凝血病PPT课件.ppt

凝血病,1,.,一.机体凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,2,生理止血过程,小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。,3,生理止血过程,血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。,4,生理止血过程,局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外,5,二凝血系统,凝血过程的三要素：凝血因子、血小板和Ca2+.凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质。,6,7,凝血系统,1.因子FX激活成FXa凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,8,因子的激活可以通过两种途径,如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径（intrinsicroute）如果是依靠血管外组织释放的因子来参与因子的激活的，称为外源性激活途径（extrinxicroute）,9,外源性凝血系统,XIIaXa等,VII,TFVIIaCa2+,IX,IXaVIIIaPL+Ca2+,X,XaVaPL+Ca2+,X,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,XIII,Ca2+,XIIIa,Ca2+,稳定的纤维蛋白,内源性凝血系统,XII,XIIa,胶原,PK,K,HK,XI,XIa,Ca2+,IX,PK：激肽释放酶原K：激肽释放酶PL：细胞膜磷脂：分子复合物HK：高分子激肽原,传统通路,选择通路,10,三.抗凝系统,正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位，在凝血时通常可以全部激活。10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。但在生理止血时，凝血只限于某一小段血管，而且1ml血浆中出现的凝血酶活性很少超出8-10单位，说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。,11,三.抗凝系统,血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶（antithrombin）和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶是血浆中一种丝氨酸蛋白酶抑制物（serineproteaseinhibitor）。因子a、a、a、a的活性中心均含有丝氨酸残基，都属于丝氨酸蛋白酶（serineprotease）抗凝血酶分子上的精氨酸残基，可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合，这样就“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活。,12,三.抗凝系统,肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因子（heparincofactor）等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强。肝素可使抗凝血酶与凝血酶的亲和力增强100倍，使两者结合得更快，更稳定，使凝血酶立即失活。,13,三.抗凝系统,天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000不等。一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素。分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。,14,合成主要的抗凝物质如蛋白C、AT-III等以及纤溶酶原；,细胞抗凝系统,吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质，,2、单核吞噬细胞的抗凝作用：,清除纤溶酶、FDP及内毒素等。,3、肝细胞的抗凝作用：,激活的IXa、Xa、XIa等也在肝灭活。,1、血管内皮细胞的抗凝作用,15,体外延缓或阻止血液凝固的因素,降低温度，当反应系统的温度降低至10以下时，很多参与凝血过程的酶的活性下降，因些可延缓血液凝固，但不能完全阻止凝血的发生光滑的表面，也称不湿表面，可减少血小板的聚集和解体，减弱对凝血过程的触发，因而延缓了凝血酶的形成。例如，将血液盛放在内表面涂有硅胶或石蜡的容器内，即可延缓血凝,16,体外延缓或阻止血液凝固的因素,去Ca2+，由于血液凝固的多个环节中都需要Ca2+的参加，因此如在体外向血液中加入某些能与钙结合形成不易解离但可溶解的络合物，从而减少了血浆中的Ca2+，防止了血液凝固。,17,四.纤维蛋白溶解,在生理止血过程中，小血管内的血凝块常可成为血栓，填塞了这一段血管。出血停止、血管创伤愈合后，构成血栓的血纤维可逐渐溶解，先形成一些穿过血栓的通道，最后可以达到基本畅通。血纤维溶解的过程，称为纤维蛋白溶解（简称纤溶）。,18,纤维蛋白溶解（纤溶）系统,纤维蛋白溶解（纤溶）系统包括四种成分，即纤维蛋白溶解酶原（plasminogen）（纤溶酶原，血浆素原）、纤维蛋白溶解酶（plasmin）（纤溶酶，血浆素）、纤溶酶原激活物与纤溶抑制物。纤溶的基本过程可分两个阶段，即纤溶酶原的激活与纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解,19,20,纤溶酶原激活物分布广而种类多,第一类为血管激活物，在小血管内皮细胞中合成后释放于血中，以维持血浆内激活物浓度于基本水平。血管内出现血纤维凝块时，可使内皮细胞释放大量激活物。第二类为组织激活物，存在于很多组织中，主要是在组织修复、伤口愈合等情况下，在血管外促进纤溶。肾合成与分泌的尿激酶就属于这一类激活物，活性很强,21,纤溶酶原激活物分布广而种类多,第三类为依赖于因子的激活物，例如前激肽释放酶被a激活后，所生成的激肽释放酶即可激活纤溶酶原。这一类激活物可能使血凝与纤溶互相配合并保持平衡。,22,纤维蛋白（与纤维蛋白原）的降解,纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶主要作用是水解纤维蛋白原和纤维蛋白正常情况下，血管内膜表面经常有低水平的纤溶活动，很可能血管内也经常有低水平的凝血过程，两者处于平衡状态。,23,凝血病,消耗性凝血病创伤性凝血病稀释性凝血病,24,消耗性凝血病,消耗性凝血病是一个综合征，不是一个独立的疾病，是在各种致病因素的作用下，在毛细血管、小动脉、小静脉内广泛纤维蛋白沉积和血小板聚集，形成广泛的微血栓。导致循环功能和其他内脏功能障碍.最常用的仍为弥散性血管内凝血。,25,DIC凝血与抗凝的变化过程,26,病因类型主要原发病或病理过程,感染性疾病,恶性肿瘤,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。,手术及创伤,富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。,其它某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,一、DIC的原因,27,（二）DIC的发病机制,组织因子释放，启动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,28,DIC的发病机制,损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统VEC分泌TFPI、AT-、TM减少，抗凝力量减弱。产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统,血管内皮细胞损伤,29,RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,(1).红细胞大量破坏：RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘附聚集RBC膜磷脂局限、等促发凝血反应,血细胞的大量破坏，血小板被激活,30,DIC的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,促凝物质释放入血,Thrombin,Prothrombin,31,三、DIC的分期和分型高凝状态微血栓低凝状态多发性出血,32,四、DIC的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜呕血，黑便咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,（一）出血,33,四、DIC的功能代谢变化,出血的机制,34,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,Sheehanssyndrome,微血栓形成（DIC）器官、细胞缺血、缺氧组织代谢、功能障碍或坏死脏器功能不全或衰竭MOF,华佛氏综合症,35,（三）休克,原因：1、微血管内大量微血栓形成回心血量减少。2、广泛出血血容量减少。3、心肌损伤心输出量减少。4、组织活性物质、血管活性物质及FDP平滑肌舒张外周阻力下降，回心血量减少。,36,（四）贫血,微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia,MAHA）,DIC时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维网眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，所引起的贫血。,37,诊断：1994年全国出血与血栓学术讨论会提供临床表现：有下列两项以上的临床表现1.多发性出血倾向2.不易用原发病解释的微循环衰竭或休克3.多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全4.抗凝治疗有效,五、DIC的诊断,38,39,五、DIC防治,一、防治原发病二、改善微循环1.扩容2.解痉3.纠酸4.抗血小板聚集三、重建凝血、纤溶的动态平衡前期抗凝、后期补充凝血因子、血小板等。1.抗凝疗法肝素指征：能迅速除去病因的DIC原则：宜早不宜晚剂量：遵循个体化原则无效时考虑：病因未去除、血小板因素、AT-减少慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全,40,五、DIC防治,AT-在肝素治疗开始后即刻用AT-，但在DIC后期伴继发纤亢时应慎用或不用。2.DIC恢复期酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,41,创伤性凝血病,42,1创伤性凝血病的认识-1,大出血和凝血病（coagulopathy）在严重创伤患者中非常普遍，往往进展为合并低体温、酸中毒的“致死性三联征”，具有很高的死亡率。创伤后的凝血病表现为PT和APTT延长、PLT计数和Fbg水平降低等。,43,创伤性凝血病的认识-2,有关专家在2006年发起“针对创伤大出血的教育努力”（eductionalinitiativeoncriticalbleedingintrauma,EICBT）的国际行动，以提高创伤救治人员对创伤后凝血病的认识和救治水平。长期以来，人们一直认为凝血病是在伤员入院接受大量液体复苏后才发生，并将其归因于凝血因子的丢失、消耗和稀释，以及由酸中毒和低体温导致的凝血因子功能障碍。事实上，凝血病在创伤的极早期、接受大量液体治疗之前就可以发生，并且和预后密切相关。约25%创伤患者入院初已发生凝血病。ISS45的患者60%在一小时内发生。,44,创伤性凝血病的发病率,Brohi等发现24.4的伤员在到达医院时就有凝血病，他们的死亡率是那些没有凝血病者的4倍（46vs.10.9）。Niles等报道一家战地医院收治的347例接受输血的伤员，到达急诊室时凝血病的发生率为38，其死亡率较无凝血病者明显增高（24vs.4），死亡危险度为5.38。,45,认识创伤性凝血病的临床意义,对于入院时发生凝血病的创伤患者，其ICU和总的住院时间延长，更易发生急性肺损伤、急性肾损伤和多脏器功能衰竭。凝血病在创伤早期起着非常巨大的作用，因此，尽早诊断和积极处理凝血病有助于更好地控制出血，也是降低创伤死亡率的关键。,46,2创伤性凝血病的病理生理与发病机制,与传统的观念不同，现在认为创伤性凝血病是多种因素共同作用的结果，涉及损伤严重度、失血、凝血底物消耗、纤溶、低体温、低钙血症、酸中毒、机体对创伤及后续治疗的反应等。,47,严重创伤的病理生理-1,严重创伤致命性三联征1、低体温；2、酸中毒；3、凝血病。三者相互作用，一旦形成恶性循环则导致死亡率升高。,48,严重创伤的病理生理-2,大量失血1、健康成年人含有10克纤维蛋白原和15u血小板；2、大量失血或大血肿时1/2的纤维蛋白原和1/3血小板丢失。,49,严重创伤的病理生理-3,血小板快速消耗1、广泛的组织损伤数以万计的微小撕裂胶原蛋白和组织因子暴露；2、5%患者血小板计数小于10万，2%可小于5千。,50,严重创伤的病理生理-4,过度纤溶凝血纤溶，过度凝血必然导致过度纤溶。,51,创伤性凝血病过程,大量血液丢失组织间液进入血管大量输液血液稀释大量库血凝血紊乱低体温（临床小于364小时或中心体温34）酸中毒（pH7.2),52,发病机制1,2.1组织损伤是创伤性凝血病发生的基础创伤的直接暴力、休克、炎症反应、自由基等都可以引起内皮细胞损伤，内皮下的型胶原和TF暴露，通过与vWF、血小板及因子结合，激活凝血进程。受损的内皮细胞释放t-PA增加，而PAI-1减少，纤溶酶激活，使机体的纤溶活性增强。在凝血因子减少或功能受损时，纤溶活性增强进一步导致了血凝块形成减少或不稳定，从而增加出血量和加重凝血病。,53,发病机制2,2.2休克是创伤早期发生凝血病的重要原因在一组208例患者的前瞻性研究中，可以观察到伤员入院时的凝血功能障碍和休克严重程度有着明显的量效关系，那些损伤程度虽然严重但没有休克者大多未表现有凝血病。在组织低灌注时，内皮细胞释放血栓调节蛋白增多，通过与凝血酶结合而抑制其功能，同时还激活蛋白C和抑制、因子的功能，导致机体抗凝活性增强。因此，可以认为组织内皮细胞损伤和休克是诱发创伤凝血病的两个关键因素。,54,发病机制3,2.3血液稀释近年来的研究证实，伤员在接受明显的液体复苏之前就表现出凝血病，提示在创伤早期血液稀释并不是凝血病的主要原因。创伤失血可以直接丢失凝血因子，体液从细胞内和组织间隙向血管内转移、后续的大量液体复苏都导致凝血因子稀释。,55,发病机制4,2.4低体温低温主要是抑制血小板的激活和聚集，这是通过影响vWF、血小板表面GPIb/IX复合体的结合而起作用。只有在32以下的低温时，才会较明显地降低凝血因子的活性。,56,发病机制5,2.5酸中毒代谢性酸中毒在创伤患者中很常见，它可以抑制各种凝血因子的活性，也促进纤维蛋白原的降解。Meng等发现当pH从7.4降到7.0时，Fa的活性降低90，Fa/TF复合体活性降低55，Fa/a触发的凝血酶原激活率降低70。虽然可以通过使用各种缓冲剂纠正酸中毒，但并不能单纯地治疗凝血病，提示酸中毒与凝血病之间还有着更复杂的联系。,57,发病机制-6,2.6炎症反应凝血过程和炎症反应之间存在着内在的交联关系。创伤是诱发炎症反应的一个重要因素，后者同样影响凝血的过程。单核细胞可以表达组织因子并黏附到损伤部位的血小板上，炎症反应引发内皮细胞损伤，通过血栓调节蛋白蛋白C途径激活抗凝系统，从而影响凝血病的发生。,58,3早期识别和进行有效的监测,早期重视高危因素的识别，特别是对损伤严重、重型颅脑损伤、休克、活动性大出血、预期会接受大量输血的伤员。行凝血、纤溶等相关指标的常规监测，包括血PT、PTT、TT、纤维蛋白原、血小板计数、D二聚体、PDP等等，根据病情必要时每24h重复检查。同时应注意体温和酸中毒的监测。,59,4早期积极防治凝血病，提高创伤救治效果,随着对创伤后凝血病认识的加深，近年来在相应的处理上也较以往更为积极和时间提前，并提出了“损伤控制复苏（damagecontrolresuscitation,DCR）”的概念。传统的“损伤控制外科（damagecontrolsurger,DCS）”理论强调：对严重创伤患者简化止血和去污染手术的操作，将患者转入ICU积极救治“致死性三联征”，在伤员内环境改善后再施行确定性手术。,60,DCR与DCS,DCS早期通过输注晶体液和浓缩红细胞防治休克，在输注一定数量红细胞后再补充血浆、血小板等凝血因子，对凝血病的纠正主要是在首次手术后进行。但临床上观察到这在一定程度上加重了凝血病、酸中毒和低体温。DCR的主要内容包括：允许性低血压复苏；识别和预防低体温；纠正酸中毒；早期立即纠正凝血病。DCR和DCS的关键区别是将凝血病的防治提高到非常重要的位置，强调在创伤早期、实施DCS的同时就应该积极采取措施来纠治凝血病。,61,损伤控制原则,损伤控制性手术：三步走原则。1、紧急手术目标：外科止血；积极引流；控制肠道污染；破裂大血管的分流术等。2、重建生理状态；3、确定性手术治疗,62,损伤控制原则,控制性复苏治疗：1、重建“稳定”血流动力学限制性容量复苏；2、治疗创伤性凝血病；3、纠正酸中毒和低体温。,63,损伤控制性复苏,焦点：致命性“三联征”和创伤性凝血病的早期存在。目标：控制由凝血病引起的失血多用血制品晶体液限量纠正酸中毒防止低体温,64,严重创伤的治疗理念变化,过去：1、就地抢救；2、根治性手术；3、完全性复苏。现在：1、及时转运；2、损伤控制性手术；损伤控制原则。3、限制性容量复苏。,65,(1)积极处理原发创伤，控制活动性出血,避免继续失血而加重休克、酸中毒和血液稀释。要积极采取各种辅助检查手段，按照标准的创伤评估方案，尽快确定出血部位。对外出血可使用局部加压包扎、填塞压迫、使用止血带、必要时结扎血管等方法止血。活动性内出血应尽快行血管介入或手术止血，切不可一味地为等待血流动力学稳定而丧失手术机会。实施DCS策略，以最简单的方法在最短时间内实现止血和去污染。在严重创伤大出血的急性期，尽快有效地止血是关键。此时必须打破常规思维，对危及生命的在出血应当机立断地采取一些极端的措施，如对颅底出血进行填塞、钳夹主动脉等，以实现止血的目的，才有可能挽救伤员的生命。,66,(2)实施恰当的休克复苏措施,休克是创伤性凝血病发生的关键诱因，要及时纠正。对于活动性出血，在实施确定性手术止血之前进行“允许性低血压”的液体复苏，可明显减少失血量和并发症，提高救治成功率。对于合并颅脑和脊髓损伤、缺血性心脏病、伤后时间过长者应该除外。在液体的选择上，为防止高氯性酸中毒，宜使用氯离子浓度接近生理水平的乳酸林格氏液，避免使用高氯的生理盐水和林格氏液，以减少凝血病程度和出血量。高渗盐水是休克液体复苏中比较理想的选择，但也有部分研究提示它会抑制凝血功能、增加出血量。在确切手术止血后，要积极纠正隐匿性休克，防治组织低灌注和酸中毒。,67,等渗晶体液,优点缺点扩容稀释凝血因子提升血压加重凝血病缓解血管收缩失血量增加结论:限量输入预期量减少50%；主要用以稀释药物；更换药物间隙充盈管道。,68,(3)注意体温监测，防治低体温,从现场复苏开始就给予高度关注，其中控制和减少出血是关键。还要去除患者身上潮湿的衣物，减少非损伤部位的暴露，使用毛毯、加热毯或睡袋包裹伤员，转运的交通工具、急诊室、手术室和ICU室内保温，液体或血液制品使用前进行加热，使用简易输液加热器，也有专门的动静脉转流体外加温装置可实现快速复温。美军在伊拉克战场上使用这些标准预防措施后取得理想效果，伤员到达战地医院时低体温的发生率从7降至不到1。,69,(4)早期积极补充凝血底物,对于创伤大出血的患者应该尽早输入血浆，在输首剂红细胞的同时就给予。血浆与红细胞输注的比例达到11时对改善患者预后有好处。增加纤维蛋白原和红细胞的比例同样可以明显改善预后。Holcomb等回顾了16家级创伤中心收治的467例接受大量输血伤员的资料，以111的比例输注血浆、血小板、红细胞对预后有利。与成分输血相比，新鲜全血含有更多的凝血因子、血小板、红细胞，能更有效地纠正贫血和改善凝血功能。,70,大剂量输血,定义：24小时内接受输血的量10U全血（1U=200ml）。美国外科学会1997年创伤生命指南3或4小时内进行输注血液替代治疗量达到患者的总血容量的50以上；以色列or美国成年患者24小时内输注40单位以上血液成分,71,大剂量输血弊端,因凝血因子和血小板的消耗、稀释性减少出现止血障碍或低凝状态；因大量输注库存全血中的血浆成分出现枸橼酸中毒、低血钙、高血钾、高血氨、代谢性酸中毒等；