抗凝治疗专家共识曹书祥.ppt

抗凝治疗的专家共识,巩义市人民医院曹书祥,心源性栓塞三大原因：房颤、心梗、瓣膜病。房颤是一种以快速、无序心房电活动为特征的室上性快速性心律失常。心房因无序电活动而失去有效的收缩，且房室结对快速心房激动呈递减传导，造成极不规律心室律以及快速或缓慢心室率，导致心脏泵血功能下降，心房内附壁血栓形成。,繁简不一，尚无统一的命名和分类方法。根据发作的持续时间阵发性房颤：发作后7d内能够自行或干预后终止的房颤，发作频率不固定；持续性房颤：持续时间超过7d的房颤；永久性房颤：医生和患者共同决定放弃恢复或维持窦性心律的一种房颤，主要反映患者和医生对房颤的一种治疗态度，而不是房颤自身的病理生理特征，可在患者和医生的治疗倾向性、治疗方法的有效性和患者症状发生变化时改变其分类；,基于临床治疗的需要，对首诊房颤和非瓣膜性房颤也加以介绍。首诊房颤：首次监测到的房颤，不论其是否首次发作、有无症状、是何种类型、持续多长时间、有无并发症；非瓣膜性房颤：指无风湿性二尖瓣狭窄、机械或生物瓣膜、二尖瓣修复情况下发生的房颤；,房颤持续48h即可形成左心房附壁血栓，左心耳是最常见的血栓附着部位；持续性房颤患者恢复窦律后左心房机械功能的恢复至少需4周，因此复律早期仍有左心房附壁血栓和栓塞的风险；人群发生率1-2%，瓣膜性房颤卒中发生率是无房颤患者的17倍，非瓣膜性房颤卒中发生率是无房颤患者的2-7倍。,房颤是卒中发生的独立危险因素,抗凝治疗是房颤患者卒中预防的核心策略,房颤患者如何抗凝,卒中风险评估（CHA2DS2-VASc评分）出血风险评估（HAS-BLED评分）抗凝策略和选择不同抗凝药物评价抗凝药物的监测特殊患者的抗凝治疗,血管病变（尤其是心肌梗死、复合型主动脉弓粥样硬化斑块以及外周动脉疾病）,CHA2DS2-VASc评分和卒中风险的关联性,HAS-BLED评分,H高血压A肝功能和肾功能异常（各1分）S卒中史B出血史或者出血倾向LINR值波动大E老年（年龄65岁）D药物和酗酒（各1分）评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。,H高血压，收缩压160mmHgA肝功异常慢性肝病（肝纤维化）、胆红素2倍正常值上限、谷丙3倍正常值上限肾功异常肌酐200umol/l、肾透析、肾移植B出血既往出血史、出血倾向LINR值易波动治疗窗内的时间对伴有房颤（包括阵发性）的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林（2.0-3.0）口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件(IA)；2NOAC可做为华法林的替代药物(IA)；3伴有房颤的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（IA）；也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷（IIB）；4伴有房颤的缺血性卒中或TIA者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机；建议出现神经功能症状14d内给予抗凝治疗预防脑卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机（IIB）；5缺血性脑卒中或TIA患者，尽可能接受24h的动态心电图检查。对于原因不明的患者，建议延长心电监测时间，以确定有无抗凝治疗指征（IIB）；,二、其他心源性性栓塞推荐意见：1伴有急性心梗的缺血性脑卒中或TIA患者，影像学检查发现左室附壁血栓形成，推荐给予至少3个月的华法林口服抗凝治疗（目标值2.5，范围2.0-3.0）（IIB）；2对于有风湿性二尖瓣病变但无房颤及基他危险因素（颈动脉狭窄）的缺血性脑卒中或TIA者，推荐给予华法林口服抗凝（目标值2.5，范围2.0-3.0）（IIB）；3对于已使用华法林抗凝治疗的风湿性二尖瓣疾病患者，发生缺血性脑卒中或TIA后，不应常规联用抗血小板治疗(IIIC)；但在足量使用的华法林治疗过程中仍出现缺血性脑卒中或TIA时，可加用阿司匹林（IIB）；4不伴有房颤的非风湿性二尖瓣病变或其他瓣膜病变的缺血性脑卒中或TIA患者，可考虑抗血小板聚集治疗（IIB）；5对于植入人工心脏瓣膜的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐口服华法林长期抗凝治疗（IIB）;6对于植入人工心脏瓣膜的既往有缺血性脑卒中或TIA病史的患者，若出血风险低，可在华法林的基础上加阿司匹林（IIB）;,房颤-目前的认识和治疗建议-2015中华医学会心电生理起搏分会,1）抗血小板药物：阿司匹林可使房颤患者发生脑卒中的相对危险度较安慰剂降低19%；只有一项随机对照研究发现阿司匹林有效；血栓风险较低的房颤患者应用阿司匹林获益并不明显，且不能有效预防严重脑卒中；75岁的房颤患者服用阿司匹林不能有效减少血栓栓塞事件，而出血的风险与年轻患者相比明显增加；不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于华法林单独使用，而出血风险却明确增加；氯吡格雷与阿司匹林合用预防脑卒中的作用也不如华法林；,2）口服抗凝剂：1华法林：脑卒中一级、二级预防同样获益；无禁忌症，CHA2DS2-VASc评分2分的房颤患者需华法林或NOAC治疗阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤有相同的危险性房扑的治疗原则与房颤相同INR2.0-3.0时，可有效预防脑卒中，并不明显增加脑出血的风险起始剂量2.0-3.0mg/d，2-4d起效，5-7d达治疗高峰；开始治疗时应每周监测1-2次，抗凝强度稳定后（连续3次INR均在治疗目标内），每月复查1-2次,2新型抗凝剂NOAC与华法林相比，明显降低颅内出血的发生率，消化道出血风险略增加对于高龄（75岁）、中等肾功能受损（CrCl0.5-0.85）以及存在其他出血高危因素者需减少达比加群酯剂量对于已接受NOAC的患者，应定期复查肝肾功能NOAC的半衰期较短，预防房颤患者栓塞事件与药物的依从性相关迄今关于NOAC的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜性房颤患者，在瓣膜性房颤患者中的应用价值尚待探讨瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗；,建议,I类推荐：1.除存在抗凝禁忌证外，所有房颤患者应根据脑卒中危险因素和出血风险及风险/效益比选择合适的抗凝治疗，个体化抗凝治疗策略的制定和成功实施均需患者参与（B级证据）2.CHA2DS2-VASc2分的非瓣膜病房颤患者应长期口服华法林，INR2.0-3.0。开始阶段，INR至少每周监测1-2次，抗凝强度稳定后可每月监测1次（A级证据）,3.应用华法林适应证的非瓣膜性房颤患者，也可用NOAC（B级证据）；应用华法林的患者，如抗凝强度不稳定，在排除可纠正的影响INR波动的原因后，可考虑改用NOAC（C级证据）；应用NOAC前应评价肾功能，并根据患者肾功情况，至少每年评价一次（B级证据）,4.不同类型房颤的抗凝治疗原则一样（B级证据）5.房扑的抗凝治疗原则与房颤相同（C级证据）6.瓣膜性房颤患者应接受华法林抗凝治疗，INR2.0-3.0；已行机械瓣植入的房颤患者也应接受华法林抗凝治疗，抗凝强度取决于机械瓣膜的类型和植入部位（B级证据）7.应定期对房颤患者抗凝治疗的必要性进行评估（C级证据）,IIa类推荐：1.非瓣膜性房颤患者，CHA2DS2-VASc0分可不抗栓治疗（B级证据）2.CHA2DS2-VASc2分且合并终末期肾病（CrCl老年患者：BAFTA研究显示与阿司匹林75mg/d相比，华法林2.0-3.0可将老年房颤患者致死或致残性脑卒中、颅内出血、症状明显的动脉栓塞的风险降低52%，所致严重颅外出血无统计学意义，因此，不建议将老年人的抗凝强度调整为INR获益。因为缺乏证据，中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美；但中国人脑卒中的类型与欧美有异，出血性脑卒中比例较高，有研究提示亚裔人群服用华法林颅内出血的风险可能较白人高。日本房颤指南建议INR2.0-3.0(IA)，对于年龄70岁者建议INR1.6-2.6(IIaC),2血栓栓塞事件患者关于缺血性脑卒中急性期抗凝治疗的研究尚少急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性脑卒中后的最初2周内脑卒中复发的风险最高，脑梗死急性期抗凝治疗后增加颅内出血或梗死后出血的风险；荟萃分析显示房颤患者卒中治疗中，急性期使用抗凝治疗并不优于阿司匹林，出血风险显著增加，因此不推荐发病2周内的缺血性脑卒中患者进行抗凝；2周后若无颅内出血、梗死后出血应开始抗凝治疗，治疗原则与一般房颤相同,1房颤卒中后急性期不推荐使用华法林、肝素等抗凝治疗，一般在2周后根据患者病情权衡利弊开始抗凝治疗；2房颤患者卒中急性期推荐使用抗血小板药物，阿司匹林每日150-300mg；3复发心源性栓塞风险高的患者（心房内血栓形成，机械瓣膜置换术后卒中患者），应结合患者情况个体评估，在小卒中或无脑出血证据情况下可考虑早期抗凝治疗。可先使用低分子肝素，2周后过渡为华法林抗凝治疗。,TIA的房颤患者，在排除脑梗死或出血后应尽早开始抗凝治疗抗凝治疗开始前，应很好地控制血压服用华法林过程中出现中枢、周围血栓栓塞事件，可提高抗凝强度，使INR2.5-3.0；如果服用小剂量的NOAC出现血栓栓塞事件，可改为大剂量,特殊类型的房颤,肥厚性心肌病合并房颤患者，均建议抗凝治疗，而不单取决于CHA2DS2-VASc评分（I级推荐B级证据）无房颤的扩张性心肌病和心衰患者应进行抗血小板治疗，有房颤的进行危险分层后应用抗凝或抗板治疗ACS合并房颤，CHADS2-VASc2分，无禁忌证推荐华法林抗凝（I级推荐C级证据）瓣膜病无人工瓣膜或有人工瓣膜的患者，均应用华法林卵圆孔未闭发生严重卒中时考虑封堵治疗；无封堵指征，推荐抗凝治疗心内膜血栓必须抗受抗凝治疗,抗凝药物,1、传统抗凝药：维生素K拮抗剂华法林2、新型抗凝剂:直接凝血酶抑制药：达比加群酯；Xa因子抑制药：利伐沙班；新型抗凝剂具有起效快、半衰期短、药物相互作用少、无须监测血药抗凝强度、有效/安全比高等优点，已被多个国家和地区批准应用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗。,华法林,华法林，很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%，口服给药90min达血药深度峰值，半衰期36-42h，吸收后与血浆蛋白结合率98-99%，经肝细胞色素P450系统代谢，代泄产物经肾排泄，主要影响凝血因子II、VII、IX、X。,肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K。华法林为口服的维生素K拮抗剂，通过抑制肝脏环氧化还原酶，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段，而达到抗凝的目的与此同时，肝脏合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性的蛋白，因此理论上华法林有致凝的可能性，但在多数情况下，华法林抗凝的作用占优势,华法林主要影响外源性凝血系统，因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标，反映凝血酶原、VII、X因子的抑制程度，INR为PT校正后的结果,抗凝强度维持目标值INR2.5，目标范围2.03.0；INR小于1.5，则华法林几乎无效；INR小于2.0，脑卒中明显增加；INR大于3.0，出血事件增加；大于5.0出血事件急剧增加；,如何使用华法林,华法林剂量分为起始量和维持量。对于一个从来没有用过华法林的患者，达到稳定的INR个体差异很大西方人起始剂量一般为5mg，中国人的起始剂量1-3mg，可在2-4周达到目标范围，高出血风险者，起始剂量可适当降低华法林服用后1524小时，大多数患者的INR没有明显变化。,剂量调整：初始剂量治疗1周INR不达标时，可按原剂量5-20%幅度调整剂量并连续(3-5d)监测INR，直至达到目标值；一次INR轻度升高或降低可以不稳于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查；如果连续2次在目标范围之外应调整剂量,如何监测：首次服用华法林后2-3d监测INR，住院患者口服华法林2-3d后开始每日或隔日监测，直到INR达到治疗目标并维持至少2d，然后根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，出院后可4周监测1次。即使INR稳定的患者，测定间期最长也不应超过46周。当患者的健康状况或饮食结构发生变化或应用新的药物，尤其是不知道该药和华法林的相互作用时，应加测INR。调整剂量时需重新监测。如果多次监测INR结果稳定位于目标范围之外应调整华法林剂量；当连续测定结果间差异很大时，最好还是维持原剂量。,华法林抗凝的稳定性TTR,抗凝强度的波动影响华法林预防血栓栓塞事件的疗效选择6个月的INR值进行计算，并排除最初6周的INR值。TTR5.0、有1次INR8.0、2次INR20)时，可根据情况应用维生素K110mg，新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注，大约需要800ml新鲜冷冻血浆才能将INR降至治疗水平。由于新鲜冷冻血浆的效果在24小时内基本消失，所以必须继续严密监测INR，必要时还需要补充新鲜血浆。每12小时可重复给予维生素K1；,出现威胁生命的出血，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K110mg，必要时重复使用。高剂量维生素K1能引起华法林抵抗，因此重新使用华法林时，应同时给予肝素，直到病人恢复对华法林的敏感性。需要注意的是，任何逆转INR升高的措施都有可能导致血栓栓塞。,维生素K1如何用,静脉、皮下或口服维生素K1后INR将在24小时内降到正常12.5mg维生素K1不但有效，而且不会矫枉过正；高剂量的维生素K1（如10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。静脉输注起效快，但可能发生过敏反应；皮下注射效果不可预测，有时起效延迟；口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点；口服可在慢性不需要快速纠正抗凝治疗时应用，如需紧急纠正，应缓慢静脉输注维生素K1510mg(不少于30分钟)。,抗凝治疗期间手术、拔牙等事件的处理,对接受华法林治疗的房颤患者行外科手术或有出血风险的操作时，若非急诊手术，可采取以下方案：1）血栓栓塞风险较低或恢复窦律的患者，可不采用桥接治疗，中断华法林1周至INR恢复到正常范围；在止血充分的情况下重新开始华法林治疗；,2）具有较高血栓栓塞风险的患者（人工机械心脏瓣膜、脑卒中病史、CHA2DS2-VASc2）通常采用桥接治疗；多数患者术前5d（约5个半衰期）停用华法林，当INR1.5但患者需要及早手术，可予口服小剂量维生素K（1-2mg），使INR尽快恢复正常4）急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K125mg，INR将在24小时内降低；,新型抗凝剂NOAC,与华法林相比,达比加群,直接凝血酶抑制药经肾排泄率80%低剂量的达比加群酯（110mgBid），有效性与华法林相似，但可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率；大剂量的达比加群酯（150mgBid），进一步降低脑卒中和系统性栓塞事件，大出血的发生率与华法林相似；大剂量的达比加群酯和华法林相比是唯一减少缺血性脑卒中的NOAC；RE-ALIGN研究，达比加群酯不适用于机械瓣置换术后的患者；,利伐沙班,第一个口服Xa因子抑制2/3经肝代谢，1/3经肾代谢利伐沙班疗效性不劣于华法林,由于缺乏在人工机械瓣膜置换术后房颤患者的临床应用资料，NOAC只被批准用于非瓣膜性房颤患者大多数指南推荐应用华法林而INR控制不佳的患者选择NOAC新型抗凝剂之间无相互优劣性,由于NOAC的代谢大部分或至少一部分经肾排泄，此外房颤患者合并CKD可同时增加血栓栓塞及出血风险，因此NOAC的使用一定程度上受肾脏功能的影响。因为达比加群酯大部分经肾代谢，所以合并CKD的房颤患者，达比加群酯不做为首选。对于需要透析的患者，推荐选用华法林。NOAC的有效治疗窗较宽，与其他药物、食物的相互作用少，抗凝强度稳定，一般不需要常规监测。仅在特殊情况下，如发生出血事件时，才需要监测。应特别注意