胰岛素抵抗与2型糖尿病PPT课件.ppt

胰岛素抵抗与2型糖尿病,2型糖尿病的发生,AdaptedfromSaltiel45:1661,Zimmetetal.Diabetologia1999;42:6068.WHO.TheWorldHealthReport1997;6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296309.,2型糖尿病病人现状,糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75%的患者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30%50-100%50%50%70-150%40%70%150%10%100%100%,Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-156,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,47年,“诊断糖尿病”,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗减慢了脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但增加了肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放,1.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21(2):3103142.Beck-NielsenH,GroopLC.JClinInvest1994;94:171417213.BloomgardenZT.ClinTher1998;20(2):216231,0,20,40,60,80,100,普通人群,IGT,2型糖尿病,高胆固醇血症,高甘油三脂血症,低HDL-C,高尿酸血症,高血压,胰岛素抵抗发病率(%),胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率,AdaptedfromBonoraE,etal.Diabetes1998;47:16431649.,n=888;年龄40-79岁,治疗2型糖尿病的主要口服药物类别一线用药,促胰岛素分泌药物磺脲类氯茴苯酸类似物双胍类二甲双胍-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖噻唑烷二酮类药物罗格列酮（文迪雅）匹格列酮,型糖尿病治疗目标,空腹、餐后血糖控制达标，HbA1c控制达标减少大血管和微血管并发症控制其它代谢紊乱增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能,UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Lancet1998;352:837853.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes1995;44:12491258.BretzelRG,VoigtK106:369372.,UKPDS结论提示,良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险HbA1C每降低1，微血管并发症可降低35严格的血糖控制可以减少发生大血管并发症的危险(P=0.52)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和细胞功能衰竭常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗,二甲双胍抑制肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,UKPDS提示：长期血糖控制失控,Lancet.1998;352:837-853,传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,2型糖尿病的传统治疗模式,一种药物小剂量治疗磺脲类口服降糖药,饮食控制+运动,无效,逐渐加量到最大剂量,无效,联合第二种药物小剂量,无效,第二种药物逐渐加量到最大剂量,无效,无效,胰岛素,-细胞功能衰竭,传统治疗不能维持血糖的长期控制,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,03691215,98760,HbA1c(%),文迪雅改善胰岛素抵抗和b细胞功能传统治疗领域的突破,文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗,孤儿受体,文迪雅,*Errorbars=SD,CareyDG,etal.IDFCongress,MexicoCity,Mexico,5November2000;Poster311.,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,16周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化(mmolglucose/min/kgFFM/mU/L),安慰剂,文迪雅(8mg/day),P=0.002n=14*,P=0.988n=17*,与基线相比增加91,文迪雅提高胰岛素敏感性-钳夹试验,文迪雅单一治疗显著提高b细胞功能,PatelJ,WestonW470:AbstractP3153.,60%,-5%,-10,0,10,20,30,40,50,70,60,细胞功能的变化%,安慰剂,文迪雅8mg/天,文迪雅临床单药与联合用药是否能克服达标最大的障碍疾病进展?,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,*,*,*,与安慰剂相比HbA1c的平均变化,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-75.9,-57.7,-1.54,-1.21,Pateletal.Diabetes1998;47(Supplement1):A17(Abstract0067).,*P=0.0001与安慰剂相比,*,文迪雅4mg/天,文迪雅8mg/天,文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1C,FPG,HbA1c,与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl),Charbonneletal.Diabetes1999;48(Supplement1):A114A115.,文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲,治疗周数,格列本脲,平均FPG(mg/dl),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅8mg/天,*P=0.033,文迪雅:单药治疗用药的长期疗效(HbA1c),完成30个月治疗的病人,n=171,Dataonfile.SmithKlineBeecham,使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素血糖仍控制不佳患者，加用文迪雅后患者的血糖可继续得到改善,文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG,-40,-30,-20,-10,0,10,20,N=33926周,*,-50,FPG平均变化(mg/dl),-60,-33.0,5.9,-48.4,*,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+文迪雅4mg/天,二甲双胍+文迪雅8mg/天,FonsecaV,BiswasN48(Supplement1):A100(Abstract0431),*同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001,文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制-FPG,-1.0,-0.5,0.0,0.5,N=530,-1.5,空腹血糖(mmol/L)同基础值相比的变化(%),-2.0,-1.2,0.5,-2.0,磺脲类+安慰剂,磺脲类+文迪雅4mg/天,磺脲类+文迪雅8mg/天,Zhux,etal.Avandia132Study.abstractposter(0624)ICE2000,P=0.0430,P0.0001,P0.0001,0,8,10,12,14,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（月）,空腹血糖水平(mmol/L),文迪雅(8mg/day)+二甲双胍(2.5g/day)n=185,Dataonfile2001.,二甲双胍加用文迪雅稳定改善血糖,0,8,10,12,14,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（月）,空腹血糖(mmol/L),文迪雅(4mg/day)+磺脲n=76,Dataonfile2001.,磺脲类加用文迪雅稳定控制血糖,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,文迪雅和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响,2mgbid,4mgbid,-42*,-44*,-0.6*,-1.2*,胰岛素+安慰剂胰岛素+文迪雅,空腹血糖变化(mg/dL),*P0.006为与胰岛素+安慰剂组比较,HbA1c(%)变化,RaskinPetal.Diabetes.1999;48:A94.Abstract.,0.1,10.3,2mgbid,4mgbid,胰岛素+安慰剂胰岛素+文迪雅,文迪雅临床应用注意事项,与基线相比，治疗24个月后平均体重变化(kg),0,2,6,10,马来酸罗格列酮单用85.5173,磺酰脲+马来酸罗格列酮88.593,二甲双胍+马来酸罗格列酮81.088,4,8,ScheenA.AnnEndocrinol(Paris)2002;63:IS41IS44.,非末次观察前推法的意向性治疗患者,与基线相比6个月后体重改变量,与基线相比24个月体重改变量,基线体重(kg)n=,马来酸罗格列酮:临床试验24个月体重增加情况,肥胖症(fromb/l),KelleyDE,etal.1,1KelleyDE,etal.Diabetes2002;51(Suppl.2):A35.2CareyDG,etal.ObesRes2002;10:10081015;3BanerjiM,etal.Diabetes2001;50:A356.4VirtanenKA,etal.Diabetes2003;52:283290.,CareyDG,etal.2,BanerjiM,etal.3,内脏脂肪,皮下脂肪,内脏脂肪：皮下脂肪,27cm2(b/l207cm2),马来酸罗格列酮(8mg/天)持续时间(n),4月(n=11),16周(n=10),25cm2*(b/l304.8cm2),0.039*(b/l0.72),6月(n=16),*P0.05vs.基线值P0.04vs.基线值NA=未检测,0.68liters,NA,NA,NA,VirtanenKA,etal.4,26周(n=14),0.3kg(b/l2.3kg)*,NA,马来酸罗格列酮对肥胖症的影响,NestoRW,etal.Circulation2003;108:29412948.NestoRW,etal.DiabetesCare2004;27:256263.,临床试验证实单用噻唑烷二酮或与磺酰脲类/二甲双胍联合应用的患者充血性心力衰竭的发生率低于1%噻唑烷二酮与胰岛素合用使充血性心衰的发生率增至13%为液体潴留和充血性心力衰竭的患者的治疗、评估提供推荐指出噻唑烷二酮可改善高血糖及对某些心血管疾病的危险因素可能具有益处,AHA/ADA对噻唑烷二酮应用达成的共识,大量临床经验表明：单用和联合应用马来酸罗格列酮没有发生类似曲格列酮的肝中毒反应没有临床相关的药物间相互作用不会加重其他口服抗糖尿病药物的不良反应临床研究中退出率低在不同种族人群、高龄，非肥胖、肥胖以及肾功能损害的患者中具有有效性及良好的耐受性,GlaxoSmithKline.AVANDIAprescribinginformation,2004.,马来酸罗格列酮具有良好的安全性和耐受性,2型糖尿病最新治疗模式,口服降糖药+基础胰岛素,口服降糖药+每日多次胰岛素注射,饮食,口服降糖药单药治疗,口服降糖药联合治疗,积极控制高血糖：早期联合治疗,口服降糖药单药剂量递增治疗,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c(%),10,临床治疗原则,新诊断2型糖尿病患者,超重