阿帕替尼在晚期肝癌中的应用.ppt

阿帕替尼在晚期肝癌病人中的应用,Contents目录,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,04,阿帕替尼治疗HCC临床病例,04,HCC相关信号通路,沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3,HCC与血管发生,在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子与基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8,SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:86480,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006),VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加,对照组,TACE组,VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别,WangB(1),XuH,GaoZQ,eral.Increasedexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhepatocellularcarcinomaaftertranscatheterarterialchemoembolization.ActaRadiol.2008Jun;49(5):523-9.,TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高,RapidgrowthofHCC(+)(n=25),RapidgrowthofHCC(-)(n=15),DifferencesofdatacausedbyTACE：VEGF-A(pg/mL),127.6pg/mL,vs.46.1pg/mL,p=0.057,HsiehMY,LinZY,ChuangWL.SerialserumVEGF-A,angiopoietin-2,andendostatinmeasurementsincirrhoticpatientswithhepatocellularcarcinomatreatedbytranscatheterarterialchemoembolization.KaohsiungJMedSci.2011Aug;27(8):314-22.,Contents目录,阿帕替尼治疗HCC临床病例,04,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,肝癌靶向药物的研究进展,数据来源.,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,索拉非尼联合TACE的探索：START研究,Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013),终点指标安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病稳定率血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60mg,索拉非尼400mgBID,N=300,TACE阿霉素30-60mg,试验设计,入组标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,单臂、探索性研究,START中国患者亚组结果,START研究中国患者亚组统计报告,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,TACE索拉菲尼治疗中期肝癌患者一项多中心队列研究,中期肝癌患者ECOGps：0-1Child-PughclassA-B(7),主要评估TACE联合索拉菲尼对比TACE的疗效联合治疗组中皮肤不良反应2级患者较单纯TACE患者的OS,2015ASCOannualmeeting.Abstract4080.,83例患者皮肤不良反应2级定义为有效，经过第二次倾向评分匹配mOS比较：,TACE索拉菲尼治疗中期肝癌患者,mOS比较：,2015ASCOannualmeeting.Abstract4080.,Contents目录,阿帕替尼治疗HCC临床病例,04,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高；有效剂量下动物耐受性良好。,阿帕替尼期临床研究结果,显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤均带来治疗获益（第二周期评价）,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP(全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,OrientalStudy,ApatinibPhaseII,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,主要研究终点mTTP(符合方案集),p=0.1470,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼vs.安慰剂=2.8月vs.1.4月,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点OS(全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,ApatinibPhaseII,OrientalStudy,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,次要研究终点OS(符合方案集),总生存期（月）,p=0.9279,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼vs.安慰剂=6.5月vs.4.2月,存活率,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点ORR*、DCR*,阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可,入选2014ASCO壁报highlightssession,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）；BCLC分期：B-C期ECOG评分0-1,(N=360),随机,阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.,安慰剂P.