遗传学检测与1型糖尿病的预防精品课件.ppt

遗传学检测与1型糖尿病的预防,942001,1,1型糖尿病,儿童最常见的慢性疾病之一患病率：PA，Allegheny县为2/1000匹兹堡大学自1979年就开始对I型糖尿病进行流行病学研究Dr.AllanDrash与Dr.LewisKuller,2,PA，Allegheny县1型糖尿病发病率,年龄,3,PA，Allegheny县1型糖尿病发病率,季节,1-3月,4-6月,7-9月,10-12月,4,PA，Allegheny县1型糖尿病发病率,5,6,全球I型糖尿病发病率,7,特异性环境危险因素,病例对照研究存在矛盾可能的危险因素婴儿饮食或缺乏母乳喂养儿童饮食病毒（可能子宫内就已暴露）激素应激状态可能发挥启动或促进发病的作用,8,遗传性危险因素的证据,受累个体的一级亲属患病危险性增加单卵双生子患病一致率达20%50%近年来通过广泛的基因组扫描已发现15个以上的潜在疾病易感基因在所有群体中均发现与HLA的II类基因的等位基因相关,9,图5.DQA1与DQB1基因的特异性产物组成DQ抗原,10,HLA-肽-TCR三元复合物,肽段,1区,2区,2区,1区,免疫球蛋白同源性折叠,TCR,HLA,11,I型糖尿病基因组扫描,*候选基因*潜在的候选基因*非候选基因,12,I型糖尿病连锁分析,*控制HLA效应的必要性*对不带有高度危险性的HLA单倍型的患者而言，某些基因仍具有易感性*非模型依赖性统计方法的必要性*性别、亲源效应及环境危险因素对发病的影响*可能表型不合适,13,I型糖尿病基因组扫描,第6号染色体,第2号染色体,*候选基因*可能的候选基因*非候选基因,14,自身免疫性疾病基因组扫描,易感基因-I型糖尿病,易感基因-其它疾病,15,WHODiaMond分子流行病研究,*已评价HLADQ最好的单个遗传标记*待评价的其它基因IDDM1HLADR，DPIDDM2INS-VNTRIDDM12CTLA4其它VDR，HLAI类基因,16,儿童糖尿病WHO多国合作项目(DiaMond),导致I型糖尿病不同地区巨大的发病率差异是什么？,全世界发病率监测1990-2000,17,WHO糖尿病登记、研究与训练合作中心,RonLaPorte,Ph.D.疾病的监测与长途通讯JanDorman.Ph.D.分子流行病学,匹兹堡大学,18,WHODiaMond分子流行病研究,*假说I型糖尿病地区间发病率的差异反映群体中易感基因频率的差异*20多个国家参与*集中研究2条、1条或0条高危易感HLA-DQ单倍型(SS，SP，PP),19,发病率高中低,WHODiaMond分子流行病研究子项目,20,亲属患病危险性升高,*P0.05，趋势检测Allegheny县，PA和Jefferson县，AL日本Hokkaido和韩国首尔,21,患者30岁时的累积风险率,Allegheny县，PA和Jefferson县，AL日本Hokkaido和韩国首尔,22,群体分配分数,Allegheny县，PA和Jefferson县，AL日本Hokkaido和韩国首尔,23,这些资料表明什么？,*基因型为SS和SP(与PP相关)的个体患病危险性升高，有明显的剂量反应。,*高中度发病率国家SS个体的累积危险率达3%-6%(一级亲属),24,这些资料可表明什么？,*不同群体中，HLA-DQ高危险性基因型可解释19%-43%的I型糖尿病；,*约有50%患者不可用HLA-DQ高危险性基因型来解释。,25,基因与环境的相互作用(芬兰),*环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年*群体总患病危险率增加0.8%,26,基因与环境的相互作用(中国),*环境暴露导致易感人群患病危险率增加1/100,000/年*群体总患病危险率增加10%,27,中国I型糖尿病分子流行病学,*造成中国总体发病率较低而患病危险率变异较大的因素是什么？-发病异质性-易感基因-环境危险因素*基于DiaMond登记网络的项目*分子流行病学模型研究,28,29,30,中国I型糖尿病分子流行病学,*1999年完成资料收集-Dr,YangZe*296例患者，528例对照；18个中心*分子分析-北京-HL