰岛素的作用原理三、糖尿病的病因四、糖尿病病理过程五、糖尿病治疗药物的作用靶点,一、胰岛素的分泌,胰岛素的三维结构,二、胰岛素的作用原理,1.胰岛素与受体结合2.将糖通道安装到细胞膜上3.葡萄糖进入细胞氧化放能,胰岛素的作用机制,胰岛素信号中最重要的是(PI3-K)介导转导途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基结合,接近InsR并被锚定在细胞膜.活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3,4,5磷酸盐(PIP3)的形成,另一方面,与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的亚型结合,激活PKB，浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKBSer308发生磷酸化,加速GLUT4向膜的转运,另一方面,通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。,l,l,PDK2,PKB（Akt）,GluT4,Cytosol,GluT4,Stimulationofglycogensynthesis,proteinsynthesis.,葡萄糖转运体分为两大类：一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT），SGLT转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行,为主动转运另一类是易化扩散葡萄糖转运体（），转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运,Turk等人于1996建立了SGLT1二级结构的新模型。,SGLT1转运葡萄糖的过程图,胰岛素的作用,（1）调节糖代谢,机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪,对Glu的摄取,促进肝糖原和肌糖原的合成,对Glu的利用,降低血糖,促进Glu脂肪酸贮存,抑制蛋白和脂肪转化为Glu,（3）蛋白代谢,促进合成,抑制分解,促进合成、贮存,（2）脂肪代谢,抑制分解,脂肪酸,-磷酸甘油,脂肪C,甘油三酯,缺乏或无作用,血脂动脉硬化,三、糖尿病的病因,一方面胰岛B细胞不能产生胰岛素被破坏，遇到抗体，到寿命了另一方面胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用遇到抵抗，受体敏感度下降，信号通路中断,1、遗传变异,代谢反应靠一系列酶催化，酶的活性和寿命受基因控制，基因每复制一次就短一截，短到一定程度就停止复制了。酶是有使用年限的，如果某种酶使用年限较短，到一定年龄，此酶就不起作用了。,1.遗传因素,英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年的随访观察。,200例双胞中有I型糖尿病的147对，II型糖尿病的53对,双胞先后均发生糖尿病的情况中I型糖尿病为54.4%，II型糖尿病为90.6%。II型糖尿病的遗传更为显著。,2.胰岛被破坏,破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面：,病毒感染,1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。,病毒感染,88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L，血浆胰岛素2U/L，血pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。,化学毒物,作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于IDDM。,食物中某些添加成分,在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。,药物的影响,影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。,3机体因素：肥胖,我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率为23.20，女18.05，正常体重为4.08和3.66。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者持续时间越长，则越易发生高血糖。,4精神应激刺激,精神-神经-内分泌-免疫轴,5产生抗B细胞抗体,6胰岛素抵抗,胰岛素遇到抵抗，受体敏感度下降，信号通路中断,什么是胰岛素抵抗?,人体组织对胰岛素正常反应的失调靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态被称为胰岛素抵抗,代谢作用,血管作用,2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验的毛细血管血糖曲线,血糖,360,300,200,1030507090,时间（分）,葡萄糖胰岛素,（mg/dl）,患者一,患者二,当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起、亚单位的结构改变和活性变化。,四、糖尿病病理过程,1糖尿病的发病过程2糖尿病并发症的发生3糖尿病的危害4糖尿病的病理节点,正常的糖代谢途径,食物,体内糖原、氨基酸、脂肪等,+,葡萄糖,己糖激酶,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO2+H2O+能量,发生糖尿病时,血糖升高己糖激酶工作量饱和机体为了尽快消除高血糖状态激活糖代谢旁路醛糖还原酶活性升高葡萄糖转变为山梨醇,高血糖状态下的糖代谢途径,葡萄糖持续升高,己糖激酶饱和,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO2+H2O+能量,激活醛糖还原酶,细胞内山梨醇含量增加,山梨醇升高时,细胞膜缺乏山梨醇转运系统山梨醇在细胞内积聚细胞渗透压升高蛋白糖基化增加酶、通道、载体空间构型改变自由基产生增加细胞功能减弱或丧失,山梨醇升高时,细胞功能低下细胞结构改变微血管最先接触高糖环境微血管最先受累微血管上皮功能低下时，基底膜增厚向细胞组织的供血供氧障碍,微血管供血障碍时,肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，结果产生肾衰，尿毒症，死亡眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大，视网膜剥离，失明，产生白内障，失明神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒感，疼痛肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢,胰岛素释放不足胰岛素遇到抗体胰岛素受体敏感度下降胰岛素作用的信号通路中断糖通道不能定位于细胞膜,糖尿病的病理节点,醛糖还原酶活性升高蛋白糖基化增加酶空间构型改变自由基产生增加,糖尿病的病理节点,五、糖尿病治疗药物的作用靶点,（1）补充胰岛素-胰岛素制剂（2）促胰岛素分泌-磺酰脲类（3）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制剂（4）胰岛素增敏剂-双胍类，噻唑烷二酮类（5）胰岛素降解抑制剂-氯喹（6）二肽基肽酶-4抑制剂-西他列汀（7）胰高血糖素样肽-1受体激动剂-依克那肽糖尿病并发症治疗药,（1）胰岛素制剂,1注射剂2透皮制剂3鼻黏膜给药制剂4干粉吸入5口服制剂,InsulinPreparations,ShortActingRegular-HumulinRALWAYSUSEDFORSLIDINGSCALECOVERAGE!IntermediateActingNPH-HumulinNMixtures70/30=70UnitsNPH51(Suppl2):A35.,二甲双胍2g/天,罗格列酮8mg/天,n=23,*与基线相比P=0.01,罗格列酮降低2型糖尿病患者的血压,StJohnSuttonetal2002DiabetesCare25:2058-2064,n=203*与格列本脲相比P0.05,罗格列酮可维持HDL-胆固醇水平长期升高,JonesNP,etal.EASD2000;Poster736.,基线HDL=46.6mg/dln=45,病人用罗格列酮8mg/天治疗,治疗周数,平均HDL(mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,（5）胰岛素降解抑制剂,氯喹、羟基氯喹延缓胰岛素的降解,从而加强其降糖作用.,（6）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,DPP-4的作用是水解肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽，由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血糖浓度。,两种肠促胰岛素的功能,磷酸西他列汀,是DPP-4抑制剂,提高肠促胰岛素水平，使胰岛细胞对血糖的变化敏感，胃排空减慢，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。,（7）胰高血糖素样肽-1受体激动剂依克那肽,依克那肽；艾塞那肽；利拉鲁肽,Pramlintide（普兰林肽）,与胰岛素一起释放的糊精类似物使胃排空减慢，抑制食欲，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。,Exenatide(Byetta)埃森那肽,醋酸艾塞那肽由39个氨基酸组成的多肽促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。,如何预防和治疗糖尿病微血管并发症（1）精神乐观（2）控制血糖（3）抑制醛糖还原酶（4）抑制蛋白糖基化（5）改善微循环,糖尿病并发症治疗剂,醛糖还原酶抑制剂蛋白糖基化抑制剂自由基清除剂微循环改善剂,urine,uglu,upro,Nerveconduction,Doublechan,velocity,测试题,1、分泌胰岛素的细胞是A胰岛细胞B胰岛细胞C小肠pp细胞D小肠G细胞,2、胰岛素的作用是A促进葡萄糖利用B促进葡萄糖吸收C促进蛋白质转化为糖D促进脂肪转化为糖,3、胰岛素的作用原理是A将葡萄糖转运体安装到细胞膜，使葡萄糖进入细胞B将葡萄糖转化为山梨醇，从而降血糖C激活醛糖还原酶，降低血糖D启动磷酸戊糖途径，降低血糖,4、产生糖尿病的病因不包括A代谢紊乱B胰岛受到化学或生物毒物的破坏C小剂量吸毒3个月内D精神抑郁,5、糖尿病治疗药物的作用点不包括A促进胰岛素抗体产生B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸收D增加靶细胞对胰岛素的敏感性,6、吡格列酮的作用主要是A增加细胞对胰岛素的敏感性B促进胰岛素的分泌C减少小肠葡萄糖的吸