（有机化学专业论文）双膦酸及其酯类化合物的合成研究与生物活性.pdf

双膦酸及其酯类化合物的合成研究与抗癌活性 摘要： 本文在全面阐述和总结近年来双膦酸及其脂类化合物最新合成研究进展的 基础e ，首先提出了对a 氨基双磷酸类化合物的合成新方法研究，去寻找和探 索简便易行，价廉高效的合成路线。( 1 ) 用各种取代的胺，包括芳香胺、脂肪胺 等，和甲酸反应，先生成甲酰胺，所得甲酰胺不需分离，直接进行下一步反应， 随后加入计算量的水，缓慢滴加三氯化磷，在三氯化磷加入的同时水解生成了亚 磷酸，免除了直接使用亚磷酸原料，降低了成本，一锅台成了目标产物。( 2 ) 以 酮、盐酸羟胺、三氯化磷为原料，通过b e c k m 籼重排反应，方便一锅地合成 n 取代一。一氨基一业甲基一1 ，1 一双膦酸。对不同种类的酮，包括芳香酮、脂 肪酮，脂环酮等对反应的影响，以及反应条件、反应机理都作了研究探讨。( 3 ) 以醛、盐酸羟胺、三氯化磷为原料，在和上述类似的反应条件下，同样锅合成 了n 一取代一n 一氨基一亚甲基一1 ，1 一双瞵酸。对不同种类的醛，包括芳香醛、 脂肪醛等对反应的影响，以及反应条件、反应机理都作了研究探讨。( 4 ) 以乙 二胺、脂肪羧酸、三氯化磷为主要原料，一锅反应合成了含二氨基的双膦酸类 化合物。其次，采用无溶剂、无催化剂的反应条件，利用m i c h a e l 加成反应的原 子经济性，以2 氨基苯并噻畔和乙烯基双膦酸四乙酯为原料，中等收率地合成了 一系列新型的2 ( 6 一取代苯并噻唑基一2 ) 氨基- 1 ，1 二膦酸四乙酯基乙烷类化合物。 再次，合成了2 ( 6 溴苯并噻唑基2 ) 氨基1 ，1 二膦酸四乙酯基乙烷和卜( n 一二氯 磷酸基一n 一环己基) 一氨基一卜二氯膦酰基一氯甲烷两种具有良好晶型的化合物，并 对其进行了单晶培养和x r a y 单晶衍射，获得了两个化合物的晶胞参数，原子坐 标，键长键角，分子结构和晶胞堆积图等相关参数，解释了化学反应中出现的重 排现象，从三维角度掌握了化合物分子的空间构相。最后，对所合成的全部新化 合物都作了抗癌活性试验，得到大量抑制各种类型癌细胞生长的数据，从中筛选 出了对某一特定癌细胞有一定抑制作用的化合物。 关键词：氨基双膦酸合成生物活性晶体结构 s t u d yo ns y n t h e s i sa n da n t i c a n c e ra c t i v i t i e so fb i s p h o s p h o n i c ( a t e s ) a c i d a b s t l a c t ： t h ep r o g r e s so f s y n t l l e s i so f b i s p h o s p h o n a t ea n a l o g u e s ，w 1 1 i c ha r ew i d e l yu s e di n t h et r e 咖e n to fd i s o r d e r so fb o n em i r l c r a lm e t a b o l i s mc h a r a c t e r i z e db yi n c r e a s i n g b o n er e s o r p t i o ni n c l u d i n gp a g e t d i s e a s e ，t u m o r a lh y p e 扎a l c e m i aa n t i i n f l a m m a t o r y ，i s r e v i e w e dmm i sp a p e r ，a n dt l l en e wm e m o d sf o rs y n m e s i so f q - 锄i n os u b s t i m t e d b i s p h o s p h o n i ca c i d sa r es t u d i e di no r d e rt os e e ks i m p l e ，n o v e ls y n m e t i cr o u t e s f i r s t l y u s i n gp r i m a r y ，s e c o n d a r ya m i n e s ，w a t e ra n dp h o s p h o n l st r i c h l o r i d ea sr a wm a t e r i a i s ， a m i n e sa r ei n i t i a l l yf o m y l a t e db yf 0 埘a i ca c i dt og i v et h ei m e 肌e d i a t ef o r m 锄i d e s w h i c ha r ei s o l a t c du n n e c e s s a r i l ya r l d d i r c c u yr e a c tw i t l lw a t e ra i l dp h o s p h o r u s t r i c h l o r i d ew i t l o u ta n yc a t a l y s i st oa 丘b r da m i n o m e t h y l e n e9 8 坍一d i p h o s p h o n i ca c i d si n o n e p o ti nm o d e r a t ey i e l d s s e c o n d l ys i m p l e ， a n dc o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f a m i n o m e t h y i e n e9 8 所一d i p h s o p h o n i c a c i dd e r i v a t i v e si n o n e p o t r e a c t i o n u s i n gk e t o n e s ， h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，p h o s p h o u r s 仃i c h l o r i d ea n dw a t e ra ss t a n i n gm a t e r i a l si nt h e p r e s e n c eo fp y r i d i n ev 面b e c k m a n nr e a r r a n g e m e mi sp r o v i d e di nt h em o d e s ty i e l d s t h e r e a c t i o no fv a r i o u sk e t o n e s 访c l u d i n ga l i p h a t i ca i l da r o m t i c k e t o n e si se x 唧i n e d ， t h 订d l yt h i sm e t h o di n v o l v e st h es y n m e t i cr e a c t i o no fa l l l i n o m e 也y l e n e b i s p h o s p h o n i c a c i dd e r i v a t i v e su t i l i z m g “d e h y d e s ，h y d r o x y l 锄i n eh y d r o c h l o r i d e ，p h o s p h o u r s t r i c h l o r i d ea n dw 砒e ra ss t a r t i n gm a t e r i a l si nt h ep r e s e n c eo fp y r i d i n e n a h l e i y 血e a l d e h y d e s6 r s tr e a c tw i t ht h eh y d r o x y l 锄i n eh y d r o c h l o r i d ei nt h ep r e s e n c e o f p y r i d i n et og i v ea l d o x i m e su s i n gs t o i c h i o m e t r i ca 1 1 1 0 u n to fw a t e ra st h es o l v e n t s u b s e q u e n t l yw a t e ri se x h a u s t e db y 肌e x c e s sa m o u n to fp h o s p h o m st r i c h l o r i d et o a 鼢r dp h o s p h o r o u sa c i du s e da sp h o s p h o m sn u c l e o p h i l e s ，w h i l et h ea l d o x i m e sw o u l d b ec o n v e m dt on i t d l e si nt h ep r e s e n c eo fp h o s p h o m st r i c h l o r i d e t h er e s u l t i n g n i t r i l e s 、e r es 咖r a t e db ya ne x c e s sa m o u n to fh p o ( o h ) 2a n dp c i 3t ot l l ed e s i r e d c o m p o l l i l d s f o u m l l y 廿l e c r y s t a l a i l dm 0 1 e c u l a rs m l c t u r e so f l 一( _ d i c h l o r o p h o s p h o r y l 一_ c y c l o h e x y l ) a r n i n o 一1 一d i c h l o r o p h o s p h i n y l 一c h l o m m e t i l a n e a n d2 一( 6 一b m m o b e n z o t h i a z o l y l ) a n l i n o - l ，l e t h y l e n e b i s p h o s p h o n a t eh a v eb e e n d e t e r m i n e db yx r a yd i 归艮a c t i o n f i n a l l ya l ln e w l yp r e p a r e db i s p h o s p h o n i ca c i d sw e r e e v a l u a t e df o rt h e i ra 1 1 t i c a l l c e ra c t i v i t i e s b yu s i n gb e l 7 4 0 2 ，h c 8 ， m c f 一7 ， a 一5 4 9 c e l l s a m o n gt h e s ec o m p o u i l d s ，t l l es o m eo ft h e ms h o w e dt h ep o t e n ti n h i b i t o r y a c l i v i t j e s k e yw o r d s ： r e v i e w b i s p h o s p h o n a t ea i l da n a l o g u e ss y n t h c s i sb i o l o g i c a l a c t i v 时c 巧s t a lx - r a y 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 前言 双膦酸类化合物1 是焦磷酸2 分子中连接两个磷酸根的氧原子被碳置换，并对该 原子的侧链进行化学修饰后产生的一类化合物，是焦磷酸的类似物。 12 自从18 9 7 年b a e y e r 和h o 舶a 1 1 n 对最简单的双膦酸1 一羟基1 ，l 一双膦酸基乙烷 进行研究以来| l i ，由于发现该类化合物在生产实践和人们的日常生活中有着广泛用途， 因此引起了化学工作者的浓厚兴趣，展开了深入广泛的研究，而后，许多化合物的合 成及其在各个领域中的应用，出现了大量的文献和专利。双膦酸及其酯类化合物广泛 应用于医药【2 8 j 、农药9 1 、表面活性剂、金属防腐剂、工业软水剂【1 0 啦! 、高分子材料【1 3 】 等化学工业领域。在医药领域里，自从瑞士的f l e i s c h 发现此类化合物对骨组织具有生 物活性后，经过几十年的发展，双膦酸盐已成为因恶性肿瘤弓l 起的高钙血症，骨质疏 松以及各种骨转移疾病的一线治疗药物【2 8 】。研究表明，双膦酸及其酯主要是以p c 。p 键为特征的类似天然焦磷酸的一类低聚膦酸类化合物，因焦磷酸在体内易被酶水解， 故将其p o - p 结构更换成p c p 结构，成为在体内不易被酶水解的稳定化合物。l 司时 双膦酸与焦磷酸一样通过磷酸根上的氧原子与钙离子络合形成二配体“1 ，具有抑制骨 重吸收、亲骨性以及与金属离子的良好螯合作用。从细胞水平看，双膦酸类化合物能使 成熟的破骨细胞的形态发生微小变化。如：细胞质和细胞核萎缩、染色质凝缩以及核的 破裂，从丽诱导破骨细胞凋亡。双膦酸盐还使得破骨细胞的皱折面消失，抑制肌动蛋白 环形成，从而有效地抑制破骨细胞对骨的吸附和重吸收。双膦酸盐能够促使成骨细胞 释放出一种可溶性因子，这种低分子质量的可溶性因子可作用于破骨细胞前体，防l 卜 破骨细胞的形成。应用于临床上的第一代双膦酸类化合物有依替膦酸3 、氯屈膦酸4 、 和替鲁膦酸5 。以后又陆续开发了第二代帕米膦酸( p 锄i d m n i ca c i d ) 6 、阿伦膦酸 ( a l e n d r o n i ca c i d ) 7 、奈利膦酸8 、奥帕磷酸9 以及因卡磷酸1 0 ，他们的药效是依替 瞵酸的1 0 0 倍，氯屈膦酸的1 0 倍。利噻膦酸1 1 、依斑膦酸1 2 、唑伦膦酸1 3 以及正在 进行第三期临床实验的m i n o d r o n a t e l 4 是第三代双膦酸类药物。 。蜷。 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 德三媾心惫如、锱c - 尽鼎a 八秽。灏 o ，d 5 。 8 3 4 3 。 m 憔h ：噶篙堞o ：景 啦警撙嗡 双膦酸具有良好的趋骨性，进入体内后，骨组织摄取量可高达6 0 ，病变组织较 正常组织摄取量更高，利用双膦酸的趋骨性，以此类化合物为靶向载体的靶向药物研 究，近年柬受到人们的重视，如和甾体类激素药物相偶联【1 6 。叭，与解热镇痛药物相偶 联2 h 2 1 ，与核苷相偶联 2 卜2 卧，甚至与笼状十二硼烷化合物( c l o s o f b l 2 h 1 1 1 ) 相连接 【2 9 】等，以及合成潜在抗癌、抗h i v 病毒的药物。 由此可见，展开对该类亿合物的合成方法、工业应用、生物活性、构效关系、药 理作用机制等方面的深入研究具有重要的理论价值和现实意义。本课题就是首先针对 双膦酸类化合物的合成方法较少，反应条件苛刻，步骤复杂，原料来源不便等缺点， 努力寻找和探索简单易行，成本低廉，条件缓和等具有当代有机合成化学特色的新合 成方法，尤其注重原子的经济性和绿色环保。其次，双膦酸及其酯类化合物除了具有 良好的趋骨性外，还具有与构成生物体细胞的磷酯存在着明显的相似性和良好的体内 相容性，把双膦酸基团作为靶向。和各类有生物活性的分子及基团相结合，以期合成 具有特殊方向性和目标性的药物分子，局部浓集于病变部位，有效地减少药物分子对 正常肌体组织和器官所造成的副作用。因此，关于双膦酸类化合物的研究必将成为化 学工作者一个新的研究热点。 2 键。， 1 n 一 u 南开大学，素有机化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 第一章双膦酸类化合物的合成研究进展 根据双膦酸酯的基本结构p c p 允许有许多变化的可能，除可改变碳原子卜的两 个键外，也可酯化其膦酸部位，或将其变成钠盐、铵赫以及部分酯化，但大部分化合 物是通过改变碳原子上的两个氢来合成的，用各类基团取代，如含硫、含氮、含硒等 杂原子基团，形成不同用途，不同性质，不同生物活性的双膦酸类化合物，碳原子卜 所连接的烷基链的长短，也对其生物活性有极其重要的影响。依中间碳原予上的取代 基不同大致可将其分为5 类化合物：( 1 ) a 一羟基取代的双膦酸及其酯：( 2 ) n 胺基取 代的双膦酸及其酯；( 3 ) n 卤素取代的双膦酸及其酯；( 4 ) a 一烷基取代的双膦酸及其 酯；( 5 ) q 杂原子( s 、s e ) 取代的双膦酸及其酯。 1 q 羟基取代的双膦酸及其酯类化合物的合成 1 1 n 羟基双膦酸类化合物的合成 1 1 1 由羧酸直接与亚磷酸和三氯化磷反应 ，羟基双膦酸类化合物的合成，最初是由b a e y e r 和h o f m a n n 在1 8 9 7 年制备了 羟乙基双膦酸( h e d p ) ，当时称为“乙酰二膦酸”【3 0 】。用三氯化磷或亚磷酸( 或两者的混 合物) 同醋酸或醋酐( 或两者的混合物) 以及亚磷酸同乙酰氯或酸酐反应都能够以良好 的产率合成h e d p 【3 ”，醋酸与p 4 0 6 反应可以以9 9 2 的纯度获得h e d p ，在此反应 中用锌作催化剂收率可达9 7 【3 8 - 1 。此类衍生物大多数是由羧酸、贬磷酸和三氯化磷、 五氯化磷、氧氯化磷直接缩合后，再水解而得【4 0 叫2 1 ( s c h e m e1 ) 。但是由于该反应往往 是不相溶的两相反应，不利于反应物料的接触与传质，同时反应体系受热也不均匀， 1 p c1 1 h1 p o1 r ( c h2 ) n c o o h _ 二二； r ( c h7 ) n 2 h2 0 s c h e m e l 以及操作不方便，影响了反应收率，因此常选用氯苯、甲基磺酸f 4 3 】、苯磺酸【4 4 】作溶荆 使反应得以在均相中进行。也可以不直接用皿磷酸，而是向三氯化磷中加适量的水生 成亚膦酸进行反应，根据不同的原料中，含水量的不同，向反应物中加入水的量也不 同，这样可以同时起到除水和反应的双重作用【4 5 j ( s c h e m e 2 ) 。实验表明，如果不加三 氯化磷，仅使亚磷酸和羧酸衍生物进行直接反应，该反应不能进行【3 3 】( s c h e m e3 ) 。 3 2 2 h h ； 3 o o o p一p ( 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 c c h 等l 旦删加一 豪 r ( c h 2 ) r 1 c o o h + h 3 p 0 3 - - r ( c h 2 ) n e o h + h 2 0 p 0 3 h 2 p 0 3 h 2 s c h e m e3 p r e m i c e 等人【4 6 对此反应机理作了详细的解释，认为三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷 等酰化试剂( 或用酰卤、酸酐) 对该反应是非常必要的，因为在反应中生成的是磷酸 酯酐的多聚混合物。为了阐明了该反应的机理，p r e n t i c e 等人从反应中分离出了五种中 间体( 1 5 ) ，它们水解之后都生成双膦酸酯化合物( s c h e m e4 ) 。 5 s c h e m e 4 4 南开大学元索有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 1 1 2 由双膦酸酯脱烷基化反应 烷基膦酸酯一般在强酸性条件下，如6 mh c l 回流即可水解成膦酸h 7 1 ，如果是噤 哪醇形成的膦酸酯衍生物在冷的盐酸溶液中即可水解 4 8 l 。用对位取代的苄基形成的酯 也很易水解，在室温下仅须4 5 m i n 即可水解成酸【4 9 1 。除了酸性水解之外，还可以用三 甲基卤硅烷脱烷基化，而后用甲醇醇解，1 钛e u c h i 5 0 j 等人用三甲基碘硅烷( t m s i ) 在 c c l 4 溶剂中5 以下反应，而后用甲醇醇解合成了双膦酸化合物( s c h e m e5 ) 。直接用 三( 三甲基硅) 亚膦酸三脂和酰卤反应，生成三甲基硅烷基双膦酸酯，随后在室温下， 用甲醇醇解，可高收率地得到目的产物【5 。5 2 1 ( s c h e m e6 ) 。 q r c c np ( os i mo3 ) 3 t hf ，25 竺! 竺! ! ! ! ! ! ! 三! ! me o h s c h e m e5 厂宁8 t lo 一7 o8 j n i 引 o 一? 引 os i m83 厂v “ “弋、n ，( p o 3 h2 ) 2 s c h e m e6 将双膦酸烷基脂通过催化氢解也可得双膦酸。b u l m a j lp a g e 等人将2 ，2 一双膦 酸四苄基酯环氧丙烷加氢氢解，以9 7 高收率制得了双膦酸，令人惊奇的是，没有使 环氧丙烷开环【s 2 j ，这恰巧说明了苄基是非常活泼的，很容易脱除( s c h e m e7 ) 。 o o 黔4 y 4 g h 2 0 2 ，n 出3 e t o h h 2 p d ，ch o 面瓦一h 0 s c h e m e7 1 2 n 一羟基亚甲基双膦酸酯类化合物的合成 1 2 1 由二烷基亚磷酸酯和二烷基酰化膦酸酯加成制各 这种方法一般都是先由三烷基亚磷酸酯和酰卤发生m i c h l i s m b u z o v 反应，生 成n 羰基膦酸酯，由于羰基受膦酸基团的吸电子作用，变的非常活泼，和醛羰基的性 5 顶 h h h邶加nv；clpio = 俨 一 阱 叫 o p 西哪 o i k 喾 0 i p 西蛳 。芦 啪啪 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 质很相似，极易发生亲核加成反应，生成羟基醇，同时也容易受热分解，恢复成膦酸 酯和羰基化合物，因此经过酰化后生成的a 羰基膦酸酯，再反应，最好低温进行。酰 。一趾c i ! ! 坠bb c i ! ! 唑b 。 oo曰， r _ l 4 o 型堕! ! ! ! 、o r l b a s 。 b a s ea n 讹r r e m g 锄e n t o h r o ，4 r 。、( 0 r ： | | 、o r 0 s c h e m e8 化膦酸烷基酯，和亚膦酸二烷基酯发生羰基加成反应生成目标产物，一般是_ 碱作催 化剂。但是在碱性条件下，温度稍高，双膦酸酯极易发生重排而生成磷酸基膦酸酯， 形成的是p 0 键，而不是p c 键，往往收率很低，甚至得不到目标产物【5 4 5 6 1 ( s c h e m e 8 ) 。但是g r i f 弛s 【5 7 】等人，用二正丁基胺作催化剂、甲苯为溶剂，合成a 羟基双膦酸酯。 在反应中反应物溶于甲苯，而产物不溶于甲苯，产物一生成便立即沉淀了下来，这样 就避免了在碱性环境中的重排发生，得到了目的产物。因此，在这罩溶剂的选择就显 的十分重要 ( s c h e m e9 ) 。 脚。n 端净缸：一8 一咄 斟 d t o l u e n c e ( mc 0 ) 2 p h o s c h e m e9 1 2 2 由酰卤和二烷基亚磷酸酯和三烷基亚磷酯混合物一锅反应制备 该方法避开了中间体酰化膦酸酯的分离，简化了反应程序。b u r 2 a d a 等人1 5 8 。9 用二烷基亚磷酸酯和三烷基亚磷酸酯的混合物，在7 0 9 0 下与酰卤作用，以一定的 收率合成了a 一羟基双膦酸酯( s c h e m e1 0 ) ，用该方法可合成对称的烷基酯，也- j 以 合成不对称的双膦酸烷基酯。但值得注意的是不能用碱作催化剂。 o r 一苎一c l+ p ( o r l ) 3 + h p ( o r 2 ) 2 r c c l+ p ( o r ) 3 + h p ( o 时) 2 r 1 = r 2 0 rr 牟r 2 s c h e m e1 0 r u e l 等人【5 6 6 0 1 只用二烷基亚磷酸酯，以二( 三甲基硅基) 胺基碱金属盐作催化剂， 6 m m 旧 岫却呻 z 南开人学元素盲目【化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 为防l 反应生成的a 一羟基双磷酸酯向磷酸基膦酸脂重排，在极低湿度下( 一1 0 0 ) 和酰卤反应合成n 一羟基双膦酸酯。其实是亚磷酸负离子和酰卤发生的m i c h a e l b e c k e r 反应，实验表明亚磷酸酯的烷基基团大小和离子对中的金属离子不同，对重排反应影 响较大，如用l i + 形成的胺基碱作催化剂重排产物较少，目的产物收率较高。( s c h e m e 1 1 ) o o r 一a + 2 m ；：塑里! 尘鱼鳖：竺兰 1 h f i ) 甲h 宫 ( r 0 9 卜c _ 9 确 r + 里严+ 回o ) 2 一r h l h u 吼 蜮l i s c h e m e l l 1 2 3 用格氏试剂和n 一羰基双膦酸酯反应 用q 一羰基双膦酸酯和格氏试剂加成，也可制得。一羟基双膦酸酯0 6 ”。a 一羰基 双膦酸酯可以通过q 一重氮基双膦酸酯水解制备。( s c h e m e1 2 ) oo 4 3l 嚣+ 1 2 4 酰卤和亚磷酸三烷基酯在质子溶剂中反应制备 酰卤与亚磷酸三烷基酯发生a r b u z o v 反应，首先生成酰基化的二烷基膦酸酯，随后 加入半当量的质子溶剂如甲醇或水，使其水解，生成亚磷酸二烷基酯和羧酸或其酯， 哑磷酸二烷基酯立即再和另一半的未水解的酰基化膦酸酯的羰基加成，生成a 一羟基双 膦酸酯【6 3 】。( s c h e m e1 3 ) 。 r k 蜮r l l r k e 一麟+ 黑一麓翔 2一胺基取代的亚甲基双膦酸及其酯的合成 2 1a 一胺基双膦酸酯的合成 7 魄 。眨 叫li卜i 上 呲r 毋。眨 叫lr雕 o i 卜 一一 曲 m 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 2 1 1 酰胺和亚磷酸三烷基酯反应 根据双膦酸脂分子的活性与构效关系研究得知m 1 引，在分子侧链上连接有胺基基 团的化合物，可能有较高的生物活性，合成该化合物的其中一种方法就是用酰胺( 或 直链或环状) 和亚磷酸三烷基酯反应。最初是由p l o g e r 等人【6 6 】从酰胺制备了n 一胺基 亚甲基双膦酸酯，后来z i l c h 【6 7 1 等人作了改进，有多部反应改为两步合成。最近o l i v e 6 8 6 9 1 等人又进一步改进为一锅煮的方法，即在一5 氮气保护下，将p o c l 3 缓慢滴加到酰 胺和亚磷酸三烷基酯的混合溶液中，室温搅拌5 h ，之后倾入饱和氨水溶液中进行中和， 提取，得目的产物。同时，提出了可能的反应机理u j ( s c h e m e1 4 ) 。 k 毗矿。吻c ，篇器 ! ， n = 3 - 5 ：r 1 h ，m e ：r = e t ，i - p r 弼z 一羹1 _ 一罩 势9 数。 霹 陋r 一o _ c ：，。2 r 上n 7 1 、r 3 j。ln 仃“ 2 c 1 r l n + 夕c lk j _ e l lr 如 ” ：馨n f n k 含r 3 一6萨l 。 s c h e m e1 4 2 1 2 肟和皿磷酸三烷基酯的b e c k m a n n 重排反应 y 0 k o m a t s u 等人用肟和亚磷酸二烷基酯或三烷基酯反应，在p o c l 3 的催化下，经 b e c k a m 锄重排反应，以中等收率合成了n 一胺基双膦酸酯，并发现脂肪基肟用二烷 8 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 基亚磷酸酯反应收率较高，而芳香基肟用三烷基亚磷酸脂收率较高。( s c h e m e1 5 ) 。戊：岛 止憎l r 2 。八。：甚告 止止一_ j n辟熬 n h z 翌蒸眇n v ：蕞l 品t _ 卜邛毗一 一 2 、i ( 弧) 2 & 2r 1 屯h 5 4 m e o c 6h 5 r 2 瑚，m e i 乇n h 2 + h c ( o e t ) 3 +唧o ( o e t ) 2 丙+ r n h c h ( p 0 3 e 1 2 ) 2 竞灿+ 一黔埠 s c h e m e1 7 2 2n 一胺基取代的双膦酸的合成 这类酸的合成一般由双膦酸脂经酸性水解可得，这里主要介绍一些较特殊的反应 来合成双膦酸。 2 2 1 由酰胺和p c b 反应制备 b 锄b e r 等人【7 7 7 8 悯p c l 3 加水，e t 3 n h c l 作催化剂和环状酰胺在4 0 8 0 反应， 以6 3 的中等收率合成了n 一胺基双膦酸( s c h e m e1 8 ) 。而a l f c r e v 等【7 9 l 用甲酰胺和 9 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 p c l 3 加水反应，在脲素的催化下合成了a 一胺基亚甲基双膦酸，也可以用p 4 0 6 和无水 贬磷酸混合物代替p c i 3 进行反应。n 取代的甲酰胺衍生物也可以进行反应【5 7 1 。 ( s c h e m e1 9 ) 公n h + 嘲拶麓荟：m j 。 p c l ，+ h 2 0 + h 一基一n h 2 坚- h 2 0 ，弋西呐h ： p c l 3 + h 2 0 + h 一苎一n h 21 三! 曼- 2 u 3 j 西r u ”1 2 n h 2 s c h e m e1 9 2 2 2 用烷基胺、甲酸酯和p c b 反应合成 用环烷基胺或酮和甲酸酯或甲酰胺反应生成替胺，替胺上的醛基，在有机碱的催化 下，如三乙胺、二乙胺等，再和p c i 3 、水在8 0 1 3 0 下反应，随后水解即可制得一 胺基双膦酸目标产物。( s c h e m e 2 0 ) o 吼+ h 一邺h 芦o h 。 y = 9 6 l ，p c l 3 h 2 0 p y ! q q = 1 3 q 里 2 a q h c l 9 o h 厂、，p o o h l 广n “叼，o h 异o o h y = 7 5 o s c h e m e2 0 2 2 3 腈和亚磷酸或三卤化磷的加成反应 腈和亚磷酸，或三卤化磷加水，或p b r 3 和h 3 p 0 3 的混合物，发生加成反应，随 后水解i 8 2 】，可以离收率高纯度地获得。一氨基亚甲基双膦酸，髓可以是芳腈也可是脂 肪腈f 8 3 85 1 。( s c h e m e2 1 ) p 0 3 h 2 n c n + h 3 p 0 3 ( p x 3 + h 2 0 ) + r _ 午二p 0 3 h 2 r 2 a r ，a l k y ln h 2 s c h e m e2 1 l o 南开人学正素有机化学研究所2 0 0 2 级博学位论文 3 1 ，l 一双膦酸脂基烷烃与l ，l 一双膦酸酯基烯烃的合成 3 1 l ，l 一双膦酸脂基烷烃的合成 3 1 1 亚甲基双膦酸四烷基酯的合成 oo r o *陟o r r o 、c h f 、o r s c h e l n e2 2 1 ，l 一双膦酸酯甲烷( m d p ) ，( 或亚甲基双膦酸四烷基酯) ，是最简单的双膦酸酯化 台物。但是却非常重要。由于。碳原子上的氢非常活泼，可发生许多化学反应，在碳原 了e 衍生许多化合物，因此是一个很好的合成子。合成m d p 及其衍生物的最j 三要的反 应是各种形式的三烷基亚膦酸酯和二卤代甲烷的a r b l l z o v 反应1 8 6 1 ，及二卤代甲烷或卤 代烷基膦酸酯和金属二烷基亚磷酸酯的m i c h a e l b e c k e r 反应【8 7 - 8 引，根据烷基膦酸酯的 烷基不同反应活性也不一样，m a s t a l e r z 发现二乙基苄基亚膦酸酯具有较高的反应活性 1 8 9 l ，也可采用三烷基亚膦酸酯和二卤代甲烷先发生a r b u z o v 反应生成卤代烷基膦酸二 烷基酯，然后，再和亚膦酸二烷基酯发生m i c h a e l b e c k e r 反应来合成，产率良好。 用硝酸氧化亚甲基二膦化氢也是一个很好的合成方法 9 l 】，也可通过亚膦酸二烷基酯在烷 氧基钠的催化下和二氯甲烷反应合成 9 2 l ：通过次亚磷酸钠和多聚甲醛作用生成羟甲基 膦酸，再用氯化亚砜氯化羟基生成氯甲基二氯膦酸酯，之后，用醇烷基化生成氯甲基 膦酸烷基酯，最后再和亚磷酸三烷基酯发生m i c h a e l a r b u z o v 重排反应合成【9 3 嗡】。也 可采用亚膦酸二烷基酯和多聚甲醛作用生成羟甲基膦酸二烷基酸，之后用四溴化碳和 三苯基麟作卤化试剂，取代羟基制得溴甲基膦酸二烷基酯，最后再和三烷基甄瞵酸酯 发生m i c h a e l a r b l l z o v 重排反应而得【7 6 6 9 8 1 ；还可以直接用亚甲基双磷酸酰二氯和苄 醇、烷基醇、环烷基醇反应合成，并且在四脞( 1 h t e t r a z o l e ) 的催化下可以选择性地、 对称地进行烷基酯化【5 l ，吲，或用原甲酸三烷酯酯化皿甲基双磷酸制备等】0 0 1 ( s c h e m e 2 3 ) 。但是亚磷酸三烷基酯与二溴甲烷在较高的温度下反应，合成亚甲基四烷基酯是常 用的方法，收率可达9 0 以上，缺点是原料成本较高。同亚磷酸三烷基酯相比，亚磷 酸二烷基酯廉价、合成方便，可用亚磷酸二乙酯钠盐与二溴甲烷反应制备亚甲基双膦 酸四烷基( m d p ) ，但收率也不高。1 9 9 0 年h o m i 等报道了用亚磷酸二乙酯钠盐和二 氯甲烷制各亚甲基双膦酸四乙酯的方法，二氯甲烷比二溴甲烷价廉易得，但反应时间 过长，需1 4 天。1 9 9 5 年刘国正对h o 肌i 的方法进行了重复，发现在乙醇中制备亚磷酸 l l 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 二乙酯钠盐呈乳白色块状，反应面积小、乙醇不能完全除去可能是反应慢的原因，改 在苯溶剂中制各出了晶体的亚磷酸二乙酯钠盐，缩短反应时间为3 天。 o s c h e m e2 3 3 1 2 亚磷酸二烷基酯与不饱和碳一碳键的加成反应 g l a s s e n 等人，1 0 2 1 利用亚磷酸二烷基酯和膦酸酯的。，b 不饱和化合物发牛 m i c h a c l 加成反应，生成双膦酸脂化合物( s c h e m e2 4 ) 。而a l l e n 等人1 1 0 3 1 则用炔烃和亚 磷酸二烷基酯加成，用三苯基膦络合钯作催化剂合成了连二磷酸酯( s c h e m e2 5 ) 。也可 以用乙烯基二烷基膦酸酯与亚磷酸二烷基酯加成合成。 f f s c h e m e2 4 f f c h 【p o ( o e t ) 2 k a r _ c 三c h + 2 h b ( o r ) 2 塑型j 耽旨 a r 入c h ；，p ( o r ) 2 s c h e m e2 5 1 2 骘 h eo ( o p 恍 一 e h oo p i c = 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博十学位论文 3 1 3 通过一取代的硫或胺叶立德双膦酸脂进行【2 ，3 16 键迁移制备 亚甲基偕二膦酸四烷基酯的。碳原子被硫甲基或二甲胺基取代后生成的双膦酸 脂，其碳原子上还有一个活泼氢，用卤代烯丙基烃进行烷基化形成季胺盐或硫叶立德， 然后用碱脱除a 氢形成偶极离子对，之后发生 2 ，3 6 键迁移，卤代烃中的烯丙基发生 重排，迁移到到了a 碳原子上，生成烯丙基、硫基或胺基取代的双膦酸脂类化合物【】 ( s c h e m e2 6 ) 。 ，：瓣叻竺 婚耽 ( m e ) 。( m e ) n y x 念it h f 99曰中仲 ( r o ) 2 p ( q r ) 2 ( r o ) 2 p p ( o r ) 2y = s ，n = l ；y = n ，n = 2 。妗百瓦c 。聂a 一，i 。n s c h e m e2 6 3 1 4 通过取代的苯甲酰基二烷基膦酸酯与三烷基亚膦酸酯反应制备 g r i m t l l s 等”5 ”6 】提出，取代的苯甲酰基二烷基膦酸酯与三烷基亚膦酸酯共热， 利用亚磷酸酯的还原性，将羰基还原。在具体操作中是以三烷基亚膦酸酯作溶剂，由 于三烷基亚膦酸酯中的膦具有双亲性，既有亲核性又有亲电性，当遇到给电子基时即 表现亲电性，当遇到缺电子基时则表现亲核性，而苯甲酰基二烷基膦酸酯中的羰基上 的氧原子具有孤对电予，受三烷基膦酸酯中的磷原子的进攻和诱导，使得羰基碳中双 键的电子对转移，形成一个离子对的过渡状态，在加热的条件下，羰基氧原子和二烷 基亚磷酸酯结合，则被三烷基亚膦酸酯还原取代，结果生成磷酸三烷基酯和一个以碳 烯自由基形式存在的苯次亚甲基膦酸二烷基酯过渡状态，此过渡态和另外一分予三烷 基亚膦酸酯作用，立即生成一种新型的膦叶立德苯甲酰基双膦酸酯，g r i m t h s 把这种 新型的膦叶立德称之为准膦叶立德。然后，这种准膦叶立德苯甲酰基双膦酸酯在加热 的条件下发生重排，三烷基亚膦酸酯中的一个烷基转移到n 碳原子上，形成n 烷基一 苯基双膦酸酯产物。如果向反应中加入氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等，则三烷基亚膦酸 南开大学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 乳z 感挚： 砖， 同一曰 螂菡m k xq o 一广9 ) 2 o i i 厂= = 、 ( o m e ) 2 太广车_ h 7 “p ( o r ) 2 ” o s c h e m e2 7 3 2 亚乙烯基双磷酸四烷基酯的合成 过去合成有关双膦酸酯，通常利用亚甲基1 ，1 一双膦酸四烷基酯 oo ( s c h e m e 2 2 ) 中的n 碳原子，在强碱的作用下形成碳负离子， r o 甚步o r 利用它的亲核性能与烷基化试剂反应而制得。该方法除需要无 r o ， 苜h 、o r c h ， 水和强碱等苛刻的反应条件外，还要求烷基化试剂中不能含有 s 。矗。，。 象羟基这样的活性基团，因此限制了该方法的使用。d e 2 e l l l l a r d t 等人f 10 7 】在1 9 8 6 年合成了亚乙烯基双膦酸四烷基酯( s c h e m e2 8 ) 。该化合物的合成是用 上述亚甲基双膦酸四烷基酯先与多聚甲醛在碱( 二乙胺) 的催化下反应，生成1 、l 一二 膦酸四烷基酯一2 一甲氧基乙烷，随后，在酸( 对甲基苯磺酸) 作催化荆的条件下消去 分予甲醇得目的产物，为了提高产率，可用分子筛等作甲醇的吸附剂。“7 “，吸附反 应生成的甲醇，破坏反应平衡，提高反应速率。最近k o h y r e v i k i i 等人1 0 8 1 用1 羟基亚 乙基二膦酸酯在c 0 2 存在下与n a o h 混合熔融，在2 4 0 3 8 0 下脱水生成乙烯基双膦 酸钠盐( s c h e m e2 9 ) ，随后酸化得产物。 h u t c h i n s o n 等人 1 0 9 】于1 9 8 8 年报道了利用亚乙烯基二膦酸四乙酯( s c h e m e2 7 ) 与单 官能团的底物分子( 如乙硫醇等) 进行m i c h e a l 加成反应制得了许多双膦酸酯化合物。 o 一 毗ei ，阡lr 南开人学元素有机化学研究所2 0 0 2 级博上学位论文 由于哑乙烯基二膦酸四烷酯是一个很好的m i c h e a l 受体。利用m i c h e a l 加成反应可合成 许多双有用的膦酸酯衍生物，这方面文献报道较多【“”“2 ，7 5 ，1 7 85 1 ，研究十分活跃。 ( s c h e m e3 0 ) 熙警喁：嘉啦= 。+ n h 2 。h p a th3 s c h e m e4 l 南开人学元索有机化学研究所2 0 0 2 级博士学位论文 蝾j r 赁x + h p o ( o h ) 21 | h p o ( o e t ) 2 u o h r 1 c = o c l r c 二o o o = c 7 c = o l1 r 2 r 1 r 厂一b r k s c n s c h e m e4 2 h 一o h r 1 c n h r 厂c = o + n h 2 0 h r l c i n r l 一 r 一 slcin一 卢06n scjs 一一 r 王 + 一 。、cio 南开人学，g 素有机化学研究所2 0 0 2 缎博七学位论文 2 功能化双膦酸酯的合成 构效关系研究表明【1 7 5 8 1 】：双膦酸的两个膦酸基团和偕碳原子上的羟基以“骨钩 ( b o n eh 0 0 k ) ”的形式快速而有效地吸附于骨矿物表而，一旦定位于骨，分子内的双 瞵酸基团、侧链结构及三维构型将决定药物与特定的分子靶标的结合能力以及分了的 生物活性。另外，双膦酸还具有与构成生物体细胞的磷酯存在着明显的相似性和良好 的体内相容性，因此，把双膦酸基团作为把向，和各类有效的药物分子相结合，就可 以获得具有特殊方向性和目标性的药物分子，局部浓集于病变部位，有效地减少药物 分子对正常肌体组织和器官所造成的副作用【1 8 2 2 。而苯并噻唑类化合物具有良好的，扛 物活性，已广泛应用于医药、农药领域，可除草、杀菌、抗癌、抗病毒等。根据活性 相加的原理，如果将两者结合在一起，预计会得到生物活性更加独特的化合物。为此， 我们设计了将双膦酸分别和苯并噻唑以及临床上使用的替加氟相缀合。 关于弧乙烯基双膦酸四乙酯的合成，文献报道的方法主要是通过距甲基双膦酸四乙 酯为原料合成，即亚磷酸二乙酯和金属钠反应生成钠盐，再和二氯甲烷发生亲核取代 反应，生成亚甲基二膦酸四乙酯，随后与多聚甲醛缩和生成b 一甲氧基一乙基一l ，l 一 双瞵酸二乙酯，该中间体可以