（机械电子工程专业论文）一种新型多功能流化床的设计与实现.pdf

南京航空航天大学硕士学位论文 摘要 随着人类文明程度的提高，人们越来越关注健康，社会在疾病的预防 和控制方面的投入也越来越大，新药的研究和开发也日益成为影响人类社 会可持续发展的重要领域，有关药品的规范也越来越严格，与此同时，人 们对制药设备也提出了更高的要求。 传统的制药实验设备普遍存在功能单一、效率不高、自动化程度低、 关键技术难以达到g m p 规范要求等缺点，本文的目的是根据大型药物研 究所片剂研发实验室的对设备的具体要求，应用科学的设计理念和机电系 统总体设计技术，结合粉体加工的基本理论，从特殊行业的规范出发设计 一种新型的多功能流化床，并在此过程中对制药粉体加工系统的进行分析 和研究，力图在突破一些关键技术的同时丰富一般机电系统总体设计理 论。 流化干燥、造粒、包衣是制药粉体加工中的必需工艺环节，丽新药研 发实验室普遍需要一种符合制药行业规范要求、结构紧凑、操作方便同时 具备以上三种功能的高效设备，本文运用机电系统功能集成理念和模块化 设计方法，从设备结构和控制系统两方面入手。提出了合理的解决方案， 并对相关的关键技术进行了研究。 本文详细研究了如何将g m p 规范的理念和认证的概念贯彻于粉体制药 设备系统研制全过程，设计和实现了一种新型的多功能流化床，实践证明 该设备达到了预期的效果。 最后，在总结全文的基础上，对有待进一步深入研究和探索的问题进 行了讨论。 关键词：流化床；g m p ：集成：模块化；造粒；包衣；认证 一种新型多功能流化床的设计与实现 a b s t r a c t a l o n g w i t ht h e i m p r o v e m e n t o f c i v i l i z a t i o n ，t h e h e a l t hc a r e b e c o m i n gm o r ea n dm o r ei m p o r t a n ta n dt h es o c i e t y i n v e s tm o r ea n d m o r e c a p i t a l i n p r e v e n t i n g a n d c o n t r o l l i n gd i s e a s e s n o w a d a y s ，n e w m e d i c a m e n tr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n tt u r n st ob eac o n c e r n f u lf i e l d w h i c hi m p o s e so nt h es u s t a i n a b l ed e v e l o p i n gp r o c e d u r eo fh u m a n b e i n g u p o nt h a t ，t h ec u r r e n tc r i t e r i o n s c o r r e l a t i v et om e d i c a m e n ta r em o r e p r o p e r t h a n b e f o r e ，a t t h es a m e t i m e ，a d v a n c e ds p e c i f i c a t i o n s f o r p h a r m a c e u t i c a le q u i p m e n t sh a v eb e e nr a i s e du p h o w e v e r ，t r a d i t i o n a lp h a r m a c ye q u i p m e n t st u r n e do u tt ob es i m p l e ， i n e f f i c i e n ta n di nl o wa u t o m a t i cc o n t r o l l i n gl e v e l ，m o s t l y ，t h e yc a nn o t m e a s u r e u p t ot h ec u r r e n tg m pc r i t e r i o n s a n ym o r e b a s e do n t h e d e t a i l e dr e q u i r e m e n t so fan e wm e d i c a m e n td e v e l o p i n gl a b o r a t o r yi na l a r g e s c a l e i n s t i t u t eo fm a t e r i am e d i c aa n dt h e c r i t e r i o n so f p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r ya sw e l la st h ep o w d e rp r o c e s st h e o r y ，t h em a i n p u r p o s ef o rt h i st h e s i si st od e s i g nan e wt y p eo ff l u i db e dd r y e rw i t h m u l t i l p r o c e s s f u n c t i o n s b y t h em e a n so f a d o p t i n g s c i e n t i f i c d e s i g n c o n c e p t i o n sa n dt o pl e v e ld e s i g nt e c h n o l o g yi nm e c h a n i c a l & e l e c t r i c a l s y s t e md e v e l o p i n g i nt h i st h e s i s ，t h ea u t h o rt r yt od os o m er e s e a r c h w o r ko np o w d e rp r o c e s ss y s t e mf o rp h a r m a c e u t i c a li n d u s t r ya n da n s w e r s o m e s i x t y 。f o u r d o l l a rq u e s t i o n s ，i nt h e c o n s e q u e n c e o ft h a t ，t r yt o e n r i c ht h e t h e o r y oft o pl e v e l d e s i g nt e c h n o l o g yf o rm e c h a n i c a l 南京航空航天大学硕士学位论文 e l e c t r i c a ls y s t e md e v e l o p m e n ti ns o m ed e g r e e f l u i d i z i n g d r y i n g ，g r a n u l a t i n g ，c o a t i n g a r e n e c e s s a r yp r o c e s s e s w i t h i nt h e p o w d e rp r o c e s ss y s t e m f o r p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y n o r m a l l y ，n e wm e d i c a m e n td e v e l o p i n g l a b o r a t o r i e sn e e da ne f f i c i e n t e q u i p m e n tp r o v i d e dw i t ha l l t h e s et h r e ef u n c t i o n s ，m e a s u r e du pt ot h e c u r r e n tg m pc r i t e r i o n sp e r f e c t l y , a sw e l la sw i t hc o n c i s es t r u c t u r ea n d c a nb eo p e r a t e de a s i l y i nt h i st h e s i s ，t h ea u t h o rb r o u g h tf o r w a r d a r e a s o n a b l es c h e m et o d e v e l o pt h i se q u i p m e n tb yu s i n g t h e i n t e g r a t e d d e s i g n i n g i d e a sa n dm o d u l a r i z e dd e s i g n i n gm e t h o d s m e a n w h i l e ，t h e a u t h o rd i ds o m er e s e a r c hw o r ko nc o r r e l a t i v et e c h n o l o g yf o rt h i ss p e c i a l i n d u s t r y w h a ti sm o r e ，t h ea u t h o rf o c u s e do nh o wt oc a r r yo u tt h ei d e a so f c u r r e n tg m pc r i t e r i o n sa sw e l la sq u a l i f i c a t i o n & v a l i d a t i o nd u r i n gt h e w h o l ep r o c e d u r eo f d e v e l o p i n gt h i se q u i p m e n t ，w h e r e w i t h ，w o r k e do u ta n e w t y p eo f m u l t i f u n c t i o n sf l u i db e dd r y e rt h e np u ti ti n t op r a c t i c e t h e e q u i p m e n tp r o v e dt om a k e i t sp r e c o n c e r t e de f f e c t f i n a l l y ，b a s e do ns u m m a r i z a t i o no ft h i st h e s i s ，f u r t h e rr e s e a r c ha n d i n v e s t i g a t i o nf o rt h ef u t u r ep h a r m a c e u t i c a lp o w d e rp r o c e s ss y s t e ma r e d i s c u s s e d k e y w o r d s ：f l u i db e d d r y e r ，g m p ，i n t e g r a t e d ，m o d u l a r i z e ， g r a n u l a t i n g ，c o a t i n g ，q u a l i f i c a t i o n 承诺书 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进 行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外， 本学位论文的研究成果不包含任何他人享有著作权的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标 明。 本人授权南京航空航天大学可以有权保留送交论文的复印件，允许 论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本承诺书) 作者签名： 日期： 多次知f d 0 岖j 吱o 王 南京航空航天大学硕士学位论文 1 i 粉体加工概述 第一章绪论 工业生产过程所用的原料及产品种类繁多。但就其状态而言仅液体、 气体和固体( 粒状、粉状等) 三种。有关液体和气体的特性及与之相关的 加工处理，人们早已进行了研究并有详细而深入的了解，且已形成相当完 整的学科体系，与之相比，有关粉状、粒状的固体物料( 通称粉体) 的特 性及与之相关的加工处理( 通称粉体加工) 则由于种类繁多、涉及的行业 各异，基础理论研究相对滞后，资料和数据严重不足，目前仍未达到科学 化、系统化的程度，至今尚未形成一非常成熟的学科门类，各行业专业人 员往往根据自己掌握的有限资科和经验来进行粉体加工设备和工程系统设 计以满足相关行业的需要1 2 【2 。 粉体加工在采矿及冶炼、石油化工、食品、制药、建筑、水运及空运 港口作业、城市及工业垃圾处理、发电等诸多行业应用广泛，它主要包括 破碎、碾磨、筛分、混合、升温和冷却、干燥、成品加工、贮存以及输 送、包装等多个作业处理过程1 2 儿26 1 。随着工业化水平的不断提高，各行 业对相关的粉体加工有了更高的要求，主要体现在单位时间处理量愈来愈 大、处理系统的结构越来越紧凑、系统及其单机设备的自动化控制水平越 来越高，行业工艺规范也更为严格1 7 j 。 显然，粉体加工设备和系统的设计开发需建立在认识所需加工物料的 性质和特征的基础上，这些性征相当复杂，是影响粉体加工系统设计的重 要因素。现参照有关资料，将粉体加工设备和系统设计前所需考虑的被加 工物料的基本性质作一简单罗列【3 】 1 2 - 1 3 】： 物料的颗粒大小、形状和密度：包括颗粒大小和筛分、颗粒形状及不 规则度、比表面积、孔隙度、空隙度、堆密度等； 物理性质：密度、硬度、磨琢性、粘着性和附着性、休止角、下落 一种新型多功能流化床的设计与实现 角、差角、内摩擦角、抹刀角、滑动角、壁面摩擦角、流动性、喷流和泻 流行、含气性、分散性、架桥性、结块及粘结性、团聚性、剥落性、临界 湿度、自由表面能、颗粒的离析、沉降速度、湿含量等； 化学性质：化学组成、和其它物料的反应、分解、污染、吸湿性、腐 蚀性、可燃性、毒性、爆炸性、颜色和气昧等： 电性质：静电、磁性、导电性： 温度的影响：熔点、冻结、对温度的变化敏感程度： 粉体加工中常遇的主要问题有磨琢、腐蚀、吸附、粘结、压缩、喷 流、架桥、剥落、堵塞、含气、离析、爆炸、污染以及湿含量难以控制等 【3 卜3 ”。 另外，特定行业对相关的粉体加工有着各自特别的工艺规范，故 在设计和开发粉体系统时，除充分了解所需处理物料的性质外，还需着重 注意其行业的特别工艺要求，在系统结构和附属装置上进行充分考虑，并 根据具体要求进行控制系统的设计和开发，整个过程须严格依照工程系统 设计开发程序进行，以确保设计开发的粉体加工系统是满足该行业的工艺 规范要求的“专家系统”。 1 2g m p 简介及与设备相关规范 1 2 1g m p 发展历史及其内涵 药品是一种特殊的商品。安全性、有效性、均一性是药品的重要属 性。作为人类用于预防、治疗疾病、保健和计划生育的药品直接关系到 人的健康和生命安全。因此，药品质量的优劣非同小可。 为了确保药品生产的质量，美国最早于1 9 3 1 年成立了“联邦食品、 药品管理局”( 即f d a f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ，现隶属于美 国“健康与人类服务部”( d h h s ) ) 。美国国会于1 9 3 9 年通过了食品、药 品和化妆品法”( f d & ca c t ) ，其后于1 9 5 9 年颁布了“g m p ”( g o o d m a n u f a c t k l r i n gp r a c t i c e ，中译“药品生产质量管理规范”) ，收录于 “美国联邦法规”( c f r c o d eo ff e d e r a lr e g u l a r i o n s ) 1 - 3 11 2 8 。 南京航空航天大学硕士学位论文 1 9 7 5 年“世界卫生组织”( w h o ) 颁布了g m p ( 推荐) 。 1 9 8 3 年联合王国u k “颁布了“药品生产质量管理规范指南”一o r a n g e b 0 0 k 。 1 9 8 5 年法国一“药品生产制造规范” 1 9 9 2 年“欧洲共同体体委员会”一“欧共体药品生产质量管理规 范”。 1 9 8 8 年“东南亚国家联盟”也颁布了“东盟药品生产质量管理规范 一a s e a ng m p ”。 我国于1 9 8 2 年由当时的“中国医药工业公司”制订了“药品生产管 理规范( 试行) ”【l i 。 1 9 8 8 年我国卫生部根据“中华人民共和国药品管理法”规定，颁布 了“药品生产质量管理规范”亦即中国的g m p 。 1 9 9 2 年，卫生部发布了修订版。 1 9 9 4 年，我国“国家技术监督局”批准成立了“中国药品认证委员 会”，依据药品标准( “中国药典”和“卫生部药品标准”) 以及“药品生 产质量管理规范”的要求，开展药品的g m p 认证。 1 9 9 8 年，“国家药品监督管理局”下设的“中国药品g m p 认证中心” 主管药品的g m p 认证。 1 9 9 8 年由我国新组建的“国家药品监督管理局”一s d a 一发布了第二修 订版，并于1 9 9 9 年8 月1 日起正式实施。 为了保障国民的健康和用药安全，世界各国对药品的生产和药品的进 口均采取了严格的管理和控制。事实上，对药品的国际贸易来说，除了关 税壁垒之外，g m p 也可以说是一个技术或质量壁垒( t e c h n i c a l o r q u a l i t y8 a r r i e r ) 。 g m p 体现了如下理念： 药品的质量不是检验出来的，而是通过将药品生产的整个过程置于科 学的、严密的、严格的管理和控制之下从而对药品的质量加以保证的。这 个过程包括：药品的设计，研究开发、厂房设计、环境控制、原材料控 制、生产工艺、设备设计和制造、设备和工艺的验证、仓储管理、产品销 售以及用户投诉等【2 】。 这种科学的、严密的、严格的管理和控制是以成文的管理制度( 包括 一种新型多功能流化床的设计与实现 “验证”) 的形式体现出来的。 这些管理制度是否被忠实地执行，则由及时、准确、完整的原始记录 所反映出来，用以监督整个生产过程并使整个批的数据具有可追溯性。 g m p 实施的目的即通过g m p 的实施，防止交叉污染、防止混淆、防止 人为差错从而保证工厂能始终如一地生产出符合预定规格和目标的产品。 就我国的g m p 内容来看，g m p 较多的是涉及药品生产过程的管理。包 括人员、厂房、环境、设备、卫生、原料、辅料及包装材料、生产管理、 包装和贴签、生产管理和质量管理文件、验证、质量管理部门、自检、销 售记录、用户意见及不良反应报告。为了对制药全过程进行更全面的管 理，又陆续制定了涉及药品的研究、临床、包装、储存、销售、验证等的 有关规范。 由此看来，整个过程的保证必定是来源于每一个环节、每一个工序和 操作步骤的保证。这个保证小到设备每次清洗的程度、每根色谱柱的性 能，大到产品的开发、厂房的设计、设备的设计和生产工艺的制定，而保 证的程度正是要通过“验证”来加以确认【s 1 。 验证几乎覆盖了整个g m p 的范围。而其研究内容几乎涉及到化学、物 理、生物、数学、工程、机械、电子、计算机等各个领域。验证是质量保 证系统的重要组成部分。自从美国“食品、药品管理局”于1 9 8 7 年5 月发布 了“工艺验证的一般原则指南”以来，我国卫生部也于1 9 9 2 版的“药品 生产质量管理规范”中增加了“验证”的概念。国家医药管理局在这之前 多次组织了有关“验证”的研讨会，并于1 9 9 8 版的“g m p ”附录中，在各 种制剂的实施细则中对验证提出了更高的要求。 目前，我国有关。验证”的资料主要来源于美国f d a 和一些影响较大 的制药行业协会( 如p d a p a r e n t e r a ld r u ga s s o c i a t i o n - - 美国非肠道 药协会) 。f d a 在大多数现行的指南中定义“工艺验证”为：建立一个能 提供一个有高度保证的、能始终如一地生产出符合原定规格及质量标准的 产品的工艺过程的书面证明文档。 根据f d a 的要求，产品质量的保证来源于：严密地注意一系列重要的 因素，包括原料( 或组分) 的选择，合适的生产和工艺设计以及对中间体 和成品检验进行统计学分析，从而对工艺进行有效的控制。 因此药品的质量控制系统是一套通过严密的工艺设计，同时对工艺及 南京航空航天大学硕士学位论文 其有高度可信度的控制系统进行验证，从而建立使所有独立生产单元的给 定或连续生产批次均符合质量要求成为可能的保证系统。 此外，可以通过与i s 0 9 0 0 0 比较来加深对g m p 理念的理解，g m p 与 i s 0 9 0 0 0 的区别在于i s 0 9 0 0 0 是一个适用于各个行业的质量保证体系的模 式，包括了质量保证体系所需具备的通用要素。而g m p 是制药行业所专属 的质量保证体系，包括了制药行业所特有的行业要求和行业特点。也包括 了制药行业所共有的要素如药典和各级药品标准，也考虑到行业中各个专 业的特殊要求如口服制剂( 分为固体和液体) 、注射剂( 又分为小容量注 射剂和大容量注射剂一统称为非肠道用药) 、诊断试剂等。对于制药行业 来说，其质量保证体系就是g m p ，而i s 0 9 0 0 0 在制药行业不是必要条件。 1 2 2g m p 中与设备相关规范 中国药品生产g m p 中对设备的要求有1 2 j ： 第3 0 条：凡与药品直接接触的设备内壁均应光洁、平整、易清洗或 消毒、耐腐蚀。不会与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑 剂、冷却剂等均不得对药品或容器造成污染。 第3 2 条：纯水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的孳 生和污染。注射用水的贮罐必要时可采用8 0 以上保温或6 5 以上保温 循环或者不超过4 存放。 第3 4 条：设备应定期进行维修、保养和验证。设备更新时应予以验 证，确认对药品质量物无影响时方能使用。 中国制药装备g m p 实施细则( 1 9 9 3 1 0 送审稿) 中对设备的要求有： 一密闭生产。 一考虑彻底清洗，为便于彻底清洁，设备最好脱离地面。 一容器应设置清洗窗，最好配备c i p 及s i p 装置。 一设备无死角，不会产生残留，以免引起交叉污染。 一安装的传感器应不会与设备产生死角，便于清洗，消毒。 一材质：一般采用奥氏体a i s i3 0 4 不锈钢。对于与高洁净度要求的 设备和管道如灭菌注射用水系统要采用超低碳a i s i3 1 6 或3 1 6 l 不锈钢。 一为保证无泄漏、或保证不染菌，关键阀门要采用内部经电抛光的 隔膜阀。 一种新型多功能流化床的设计与实现 一密封材料应保证不污染药物，用于静密封的材料应采用合成橡胶 如丁基橡胶或硅橡胶。 一结构应尽量简洁，便于拆装以利彻底清洁处理和维修。 一运动部件应尽量远离设备开口处或操作面 一应保证润滑剂或加热、冷却介质不会污染药品。 一设备应作验证( 注：无指南) 。 美犀c g m p 一美国联邦法规c f rc h a p t e r2 儿中关于设备的要求有： 一设备的设计、尺寸及位置。药品生产、加工、包装或贮存设备， 设计合理，大小适当，布置合理，便于操作、清洁和保养。 一设备制造。设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化 学反应和吸附作用、保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯 度不变。操作所需之物质，如润滑剂、冷却剂等不能进入设备里与组分， 药品容器、封口件、中间体或药品接触，保证药品的安全性、均一性、效 价或含量、质量或纯度不变。 一设备清洁与保养。 要特别提出的是，g m p 对生物及制药设备的特殊要求很关键的一点就 是防止污染。药品、食品和化妆品的生产要防止的污染包括两个方面：一 是防止各个不同批之间产品或设备中堆积物的交叉污染；二是防止有害微 生物的污染。因而对设备的制造有如下的要求： 一无死角。 一表面粗糙度：美国p d a p a r e n t e r a ld r u ga s s o c i a t i o n 对特别 重要的设备如灭菌注射用水w f i 系统的设备和管道、与非最终灭菌注射液 接触的设备内壁要求先后经机械抛光和电化学抛光，其平均粗糙度要达到 0 2u 的光洁度。 一表面处理：一般的不锈钢设备表面要进行化学或电化学钝化。 一焊接：特别是对于工艺管道要求使用“无接缝焊接”。 一材质：使用超低碳不锈钢如：3 0 4 、3 1 0 及3 1 6 l 。 一旋转轴封：除了1 0 0 立方米以上的设备( 如发酵罐) 可以考虑使 用填料函轴封外，一般采用端面轴封。应注意防止磨损物对物料的污染。 必要时，采用磁力偶合搅拌。 一可能与物料接触的旋转密封采用食品级润滑油( u s p ) 。 南京航空航天大学硕士学位论文 一配套设备：管道及管道连接件大量使用“内抛光薄壁不锈钢管”及 “卫生型快开式接头”；配套件大量使用“卫生型泵”和“内抛光不锈钢隔膜 阀”；空气过滤要求进入设备的空气应通过“0 0 1u 孔径的，疏水性空气 过滤器”。在某些基因工程菌和疫苗的培养和生产中，对设备的排气还要 迸行无菌过滤和高温灭菌处理。c i p 在位清洗要求中，对为保证设备在使 用后进行彻底的清洗，防止交叉污染而特别设计的系统，一般由高压水 泵、空气压力贮罐、压力控制系统和各种类型的高压喷头组成。s i p 在位 消毒要求中为了防止有害微生物引起的污染，对设备要进行“灭菌”。对受 压容器一般用的是饱和水蒸汽进行“湿热灭菌”。对于不适宜用湿热蒸汽高 温消毒的设备，可用v h p 一过氧化氢蒸汽进行消毒( 如冷冻干燥设备) 【28 1 。 1 3 机电一体化系统概述 r 本于1 9 7 1 年提出“m e c h a t r o n ic s ”这个被视为机械电子工程学的合 成词，并在1 9 8 1 年由日本机械振兴协会经济研究所对机电一体化给出了 一个通用的定义，即“机电一体化这个词乃是在机构的主功能、动力功 能、信息与控制功能上引进电子技术，并将机械装置与电子设备以及软件 等有机结合而成系统的总称”，体现了学科融合的思想，其目的是研究怎 样将机械装置、电子设备和软件等组成一个功能完善的、柔性自动化的工 程系统，从而为人类的生产和生活的各个领域的自动化服务。其系统总体 技术包括系统的总体设计和接口技术，也即用跨学科的思维能力来进行综 合集成，使机械装置、电子设备和软件之间相互适应和匹配，形成统一整 体。 机电一体化系统是由相互关联的、若干种类的( 如机械、流体、电、 磁、光、热、声等) 元素组成的具有特定目标的有机整体，并具有整体 性、关联性、目的性和相对性等四个基本属性。其目的是对输入的物质、 能量和信息( 单独的或组合的) 进行预定的变换( 含加工、处理) 、传递 ( 含移动、输送) 和保存( 含保持、存储、记录) 。图1 1 表示了机电一 体化系统的功能构成【4 】。 一种新型多功能流化床的设计与实现 动力输入显示控制输入控制输出 ( 能量j( 信息一人或其它系统) 图1 1机电一体化系统的功能构成 类似于人的构造和功能，机电一体化系统有五个本质上不同的基本要 素，即动力( 如人的内脏) 、机构( 如人的骨骼) 、执行器( 如人的手脚和 口等) 、计算机( 如人的头脑) 和传感器( 如人的五官和感知系统) 。图 1 2 表示了人和机电一体化系统的五大要素1 1 4 l 。显然，机电一体化系统 五大要素本身的性能越好，各要素融合、协调得越好，整体系统的附加值 将越高，直到系统最优。 机电傩化系统的五 天要素 圈1 2人和机电一体化系统的五大要素 可以看出，机电一体化系统的设计不仅仅是一个现有技术的综合集 成过程，而更重要的是一个创新的过程，如采用薪的物理原理、采用创新 8 ( ) 爹 南京航空航天大学硕士学位论文 思维和新技术成果、注重“软、硬件结合”的技巧等，从而使设计的系统 成为真正的多功能、高性能、高效率、节能、节材的装备。 1 4 流化干燥设备现状 通常，在制药工业中，与片剂制造相关主要有称重、粉碎、均质、 喷雾干燥、制粒、整粒、流化干燥、混合、搅拌、清洗、物料周转、压 片、包衣、制胶囊、包装等粉体加工过程口儿引。其中，瀛化床主要完成流 化干燥的功能，在片剂制造生产系统中属中间过程处理设备，它一般由空 气处理系统( a h u ) 、流化床本体( f b d ) 、气料分离装置、抽风机、阀件 及管路系统、观察和取样检测装置、防爆装置以及控制系统等组成，其主 要机理为利用达到工艺所需洁净程度的干燥热空气通过特殊设计的流化沸 腾装置对粉体进行流化和干燥，为后续的加工环节如制粒、包衣、造胶 囊、压片等提供符合工艺要求的物料【1 叭。其生产能力可根据整体系统实 际需要进行匹配，结构附件也可根据工艺要求作各种调整。 多年来，虽然国内相关的设备制造厂家和科研院所在制药设备升级 和更新换代方面作出了相当的努力，但由于种种原因造成的基础研究落 后、基础工业薄弱、行业规范与国际接轨滞后、工艺与设备脱节等严重地 制约了中国制药装备业的发展。就流化床而言，目前国内片剂工业生产中 所用的流化床普遍存在功能单一、结构分散、生产效率低、自动化水平不 高、工程投资大周期长及关键技术较难达到当前g m p 规范要求等问题， 需改进的方面很多。 除工业化生产外，制药工业中另一个重要组成部分是新药研究和开 发，隶属于药品非临床研究1 3 4 】【3 5 】1 36 1 。在国内，新药的研发多由专门的科 研院所和实验室进行，在市场全球化的今天，此类机构由于历史原因而造 成的实验设备档次偏低的困境日显突出，成为制约新药研发的瓶颈。具体 到此类新药研发实验室所需用于新药工艺探索的流化床，有着批处理量 小、处理物料多样、所需工艺处理功能多样、占地少、高度集成、符合行 业规范的专家型系统、投资小等特殊要求【37 1 ，目前能切实满足其工艺需 求的适于实验室小批量多品种新药研制的多功能流化床几乎是空白。 一种新型多功能流化床的设计与实现 1 5 本课题的研究意义和目标 在了解新药研发的机构和实验室对一种新型多功能流化床的迫切需 求的基础上，确定本课题分析研究的重点就是根据某新药实验室的实际要 求，设计和实现一种新型的实验室用高度集成的多功能流化床( 该设备本 质上是一个设备级的工程系统) ，其直接意义在于通过对该实验室用设备 系统的研究和开发，在满足实验室客户需求的同时为改进当前工业用流化 于燥设备存在的不足带来新的思路。 本课题的主要任务是在详细研究粉体加工相关理论的基础上，运用 机电一体化系统设计技术，根据行业规范要求，通过学科之间的融合突破 一些技术瓶颈，使原先相互独立的功能单元通过集成和模块化整合于一套 新的系统，为客户设计一种集成了多种功能的新型流化床设备，并为如何 在设备研制全过程中贯彻g m p 规范提供实际的范例，也为此行业的装备 升级提供有效的支持。 同时。通过创造性魄将现代机械设计方法和控制理论运用于具体的 设备设计和开发实践，深刻把握其关键技术和核心技术。并在新产品研发 过程中加强对项目管理的锻炼和理解，熟悉铆药设备开发的全面质量控制 体系，领会实施全面质量控制的重要意义。 此外，通过对本课题的研究，强调跨学科的融合创新，进一步在实 践中丰富机电一体化系统总体设计技术和理论。 1 6 本文的主要研究内容及安排 本文论述了一种新型多功能流化床的设计和实现，主要研究了系统 的总体设计、结构布局设计、控制系统设计以及设各研发过程的全面质量 控制，各章节安排如下： 第一章简要介绍了粉体加工的一般理论、g m p 及其中与设备相关的规 范、机电一体化系统功能构成和组成要素，分析了现有流化床设备的不 足，论述了研究本课题的意义和目标。 第二章研究系统总体设计。 南京航空航天大学硕士学位论文 容。 第三章分析系统的关键技术。 第四章论述系统的详细设计。 第五章论述系统的组装和调试以及过程质量控制文件的生成。 第六章对本课题的相关研究进行总结，并展望需进一步研究的内 一种新型多功能流化床的设计与实现 2 1 总体设计思路 第二章系统总体设计 本文所研究的多功能流化床，是一个典型的机电一体化系统。 根据机电一体化系统总体设计理论，在机电一体化系统设计中，普 遍使用的原则是：运用综合集成技术设计系统，亦即尽可能地采用现有专 业化生产的机、电元部件、子系统和接口，然后，根据系统组成原理，构 成以功能模块( 功能子系统) 为单位的系统：实在没有的或需要改进的， 再自行进行开发和研制。由此，产生了如下总体设计思路： 明确客户具体要求，确定设备规范，提出解决方案，设计系统体系 结构。体现功能多样、高度集成、专家型系统、投资小、符合g m p 规范 等特点，同时建立研发质量控制规范和信息反馈机制，用并行工程的手段 确保准确及时地完善系统设计； 对系统进行功能分解，分析功能子系统的关键技术，提出解决方 案； 确定特殊部件相关功能规范，从机械结构、电气控制两方面进行系 统详细设计； 系统组装和单元调试，信息反馈并完善设计； 系统联调，生成最终认证文件，编写操作维护手册。 2 1 1 研制流程 经多次酝酿，确定研制流程如图2 i 所示，集中体现并行工程理念， 确保从顶层分析开始至设备研制完成和技术文件归档的全过程中信息交流 迅速有效并有可靠的文件记录系统支撑，该流程是在充分考虑制药设备行 业特点的基础上综合先进的产品研发机制而确定的。其中贯穿整个研制过 程的全过程认证将在本文第三章中“设备研制全周期认证”部分加以论 南京航空航天大学硕士学位论文 述。 2 1 2 系统体系结构 图2 1研制流程图 通过对用户需求进行充分的分析确定对用于新药研制的实验室用 多功能流化床要求如下： 具备预热、干燥、造粒、包衣、冷却五种功能，能高效满足片剂制 造中所需的流化干燥、造粒、精确包农三种工艺； 整个工艺处理系统集成在一个可移动的占地空间( l x w h ) 为 2 0 m 1 5 m x 2 8 m 的框架内；处理罐体达到l o b a r 防爆要求，产品舱装卸 料方便，配备可供操作人员观测的视镜灯和可视窗口，并配置供操作人员 实时从产品舱取样的取样装置； 能有效防止交叉污染，做至i j c i p 和w i p ，符合c g m p 规范要求； 工作容量为1 6 l ，一个批次可处理物料约2 5 k g ；空气流量可控，精 度达到4 - 1 0 ：空气过滤精度达l o o “；迸气和出气相对湿度0 1 0 0 可监 一种新型多功能流化床的设计与实现 测，精度为士6 ；迸气温度、产品温度、出气温度范围均为o 1 5 0 。c 可 控，精度为4 - l 。c ；造粒和包衣时供液定量可调，系列符合f d a 要求的供 液管和不同口径雾化喷头可选，雾化压力o 1 0 b a r 可调，精度2 ：系 统差压可监测，进气过滤差压范围为0 5 0 0 0 p a ，产品舱导流分流压差范 围0 8 0 0 0 p a 气料分离系统压差范围0 5 0 0 0 p a ，精度均为士6 ； 人机交互方便，可分手动，自动两种模式进行操作并可实时切换； 系统预设的工艺所需的三种工艺模块可由用户通过h m i 任选，工艺 模块的参数表组成结构及其界定的参数范围应是同时满足制药工艺和本设 备功能指标的专家模块，用户可根据各种工艺需要灵活地编写参数菜单， 系统可储存2 0 个工艺菜单。运行可靠、安全、高效，整个设备能成为片 剂研发所需的专家系统； 控制系统能实时图文监控和记录并打印工艺处理过程中批次、故障 报警、湿度、温度、压力、流量等重要参数。 从功能上划分，系统由以下功能子系统组成： 执行系统( 工艺处理系统) ； 检测系统： 控制系统。 综合以上因素，结合自动控制系统基本理论【2 0 。2 1 1 ，特设计系统体系 结构如图2 2 所示。 南京航空航天大学硕士学位论文 图2 2新型多功能流化床系统体系结构示意图 同时，编写一份规范的顶层分析文件( t i c ks h e e t ) ，它包括设备提 供商与用户之间所有有关此设备的功能约定、部件构成及附属选件等信 息，成为设备设计和开发的顶层规范。 2 2p f d 设计 p r o c e s sf l o wd i a g r a m 是过程工业中设备供应商为描述所供设备的 组成要素和明确其所供设备的外部接口而运用统一规范的行业图示符号设 计的总体层面的工艺流程图，简称为p f d ，由供需双方签订技术合同派生 而来，是工程布置的基础和设备顶层设计的核心。它与设备规范、设备布 置图、设备总体结构图等均为项目文件重要组成部分。 在本次设计中，作为新品开发，p f d 设计也就成为表达工程和设备总 体设计思路的关键步骤。在确定系统体系结构的基础上，根据用户提出的 一种新型多功能流化床的设计与实现 功能指标要求，将系统从结构上分为空气处理系统、防爆装置、流化床本 体、系统动力风机、流量控制装置、控制系统、顶喷造粒模块附件及底喷 包衣模块附件，按工程系统设计的规范，经多次协调确定切实可行的工艺 流程和设备系统接口( 水、电、压缩空气、工业蒸汽、冷却水等) ，具体 的p f d 如图2 3 所示。 南京航空航天大学硕士学位论文 图2 3 新犁多功能流化床系统p f d 1 7 一种新型多功能流化床的设计与实现 2 3 设备设计规范 设备设计规范是为满足客户需求而编写的用于设备设计和研制质量 控制的纲领性文件4 0 】，是设备研发的基础，在总体设计阶段就需进行详 尽的规划，它包含如下内容： 一风险评估r i s ka s s e s s m e n t 一设备清单e q u i p m e n t s c h e d u l e p r o c e s sa n di n s t r u m e n t a t i o nd i a g r a m ( p & i d ) 一设备总体图及设备布置图g e n e r a la r r a n g e m e n td r a w i n g s & p l a n t l a y o u td r a w i n g 一安装图及设备接口安排i n s t a l l a t i o nd r a w i n g s & p l a n tu t i l i t y s c h e d u l e 一机械部分详细图d e t a i l e dm e c h a n i c a ld r a w i n g s 一控制系统功能规范c o n t r o ls y s t e mf u n c t i o n a ls p e c i f i c a t i o n 一硬件设计规范h a r d w a r ed e s i g ns p e c i f i c a t i o n 一软件设计规范s o f t w a r ed e s i g ns p e c i f i c a t i o n ( 相关的p l c h m i ) 一电气原理图及接线、接管清单e l e c t r i c a ll o o pd r a w i n g sa n dc a b l e s c h e d u l e & t u b i n g s c h e d u l e 一仪器仪表清单及控制元器件清单i n s t r u m e n ts c h e d u l e a n d c o m p o n e n t ss c h e d u l el i s t 一装置设置清单d e v i c ec o n f i g u r a t i o nl i s t 一认证计划及设备研制全周期认证文件包q u a l i f i e a t i o np l a n q u a l i n c a t i o np r o t o c o l 事实上，这些文件就是本流化床研发所需完成的具体的设计要件， 归结在一起即为整套设备的技术文件包。 南京航空航天大学硕士学位论文 第三章关键技术分析 本文所研究的新型多功能流化床作为一种粉体加工设备，主要是利 用于净、干燥的热空气流为载体使粉体沸腾和流化，同时根据工艺需要将 造粒装置和包衣装置集成其中，完成使粉体在不同的流化状态下干燥、造 粒或包衣等功能，其实质上是一气力处理系统。 根据粉体气力输送原理和粉体制药工艺，确定本设备需采用负压气 力系统i ”3 引，即以高流量高风压抽风机为动力源，同时根据工艺需要匹 配好空气净化和温度调节装置、工艺处理罐体、气料分离系统、阀件和管 路系统，然后根据工艺处理过程的不同为达到不同的流化效果而设计出具 有不同流化效果的导流分流装置匹配于工艺处理罐体的进气舱中，再将造 粒和包衣所需的定量溶液供给系统作为子功能模块联接到工艺处理罐体， 进而通过控制系统将各个单元和模块整合成一个完整的多功能一体化工艺 处理系统。如是处理舱中沸腾的粉体可在流动空气和自重的双重作用下 按不同的工艺要求均匀而充分地流化，再配合工艺所需的造粒或包衣模 块，达到对粉体处理的目的如蒸发、结晶固化、干燥、冷却、造粒、包 衣等。 将如图2 2 所示的系统体系结构转化为具体的处理装置并使所设计 的设备符合高集成度及c g m p 规范要求涉及一系列的关键技术如气力系 统计算及空气处理系统结构布置、分流装置和导风装置设计、气料分离系 统设计、供液及雾化装置设计、设备研制的全周期认证等，以下逐一进行 论述。 3 1 气力系统计算及空气处理系统结构布置 3 1 1 气力系统计算 目前，尽管气力系统的制造商和使用者已作了多年的研究和调查， 一种新型多功能流化床的设计与实现 用以处理粉体的气力系统的设计理论仍不十分完善，至今未能形成一门系 统的学科，气力系统的设计大多仍是以实践经验及设计经验公式或曲线为 基础，设备生产厂家需在设计新的用于处理粉料的系统时做大量的先期试 验和数据统计，使系统的动力和管路成本、流化效果、使用寿命达到较佳 匹配【3 0 儿”