（化学专业论文）磺酰氯与亚胺的反应.pdf

学位论文数据集 中图分类号 0 6 2 2学科分类号 1 5 0 2 0 论文编号 1 0 0 1 0 2 0 1 1 0 9 8 9密级 学位授予单位代码 1 0 0 1 0 学位授予单位名称北京化工大学 作者姓名 柳静学号 2 0 0 8 0 0 0 9 8 9 获学位专业名称有机化学 获学位专业代码 0 7 0 3 0 3 课题来源 国家自然基金研究方向有机化学 论文题目磺酰氯与亚胺的反应 关键词 俨磺内酰胺，磺酰氯，环状亚胺，【2 + 2 】环加成 论文答辩日期 2 0 1 1 0 6 0 1论文类型 基础研究 学位论文评阅及答辩委员会情况 姓名职称工作单位学科专长 指导教师许家喜教授北京化工大学有机化学 评阅人l郝海军副教授北京化工大学有机化学 评阅人2 王涛 教授 北京化工大学 有机化学 评阅人3 评阅人4 评阅人5 答辩委员会主席何静教授北京化工大学化学 答辩委员1魏芸教授北京化工大学化学 答辩委员2宋字飞教授北京化工大学化学 答辩委员3李亚平副教授北京化工大学化学 答辩委员4 答辩委员5 注：一论文类型：1 基础研究2 应用研究3 开发研究4 其它 二中图分类号在中国图书资料分类法查询。 三学科分类号在中华人民共和国国家标准( g b t1 3 7 4 5 9 ) 学科分类与代码中查询。 四论文编号由单位代码和年份及学号的后四位组成 磺酰氯与亚胺的反应 摘要 内酰胺是声内酰胺类抗生素的重要结构单元。伊磺内酰胺是伊内酰 胺的含硫类似物，因此，探索通过磺酰氯与环状亚胺反应来合成含有伊 磺内酰胺的多环化合物对于新药研究具有重要意义。 该论文首先比较了氯气与n c s 氧化两种合成磺酰氯的方法，选择了 n c s 氧化这种操作简单和条件温和的方法，用硫醇、硫酯以及二硫醚为 原料合成了一系列不同取代基的磺酰氯。同时，参考文献方法合成了多种 环状亚胺。并通过苄磺酰氯与链状亚胺的反应，确定了反应对原料的要求 以及反应条件。结果表明苄磺酰氯与苄叉苄胺反应生成了相应的顺式和反 式届磺内酰胺，而与苄叉苯胺无任何反应发生。表明n 烷基取代的亚胺 才能发生反应。另外，当苄磺酰氯与苄叉苄胺反应体系中加入三乙胺时反 应没有生成伊磺内酰胺，而是生成了反式1 ，2 二苯基乙烯，表明反应中不 能加入三乙胺作有机碱，只能用过量的亚胺本身作为碱才能发生预期的反 应。 随后研究了几种磺酰氯分别与不同环状亚胺的反应，都没有得到预期 的双环伊磺内酰胺，而是得到了一系列的新化合物，并通过一系列表征手 段确定了这些新化合物的结构。 关键词：伊磺内酰胺，磺酰氯，环状亚胺， 2 + 2 环加成 a b s t r a c t t h er e a c t i o no fs u l f o n y l c h l o r i d ea n dl m i n e a b s t r a c t 一l a c t a m i st h ei m p o r t a mu n i to f 伊l a c t a ma n t i b i o t i c s 伊s u l t a mi st h e s u l 如ra n a l o g u eo f 伊l a c t 锄，s ot h ee x p l o r a t i o no ft h er e a c t i o no fs u l f o n y l c h l o r i d e sa n dc y c l i ci m i n e st oy i e l dp o l y c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n g - s u l t a mi ss i g n i f i c a n tf o rd i s c o v e r i n gn e wd 1 1 l g s i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h ed i f r e r e n c e so ft h et w oo x i d a t e dm e t h o d sb yn c s a n dc h l o r i n et os y n t h e s i z es u l f o n y lc h l o r i d e sh a v eb e e nf i r s td i s c u s s e d t h e n a sm em i l dc o n d i t i o n si tr e q u i r e da n ds i m p l eo p e r a t i o no f n c so x i d a t i o n ，n c s h a sb e e nc h o s e nt o s y l l t h e s i z e as 嘶e so fd i f f e r e n ts u b s t i t u t e d - s u l f o n y l c h l o r i d e ss t a n i n g6 o mt h i o l s ，t h i o e s t e r sa 1 1 dd i s u l f i d e s i na d d i t i o n ，av 撕e t y o fc y c l i ci m i n e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e dt h r o u g hd i m ：r e n tm e t h o d sa c c o r d i n gt o c o r r e s p o n d i n gl i t 批r e s m o r e o v e r ，t h er e q u i r e m e n t so f t h es t a n i n gm a t e r i a l s a n dr e a c t i o nc o n d i t i o n sh a v eb e e nd e t e r m i n e db yt h er e a c t i o no fb e n 2 矾 s u l f o n y lc h l o r i d ea 1 1 dc h a i ni m i n e t h er e s u l t ss h o w e dt h a tc o r r e s p o n d i n gc i s a n dt r a n s 侈s u l t 撇sw e r eg e n e r a t e di nt h er e a c t i o no fb e n z y ls u l f o n y lc h l o r i d e w i t hb e m 拶l i d e n eb e m 拶l a m i n e ，b u tn op r o d u c tw h e nr e a c t i n gw i t hb e m l i d e n e a n i l i n e w h i c hi n d i c a t e dm a tt h i sr e a c t i o no n l yo c c u r r e dt o 二a l k y ls u b s t i t u t e d i m i n e s i na d d i t i o n ，t h er e a c t i o no fb e n z y ls u l f o n y lc h l o r i d ea n db e n z y l i d e n e l 砌i n ec o u l dn o tp r o d u c e 伊s u l t a mb u tl ，2 一d i p h e n y le t h y l e n ew h e n 北京化t 人学硕1 1 学位论文 t r i e t h y l a m i n ew a sa d d e dt ot h es y s t e m ，w h i c hi n d i c a t e d t h a tt h ee x p e c t e d r e a c t i o no c c u r r e d o n l y w i t ht h ee x c e s si m i n ea sb a s eb u tn o t w i t h t r i e t h y l a m i n e t h e nt h er e a c t i o n so fs e v e r a ls u l f o r l y lc h l o r i d e sw i t hd i f f e r e n tc y c l i c i m i n e sh a v eb e e ns t u d i e d t h ee x p e c t e db i c y c l i c 伊s u l t a m sw e r en o tg e n e r a t e d ， i n s t e a das e r i e so fn e wc o m p o u n d sw e r eo b t a i n e d ，m es t m c t l l r e so fw h i c h w e r ec o n f i n n e db yv a r i o u sc h a r a c t e r i z a t i o nm e a n s k e yw o r d s ： 伊s u l t a m ，s u l f o n y l c h l o r i d e ，c y c l i ci m i n e ， 2 + 2 】c y c l o a d d i t i o n 符，和缩l i i 耐i j 2 i l j 1 3 c n m r 1 h n m r b n d e t h r m s h z m m e m l 符号和缩略词说明 1 3 c 肌c l e a rm a 印e t i cd 懿o n a l l c e ( 核磁共振碳谱) 1 hn u c l e a rm a 盟e t i cr e s o n a n c e ( 核磁共振氢谱) b e n z y l ( 苄基) d o u b l e ( 双重峰) e m y l ( 乙基) h i g l l 他s o l u t i o nm a 鼹s p e c 廿0 m e t e r ( 高分辨质谱) h e r t z ( 赫兹) m u l i t i ( 多重峰) m e m y l ( 甲基) m i l l i l i t 叫s ) ( 毫升) 一 目录 目录 第一章绪论1 1 1 引言1 1 2 伊磺内酰胺的合成l 1 2 1 【2 + 2 】环加成1 1 2 2n s 键生成的环化反应4 1 2 3c - n 键生成的环化反应。7 1 2 4c c 键生成的环化反应一8 1 3 本论文的目的与意义8 第二章结果与讨论1 l 2 1 论文的课题背景与研究设想1 1 2 2 磺酰氯的合成1 1 2 2 1 氯气氧化法制备磺酰氯12 2 2 2n c s 氧化制备磺酰氯1 2 2 3 亚胺的合成。1 3 2 3 1 苄叉苄胺的合成1 3 2 3 2 2 苯基5 ，6 二氢4 肌1 ，3 嗯嗪的制备1 4 2 3 3 2 苯基5 ，6 二氢4 胁l ，3 噻嗪的制备1 5 2 3 4 二氢咪唑和四氢嘧啶类环状哑胺的制备1 6 2 3 5 4 ，5 二氢3 氢。苯并【c 】氮杂卓的制备1 7 2 4 磺酰氯与亚胺的反应1 9 2 4 1 苄磺酰氯与三乙胺的反应1 9 2 4 2 磺酰氯与苄叉苄胺的反应2 0 2 4 3 反应中底物亚胺的选择2 1 2 4 4 磺酰氯与环状亚胺的反应2 2 2 4 4 1 磺酰氯与5 苯基3 ，4 二氢2 胁吡咯的反应2 3 2 4 4 2 磺酰氯与2 苯基5 ，6 二氢4 胁1 ，3 嗯嗪、2 苯基5 ，6 二氢4 肛1 ，3 噻嗪、 四氢嘧啶六元环亚胺的反应2 4 2 4 4 3 磺酰氯与4 ，5 二氢洱苯并 c 】氮杂卓的反应2 6 2 4 4 4 磺酰氯与3 ，禾二氢异喹啉的反应2 8 2 5 反应受亲核性溶剂与添加物的影响一3 5 2 5 1 四氢呋喃作溶剂时磺酰氯与3 ，4 二氢异喹啉的反应3 5 北京化工人学硕七学位论文 2 5 2 二氧六环作溶剂时磺酰氯与3 ，4 二氢异喹啉的反应3 7 2 5 3 甲苯作溶剂添加环氧乙烷时磺酰氯与3 ，4 二氢异喹啉的反应4 1 2 6 结论4 4 第三章实验部分1 1 3 1 主要仪器与试剂4 5 3 1 1 主要仪器4 5 3 1 2 主要试剂4 5 3 2 磺酰氯的合成4 5 3 2 】氯气氧化法合成磺酰氯的通法4 5 3 2 2n c s 法合成磺酰氯的通法4 6 3 3 链状亚胺与环状亚胺的合成。4 7 3 4 磺酰氯与亚胺的反应。5 1 3 4 1 磺酰氯与链状亚胺反应5 1 3 4 2 磺酰氯与环状亚胺反应5 3 参考文献。6 1 附录：6 5 致谢9 0 作者和导师简介。9 0 i l 1 2 3r i n gf o n i l a t i o nb yc y c l i z a t i o nw i t hf o 衄a t i o no ft h ec - nb o n d 7 1 2 4r i n gf o 彻a t i o nb yc y c l i z a t i o nw i t hf o 珊a t i o no f t h ec - cb o n d 8 1 3t h eo b j e c t i v c 锄ds i 班f i c a i l c co f 咖sp a p e r 8 c h a p t e r2r e s u l t sa n dd i s c u s s i o n 11 2 1n l cb a c k 黟o u l l d & r e s e a r c ha s 鲫m p t i o no f t l l i sp a p e r 1 1 2 2s y l l t h e s i so fs u l f o n y lc h l o r i d 懿1 1 2 2 1s ) ，1 1 t h e s i so fs u l f o n y l 砌o r i d eb y 砌耐n eo x i d a t i o n 1 2 2 2 2s y n t l l e s i so f s u l f o n y lc l l o r i d eb yn c so x i d a t i o n 1 2 2 3s ) ，i l m e s i so f i m i i l e ：1 3 2 3 1s y n m e s i so f b 饥z y l i d 即eb e l l z y l 锄i n e 1 3 2 3 2s ) ，i l m e s i so f 2 一p h e l l y l 一5 ，6 一d i h y d r o - 4 弘1 ，3 一o x a z i n e 1 4 2 3 3s 则l e s i so f 2 p h e n y l 一5 ，6 - d i h y d r o 铋一1 ，3 一t h i a z i n e 一1 5 2 3 4s y n t h e s i so fc y c l i ci m i mo fd i h y d r o i m i d a z o l ea n dt e t r a l l y d r o p 徊m i d i n e 16 2 3 5s y n t l l e s i so f 4 ，5 一d i h y d r o 一3 弘b e i l z o 【c 】a z 印i n e 1 7 2 4r e a c t i o no fs u l f o n y lc h l o r i d ea n di m i n e l9 2 4 1r e a c t i o no f b e n z y ls u l f 0 n y lc h l 嘶d ea n dt r i e t h y l a m i n e 。1 9 2 4 2r e a c t i o no f b e i l z y ls u l f o n y lc m o r i d ea 1 1 db e n z y l i d e n eb e i l z y l 锄i n e 2 0 2 4 3c h o o s eo f t l l ei m i n e 2 l 2 4 4r e a c t i o no fs u l f o n y lc t l l o r i d ea n dc y c l i ci m i n e 2 2 2 4 4 1r e a 嘶o no fs u l f o n y lc h l 嘶d e 锄d5 - p h e l l y l 一3 ，4 一d i h y d r 0 - 揖p y r r o l e 2 3 2 4 4 2r e a c t i o no fs u l f o n y lc l l l o r i d e 锄d2 - p h e n y l - 5 ，6 一d i h y d r 0 4 弘l ，3 一o x a z i n e 、 2 p h e i l y l 一5 ，6 一d i h y d r 0 4 厚1 ，3t h i a z i n ea i l dt e 呦y d r o p 蜘m i d i n e 2 4 2 4 4 3r e a c t i o no f s l l l f o n y lc i l l o r i d e 锄d4 ，5 一d i h y d r o 一3 社b 蚴【c 】a z 印i n e 。2 6 2 4 4 4r e 拟i o no f s u l f o n y l 出。耐e 觚d3 ，4 d i h y d r 0 - i s o q u i n o l i n e 。2 8 2 51 1 1 ee 虢c to f t h en u c l e o 出l i cs o l v e n t 锄da d d i t i v e 3 5 2 5 1r e a c t i o no f s u l f 0 n y ld i l 砸d e 锄d3 ，4 一d i h y d r 0 - i s o q u i n o l i n ei nt h f 3 5 2 5 2r e 删0 no fs u l f o n y l 出面d ea n d3 ，4 - d i h y d r 0 一i s o q u i n o l 硫i nd i o x 肌e 3 7 2 5 3r e a c t i o no fs u l f b n y lc h l o r i d e 觚d3 ，4 - d i h y d l r o - i s o q u i n o l i n ew i mt l l ea d d i t i v e u i 北京化t 大学硕：l 学位论文 e t h y l e n eo x i d ei nt o l u e n e 4 1 2 6c o n c l u s i o n z “ c h a p t e r 3e x p e r i m e n t a ls e c t i o n 11 3 1m a i ni n s 仇l i l l e n t sa 1 1 dr e a g e n t s 。4 5 3 1 1m a i ni n s t n j m e n t s 4 5 3 1 2m a i nr e a g e n t s 4 5 3 2s v n t h e s i so fs u l f o n y lc l l l o r i d e s 4 5 3 2 1s y i l t h e s i so fs u l f o n y l 础o r i d eb y 咖o m eo x i d a t i o l l 4 5 3 2 2s y n m e s i so f s u l f o n y lc 1 1 l o r i d eb yn c so x i d a t i o n 4 6 3 3s y i l m e s i so f c h a i ni m i n e 觚dc y c l i ci m i n e 4 7 3 4r e a c t i o no fs u l f o n v lc h l o r i d ea n di m i n e 51 3 4 1r e a c t i o no f s u l f o n v lc h l 嘶d e 锄dc h a i ni m i n e 5 1 3 4 2r e a c t i o no fs u l f o n y lc h l o r i d ea 1 1 dc y c l i ci i l l i n e 。5 3 r e f e r e n c e s 6 l a p p e n d i x 6 5 a c k n o w l e d g e m e n t 9 0 b r i e fi n t r o d u c t i o no ft l l ea u t h o ra n dt u t o r 9 0 第一帚绪论 1 1 引言 第一章绪论 声磺内酰胺( 伊s u l t 锄) ，系统命名为1 ，2 硫氮杂环丁烷1 ，1 二氧化物，它是四元 环状磺酰胺类物质。早在1 9 6 0 年，b a g a n z 等人【1 】通过胱氨酸二乙酯氯化后脱氯化氢 的反应首次合成伊磺内酰胺类物质。目前已有多种合成伊磺内酰胺的方法，如【2 + 2 】 环加成反应、通过生成n s 键成环的环化反应、通过生成c - n 键成环的环化反应以 及通过生成c c 键成环的环化反应。其中，通过n - s 键的形成从而生成磺内酰胺的 研究比较多，这种方法合成伊磺内酰胺已经研究得比较成熟了。近十多年， 2 + 2 】环 加成反应合成伊磺内酰胺也有所报道，但是数量相对较少。关于由形成c n 键和形 成c c 键生成磺内酰胺的反应也曾有报道，但基本都属于特例不能成为一个体系。曾 经有人假设，肛磺内酰胺比伊内酰胺更容易合成【2 l 。于是，这个假设引发了化学工作 者对伊磺内酰胺的合成及其生物活性研究的兴趣。 1 2 伊磺内酰胺的合成 种。 按照四元环成环方式的不同，我们可以将合成伊磺内酰胺的方法大致分为以下四 1 2 1 【2 + 2 】环加成 甲基磺酰氯与芳基或叔丁基亚胺在四氢呋喃溶剂中室温下可通过 2 + 2 】环加成反 应得到伊磺内酰胺。当用芳基亚胺作原料时，产率为1 8 5 9 。与芳基亚胺相比，叔 丁基亚胺作为原料时反应结果要好得多，反应产率能达到8 3 【3 1 。( 见图1 1 ) r 乙弋，一- 弹 r 1 = c c 6 h 11 ，n b u r 2 = p h ，p m e c 6 h 4 ，p b r c 6 h 4 ， r 3 = h ，m e ，e t ，p hf b u ，p - m e o c 5 h 4 图式l l 以链状亚胺为原料合成肛磺内酰胺 s c h e m e 1 ls y n t l l e s i so f 肛s u l t 锄s 舳mc h a i ni m i i l 懿 m 撕a 1 1 等人曾报道过一种使用有机催化剂制备伊磺内酰胺的方法【5 】。这种方法是 用磺酰氯与没有亲核性的亚胺发生不对称反应得到对映选择性非常高的伊磺内酰胺。 首先，通过用有催化作用的活泼反应物喹宁环对亚胺进行亲核加成形成一个两性离子 中间体。接着，该两性离子中间体与磺酰氯发生亲核反应形成磺酰胺中间体。该磺酰 胺中间体在碱的作用下脱去一个质子形成碳负离子，然后通过分子内的亲核取代反应 生成相应的伊磺内酰胺( 见图式1 3 ) 。 、讲+ n r 3 h 入e v g + ，p r 2 n h e t o r 3 h 2 nv e w g - i _ - - - l n t s e - n r 3 r c h 2 s 0 2 c i e n t s 3 叫m “删舱 广譬。 图式l - 3 有机小分子催化法合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 - 3s y n 吐l e s i so f 伊s u l t 锄su 8 i n go r g 锄i cs m a l lm o l e c l l l a rc 砌y s t 1 9 9 7 年g o r d e e v 等人首次通过固相合成方法合成了伊磺内酰胺【6 】。这种方法的关 键在于活化的烯砜和被固定的亚胺发生 2 + 2 】环加成反应。首先，聚合固载化的氨基酸 与醛反应生成固载化的亚胺。接着，所得亚胺与酰基磺酰氯反应产生固相栓系的伊 磺内酰胺。然后，根据连接基团的性质选择酸裂解反应或者光照反应，从而进一步反 应释放出伊磺内酰胺。通过这种方法合成的伊磺内酰胺产率和纯度都很高。( 产率： 5 8 9 0 ；纯度7 0 9 5 ) 。实验讨论了两种起固载化作用的连接分子，聚苯乙烯合成 树脂和聚乙烯合成树脂。其中，聚苯乙烯合成树脂具有较高的酸不稳定性醇连接分子， 聚乙烯合成树脂带有货甲基6 硝基藜芒醇连接体。利用这种固相方法可以合成多种 2 趣b 叶咿 ： ih -， 第一幸绪论 磺内酰胺，并且预计能创立一个伊磺内酰胺库，这种库可以用于抗菌剂的筛选和鉴 定( 见图式1 4 ) 。 hoi ) p ；p er d i n e m 一内。一l o 暑 矗1 一”端虢) 。 l = a c i d 。o rp h o t o d e a v a g ei n k e r c h 2 c 1 2 h n 足n 印 。古 h ， ，( 3 6 5 n m ) r 1 = c 6 h 1 1 c h 2 r 2 = 纠3 ，4 c 1 2 c 6 h 3 0 ) c 6 心 i ) p h ( c h 2 ) 2 n h 2 i i ) t f a ，c h 2 c 1 2 r 1 = m e r 2 = p h o = 1 3 c l o c f 3 c 0 2 c 6 f 5 p y 喇i n e 。n m p 钳讯 o ；营- n y 八o l 名a o 南。v 图式l 一4 固相法合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 - 4s ) ，i l t h e s i so f 肛鲫l t a m sb ys o l i dp h a s em e n l o d o r 3 ，r 2 0 o ，护沙h 除了上述碳氮双键与碳硫双键发生 2 + 2 环加成反应生成相应的伊磺内酰胺之 外，还有氮硫双键与碳碳双键发生【2 + 2 】环加成反应生成伊磺内酰胺( 见图式1 5 ) 。 首先，三乙胺与胺磺酰氯反应脱去氯化氢得到n 磺酰亚胺，随后，n 一磺酰亚胺与烯 烃发生亲核加成反应即可得到肛磺内酰胺【7 也】。乙基氨基磺酰氯在三乙胺的作用下很 快生成n - 磺酰乙胺，接着n - 磺酰乙胺与二氧戊环烯烃反应即可得到伊磺内酰胺，且 产率为8 5 。其他的烯烃也可以作为底物，如四氢吡咯烯胺。当四氢吡咯烯胺作为底 物时反应也可生成相应的伊磺内酰胺【m 】【l i 】。 3 o l 一 0 o 几 v 。一 ：、n r - - ：i i = 片( 化丁人学f ! j ii j 学f 童论文 h 吖x 。普刚- s 0 2辟s f t n = s 。，+ m e _ 一n 艮一r 2 n 卜广e t n - s q + m 一h 一m e # 檠。 r r = ( c h 2 ) 4o r ( c h 2 ) 2 - o - ( c h 2 ) 2 图式1 5 硫氮双键与烯烃 2 + 2 】环加成合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 5s ) ，i l m e s i so f 伊s u l t 锄sb y 【2 + 2 】a d d i t i o n 舶mn = s 锄do l e f m s 1 2 2n s 键生成的环化反应 在合成伊磺内酰胺的方法中，这种通过n s 键生成的环化反应应用很广。例如， 在碱性环境下牛磺酸【1 2 】、伊氨基硫醇【1 3 】【、伊氨基二硫化物以及2 氨基烷基磺酸【1 5 j 经过适当的反应最后环化生成伊内酰胺( 见图式1 6 ) 。首先，乙烯磺酸异丙酯与一级 胺反应生成2 氨基乙基磺酸的内盐。接着，将这种牛磺酸与五氯化磷作用可得到2 烷氨基乙磺酰氯盐酸盐【1 2 】。最后，用乙酸乙酯作溶剂，用过量的碳酸钠处理上述盐酸 盐，经过环化反应即可得到相应的伊磺内酰胺。利用这种方法可以很容易得到一系列 的伊磺内酰胺。 汉协 1 r n h 2 2 m e o h h c i 苦。护、r e t o a c u 7 厅一、d r 、南 、s 0 3 生k ， h 2 图式1 6 以牛磺酸为原料合成肛磺内酰胺 s c h e m e 1 - 6s y i l m 懿i so f 肛跚l t 锄s 鼬nt a u r i i l 铭 c i - r 、商s 0 2 c i h 2 上述2 烷氨基乙磺酰氯盐酸盐可以通过很多方法制备( 见图式1 7 ) 。首先，氨基 硫醇一般通过硫杂环丙烷与一级胺反应或者通过氮丙啶与硫化氢反应制得f 8 】f 1 4 1 。然 后，将氨基硫酣1 3 】【1 6 1 在乙醇( c c l 4 e t o h c 1 2 ，1 0 0 c ) 中进行氯化即可以得到相应的盐 酸盐。这种盐酸盐很容易关环生成一系列伊磺内酰胺。 4 几x 销一章绪论 rr 3 r ，￥r 4 巡 rr 3 r ，j 罾r 4 r 2 业些r 啦r 1 e t o h r 2 一心h 2l s 0 2 c i 图式l - 7 以硫杂环丙烷或氮杂环丙烷为原料合成肛磺内酰胺 s c h e m e 1 7s y n t h e s i so f 肛s u l t 锄sf - r o mt h i i r a n 嚣o ra z i r i d i n 懿 舳 r 或者( r ，r ，r ) 一2 一氨基3 甲氧基甲基一2 氮杂双环【3 3 0 】正辛烷( 删b o ) 与芳基磺酸盐 进行的氮杂迈克尔加成反应。当底物为伊肼基磺酸盐时反应产率较高，且对映选择性 也很好( 见图式1 1 0 ) 。首先，磺酸盐裂解后经过氯化能得到相应的磺酰氯。该磺酰 氯相继在溴化氢的乙酸溶液与三乙胺作用下经过两步反应即得伊磺内酰胺。虽然文献 报道所得产物的产率由中到高不等，但是反应的对映选择性均非常好【1 6 1 【1 刀。 础筝徽罡 e e h 。 r “￥一n ，h l 吉0 2 r = e t ( 2 9 ) 。”p r ( 6 8 ) ，7 p r ( 4 7 ) o b u ( 7 8 ) 。p h ( c h 2 ) 2 ( 5 5 ) 图式l 1 0 路易斯酸催化作用下不对称合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 - l oa s y 皿e t r i cs ) ，i l m 鹤i so f 肛s u l t a m sl l i l d e rd l ec a t a l ) ，s i so fk 丽s i d 6 笫。审绪论 1 2 3c n 键生成的环化反应 c n 键成坏生成口磺内酰胺的环化反应是个不多见的反应( 见图式1 1 1 ) 。首先， ( 1 r ) ( 一) 或者( 1 s ) 一( + ) 三羰基( 2 取代苯甲醛) 铬配合物与磺酰胺反应生成相应的n 叔丁基磺酰胺。然后，在光照下进行解络作用。接着，再与甲磺酰氯反应，从而将羟 基转化成好的酯类离去基团甲磺酸酯基。最后，用氢化钠脱去活泼氢再经过环化反应 得到光学纯的3 ( 2 苯基取代) j 伊磺内酰胺。反应能得到光学纯产物是因为三羰基铬单 元产生的平面手性可以控制双离子的反应【l 引。 蒜舞黜s 0 2 洲屯u 羔蛆 c r ( c o ) 3 训1 r = m e ( 9 0 ， 9 8 e e ) r = o m e ( 9 0 9 8 e e ) r = c i ( 9 4 9 8 ) n a h 。d m f 6 0 戳r 洲伯u i lm s c i e b n ic h 2 c 1 2 ，0 0 c r 醮r 鼬 图式1 1 1 在络合物的作用下不对称合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 一l la s y m i n e t r i cs y n t l l e s i so f 肛s u l t a l i l su n d e r 也ea c t i o no fd 呦i 啪c o m p o l m d s 有文献报道了苯磺酰胺衍生物在水相低压氦灯下光照( 名= 2 5 4n m ) 裂解生成伊 磺内酰胺的反应( 见图式1 1 2 ) 。首先，在氦灯光照条件下原料中s n 键均裂成芳基 磺酰和芳基磺酰胺自由基。然后，芳基磺酰胺自由基脱去氢自由基后环化形成伊磺内 酰胺，反应产率仅有7 。同时光解的其他途径也分别生成对应的化合物【1 9 】。 矿啤益 n h 2 岔跳+ 0 j - h o 3 5 7 图式1 - 1 2 光照裂解法合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 - 1 2s y n m e s i so f 伊s u l t 锄sb yi r r a t i o n a lp y r o l y s i s 7 o m 北京化t 人。产颂f 学他论文 另外，t 1 1 0 m p s o n 等发现在碳酸钟存在下伊羟基磺酰胺可以直接环化合成相应的 磺内酰胺。作者认为这种反应可能涉及到酰胺质子参与的分子内亲核取代反应【2 0 】。 o m s s 0 2 n h f b u k 2 c 0 3 r = c i ，n 0 2 ，b - s 0 2 图式1 1 3 以磺酰胺为原料在碱的作用下合成伊磺内酰胺 s c h e m e 1 一1 3s y i l t l l 懿i so f 伊跚l t a m su n d 口t h er c t i o no fi n o r g a n i cb 勰ef b m 跚i f o n 锄i d e 1 2 4c c 键生成的环化反应 与上述方法相比，通过c c 键生成的环化反应合成伊磺内酰胺的方法更不常见， 到目前为止仅有一篇相关报：i 酋【2 1 】( 如图式1 1 4 ) 。n 取代的溴甲基磺酰胺与两当量碳 酸钾在口卤代酮、酯或者乙腈里直接反应生成伊磺内酰胺。这种肛磺内酰胺的特点 是在c 3 上有一个吸电子取代基。仔细分析发现这是一种在口卤代酮、酯或乙腈存 在下进行的碱协助缩合反应，这种反应可以在发生第二个s n 2 分子内置换的串联反应 中用到。这种多米诺烷基化作用显示了一种反应顺序，即丙酮 乙腈 酯。当溴丙二酸 二乙酯或丁酮替代上述溶剂时反应更为高效。 r h n s o z c h ：b r 天：；：磊星：晶 d m f 图式1 - 1 4 以溴代酰胺为原料合成磺内酰胺 s c h e m e 1 - 1 4s y i i n l 懿i so f 肛跚l t a m s 台d mb m o a m i d e s 1 3 本论文的目的与意义 g w e 、，r r i i l s 0 2 虽然目前已有很多伊磺内酰胺的合成方法，我们发现在合成中还存在以下几点需 要进一步探讨： 一、合成伊磺内酰胺方法虽然很多，但是只有通过n s 键生成的环化反应来合成 磺内酰胺的研究相对比较成熟，是一种简便合成伊磺内酰胺的方法，但是这种方法合 成的单环伊磺内酰胺的c 4 上基本都没有取代基。并且，当用这种方法合成双环伊 磺内酰胺时需要多步反应，而且关环前一步的原料通常比较复杂。用磺酰氯与链状亚 r k 叫 b r k 警肛， 一+ 二：7 第尊绪论 胺进行反应也能得到相应的伊磺内酰胺，这种反应原料简单易得，并且能得到顺反两 种产物。已经有不少关于磺酰氯与链状亚胺反应生成单环伊磺内酰胺的报道，但是至 今没有磺酰氯与环状亚胺反应生成双坏肛磺内酰胺的报道。 二、磺酰氯与环状亚胺反应中得到预期的伊磺内酰胺还是生成了别的产物，我们 想通过研究磺酰氯与坏状亚胺的反应结果来推测验证反应机理。通过机理的研究，不 仅能让我们对反应有更深入的认识，同时也可以为合成提供更好的预测和指导。 9 j 匕京化t 人学硕i ：学f t 论义 第：帝结果j 讨论 第二章结果与讨论 2 1 论文的课题背景与研究设想 伊内酰胺是青霉素分子的重要构成部分，具有抗菌消炎作用。一直以来人们对伊 内酰胺的研究较多，而对其类似物伊磺内酰胺的研究就相对少得多。由于病菌的抗药 性越来越强，青霉素的抗菌消炎作用受到了挑战。因此，人们在寻找抗菌消炎改良方 法的时候也把目光投向了伊内酰胺的类似物肛磺内酰胺。目前已有多种合成卢磺内酰 胺的方法，总结如下：【2 + 2 】环加成反应、n s 键生成的环化反应、c n 键生成的环化 反应以及c c 键生成的环化反应。这些方法所用的底物各不相同，既有磺酰氯与链状 亚胺的反应【2 2 】【2 3 】【2 4 1 ，也有磺酰胺与烯烃的反应【2 5 】【2 6 】等等。 磺酰氯与链状亚胺反应生成伊磺内酰胺的方法已经有不少学者对其进行研究与 报道。但是，磺酰氯与环状亚胺的反应至今没有相关报道。与磺酰氯和链状亚胺的反 应相比，我们猜测反应可能会生成双环的伊磺内酰胺，如果该反应能够生成相应的双 环伊磺内酰胺，那么这种原料制备简单反应一锅进行的方法对于新药的合成有着非常 重要的意义。于是我们设想合成一系列的磺酰氯及不同的环状亚胺，然后参考相关文 献将各种磺酰氯与不同亚胺进行反应。根据初期实验结果，我们发现磺酰氯与环状亚 胺反应没有生成预期的双环卢磺内酰胺衍生物，而是得到根据原料的不同生成了不同 系列的反应产物。磺酰氯与环状亚胺反应的这种多样性引起了我们的兴趣，于是我们 开始着手研究磺酰氯与