脑胶质瘤的化疗PPT课件.ppt

泰道及相关临床试验,1,泰道（替莫唑胺）研发历程,1984，CancerResearchTechnologyLtd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用1992，替莫唑胺期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用1992，先灵葆雅与CancerResearchTechnologyLtd.签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：5260291），有效期至2013年11月1999，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤2002，先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号CN1345240A）2005，EORTC26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位2005，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤2008，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤,2,生理pH条件下，替莫唑胺可自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）,DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045,替莫唑胺新型咪唑四嗪类药物,AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄,甲基化重氮阳离子,3,替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用,DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。,4,替莫唑胺作用机制示意图,5,替莫唑胺引起DNA甲基化的位点,位置/碱基%总加合物细胞毒作用O6鸟嘌呤5高N7鸟嘌呤70低N3腺嘌呤9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。,DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045,6,SPRI,dataonfile,泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征,口服生物利用度：100%迅速完全吸收达峰时间(Tmax)=0.391.33h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=2830%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t）=1.8h,7,口服方便，生物利用度接近100%,NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.,8,重复用药，无蓄积性毒性,NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.,9,该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度,BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.,有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶,10,SPRI,dataonfile,泰道（替莫唑胺）的安全性,非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗容易控制头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神经系统毒性无脱发成人和儿童均良好耐受未发现继发性器官毒性反应,11,SPRI,dataonfile,泰道（替莫唑胺）的安全性,血液学不良反应轻中度骨髓抑制容易处理，在710天内恢复最低点于每28天周期的第2128天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症中性粒细胞减少症替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为7%,12,Sen.TedKennedy,13,Sen.TedKennedy,ABCNews:15months,Standardtreatment,Standardsurvival.,14,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,EORTC26981研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验,替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益,15,研究背景,术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期本研究的目的是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,16,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987TaphoornMJBetal.http/publishedonlinenovember17,2005.,研究设计,17,患者入选标准,新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤1870岁WHO体力状态评分0-2活检或手术后6周内之前未接受过化疗或放疗血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好书面知情同意书,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,18,研究对象,本研究为国际III期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC）：15个国家、85个中心参与共入组573例患者（1870岁之间）随访时间：5年所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤患者皆已接受了外科切除术,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,19,患者基本特征,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,20,泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,21,泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期,StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,254,175,76,39,23,14,6,278,144,31,11,6,3,0,风险人数替莫唑胺联合放疗单独放疗,22,泰道（替莫唑胺）同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效,A组为小于50岁、WHO体力状态为0级的患者，B组为小于50岁、WHO体力状态为1至2级或大于50岁的患者，MMSE评分大于等于27，两组患者均为预后较好的患者两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,23,替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义,C组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好图中Kaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,24,5年随访结果：泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生存获益,StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗,25,泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量,对参加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变,StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.,26,泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测,自放疗第1天至放疗最后一天，每日口服TMZ75mg/m2(每周7天)，(最多49天,理论上至少持续40天)放疗前1小时口服替莫唑胺第1天口服止吐药预防eg.1-2天:5HT3拮抗剂(e.g.昂丹司琼4mg)3-4天:甲氧氯普胺或多潘立酮片10mg5天后:不使用任何止吐药每日放疗，周一到周五，每天30 x200cGY，总剂量60GY每周检查全血细胞计数使用以下药物预防卡氏肺囊虫每4周吸入喷他脒（Pentamidine）增效联磺片每周3次,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,27,3-4级毒性,血液学毒性,非血液学毒性,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,28,泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,29,泰道（替莫唑胺）耐受性良好,最常见的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症通常在1-2周内迅速恢复未发现有累积的骨髓抑制替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性发生率仅7%替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,30,EORTC26981研究：结论,替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与单独放疗相比显著延长患者的无进展生存期显著延长患者的中位总生存期显著延长患者的5年生存率对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗可以达到最大疗效对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗同样具有显著治疗意义替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有良好的安全性,StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.,31,替莫唑胺标准方案(5days/28days)治疗复发GBM,WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.,32,组织学证实GBM放疗亚硝基脲化疗失败KPS评分70无立体定向或近距离放疗,（n=179）,替莫唑胺200mg/m2/天或150mg/m2/天,6个月无进展生存期,甲基苄肼150mg/m2/天或125mg/m2/天,随机化,WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.,研究设计,33,泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存,WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.,34,泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的缓解率,WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.,35,泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量,WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.,36,替莫唑胺剂量密度方案（7dayon/7dayoff）治疗复发GBM的疗效和安全性评估,AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.,37,研究设计,90例复发胶质瘤患者入组（其中包括64例GBM、9例AA、2例AO、9例LGG）,TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天12个周期,主要研究终点:GBM患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性,WickA,etal.JClinOncol2007;25:3357-61.,38,泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高,AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.,（95%CI,17-26周）,39,泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好,AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.,无机会性感染和毒性死亡总计13名（14.4%）患者出现4级血液学毒性4级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和血小板减少，未见4级贫血,血液学毒性发生情况,40,CarolineHappold，JNeurooncol(2009)92:4548,ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物治疗复发的胶质瘤,41,ACNU为基础的亚硝脲类化疗药物：无进展生存率,（95%C