肿瘤标志物的应用ppt课件.ppt

*1,世界肿瘤发病情况,根据WHO和UICC最新统计：1、全世界每年新发肿瘤病例约1000万人，其中有一半以上在发展中国家；2、全世界每年有700万人因患肿瘤死亡，约占全球死亡总人数的12%；。,*2,我国肿瘤发病情况,1、我国每年新发肿瘤病例约200万人；2、我国每年死于肿瘤的患者约130万人3、我国现有肿瘤病人约350万人；4、我国肿瘤已占城市居民死亡原因的第一位，占农村居民死亡原因的第二位。,*3,肿瘤三早原则,“三早”：（早发现、早诊断、早治疗）如能做到“三早”，则每年新发肿瘤病人中，有1/3可以预防，1/3可以根治，1/3可以延长寿命减轻痛苦,*4,技术创新,领先的免疫检测新技术ECL,放免,酶免荧光免疫化学发光,电化学发光,1960S,197080S,2000S,*5,电化学发光分析仪检测项目,甲状腺疾病TSHT3FT3T4FT4T-UptakeTgAnti-Tg*Anti-TPOAnti-TSH-receptor*,内分泌性激素AFPHCGProgesteroneEstradiol-hCGInsulinFSHLHProlactinTestosteroneCortisolDHEA-sSHBG*,贫血及心血管疾病FerritinVitamineB12FolateRBC-FolateIgEHbA1cCK-MBmassTroponinTMyoglobinDigoxinDigitoxinNT-ProBNP*,肿瘤疾病标志物AFPCEAPSAFreePSACA-125CA-15-3CA-19-9CA-72-4CYFRA21-1NSE-hCGS-100*,传染病骨代谢HBsAgPTHAnti-HBsN-Mid-hOstAnti-HBc-Cross-lapsIgM-Anti-HBcAnti-HbeHBeAgAnti-HAVIgM-Anti-HAVHIVAntigenToxoToxo-IgMRubellaRubella-IgMH.pylori,*6,肿瘤标志物（tumormarker;TM）,定义：由肿瘤组织自身产生，可反映肿瘤存在和生长的一类生化物质。主要有胚胎抗原、糖类抗原、天然自身抗原、细胞角蛋白、肿瘤相关的酶、激素以及某些癌基因等。它们很少存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。,*7,肿瘤标志物的分类,1)肿瘤组织产生，包括：分化抗原；胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG）；组织特异性抗原(PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其产物；多胺类等2)肿瘤与宿主相互作用后产生，包括：血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子等3)某些与肿瘤发生密切相关的SNP、miRNA等糖类抗原系统概述：20世纪80年代，专家利用杂交瘤技术获得了能识别肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原(carbohydrateantigen,CA)，并研制了单克隆抗体识别系统。CA是肿瘤细胞的相关抗原。常用的CA系列有：CA125（卵巢癌相关抗原）；CA19-9（胰腺、胆道癌相关抗原）；CA15-3（乳腺癌相关抗原）；CA72-4（胃癌相关抗原）。,*8,TM测定的影响因素,1体内情况肝、肾功能异常和胆汁淤积均可以造成TM的升高。强烈的治疗和连续的细胞死亡、肿瘤部位的供血障碍均可导致TM变化。某些药物影响：如前列腺癌抗雄激素治疗可以抑制PSA的产生。2体外由于红细胞和血小板中有NSE，所以应该立即离心并严禁溶血。CA153对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，所以严禁各种细菌污染。3钩状效应：前带反应和后带反应4HAMA抗体：人抗鼠抗体的质量,*9,肿瘤标志物的意义,肿瘤标志物(TumorMarker)是肿瘤在其发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或是宿主对肿瘤组织反应性产生的一类物质。临床意义：1、对高危人群筛查，早发现；2、帮助临床诊断早诊断；3、监测治疗效果早治疗；4、了解患者预后。,*10,TM的应用1肿瘤普查、筛选项目的应用，做到早发现；2肿瘤诊断与鉴别诊断，做到早诊断；3疗效与预后判断，做到早治疗；4生物特点和疾病阶段的判定；5手术、化疗、放疗的监测；6确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤；7多项肿瘤标志物的联合应用，提高检测效率；附：Elecsys电化学发光免疫分析仪上可检测以下肿瘤标志物项目：AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、NSE、Cyfra21-1、PSA、freePSA，-HCG,等十余项。,*11,TM的应用疗效监测这是TM最重要的应用价值，能明确手术、放化疗以及药物治疗的有效性。理想的TM可以反映肿瘤的残余量，这种定量关系非常重要无效：TM浓度与治疗前相比下降50%有效：TM浓度与治疗前相比下降90%显效：TM浓度至正常范围值得注意的是：放、化疗或手术后立即检测TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤细胞坏死所至。并不是同一器官的肿瘤表达相同的TM，为了确定何种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM，然后选择升高的一种或少数几种TM作为监测指标。,*12,应用原则,动态记录TM的变化：临床价值在于动态观察，有时即使在参考范围内的浓度变化也是有价值的。如有资料认为：CEA浓度迅速升高表示有骨和肝转移；缓慢升高可能有脑、软组织或皮肤转移。定期测定第一次治疗前(手术、化疗、放疗以及激素治疗等）开始治疗后治疗后的2-10天/依赖于TM的半寿期1-2年内应每三个月监测一次3-5年内应每六月监测一次改变治疗方法之前怀疑复发或转移时当发现TM浓度明显升高时,2-4周内应跟踪监测合理选择TM,*13,Indications,TMCEAAFPCA19-9CA72-4CA125CA15-3,筛查危险人群危险人群,诊断结肠癌干细胞肿瘤原发性肝癌胰腺癌,监测直、结肠癌胃癌干细胞肿瘤原发性肝癌胰腺癌胃癌卵巢癌乳腺癌,预后结肠癌干细胞肿瘤原发性肝癌,部分TM的应用-合理选择,*14,TMNSETG抗甲状腺球蛋白抗体TM抗甲状腺微粒体抗体CyFra21-1HCGPSA(T+F),筛查危险人群男性50,诊断小细胞肺癌干细胞肿瘤绒毛膜上皮癌前列腺,随访小细胞肺癌神经母细胞瘤甲状腺肿瘤非小细胞肺癌肌浸润性膀胱癌干细胞肿瘤绒毛膜上皮癌前列腺,预后干细胞肿瘤绒毛膜上皮癌,Indications,部分TM的应用-合理选择,*15,癌胚抗原(CEA)-肺癌和肠癌的首选标志物,主要产生于胎儿的胚胎期胃肠道胎儿血清出生后组织含量很低成年人只微量发现于肠道胰腺肝脏在健康成人血液中很少升高,病理情况肺癌、胃肠道的恶性肿瘤会升高如肺癌、结肠癌、直肠癌。主要用于肺癌、子宫、乳腺、消化系统肿瘤、肝转移癌等诊断、治疗、复发监测、预后判断等一些良性疾病也会升高，但是很少会超出10ng/mL如肝炎、肝硬化、胰腺炎、结直肠息肉、结肠炎等,Non-smoking:2.5-5.0ng/mlSmoking:7-10ng/mlalcohol,*16,癌胚抗原(CEA),95特异性时的灵敏度,肠癌50%,胃癌27%,肺癌22%,CEA的监测受方法学的影响较大。,胰腺癌33%,乳腺癌28%,*17,癌胚抗原(CEA),结肠癌占胃肠肿瘤的70%左右/50-70岁先天因素很重要,如大肠息肉,溃疡性结肠炎等高发人群应注意监测,CEA水平与癌的分期有关,术前CEA水平与术后复发频率及存活时间紧密相关CEA对病人的监测比X射线/内窥镜检查更敏感成功术后6-8周,水平可恢复正常如水平未降低或只轻微降低,切除不彻底/多发性再次升高/复发或恶化,缓慢平滑升高/原位，快速剧烈/远处转移,*18,癌胚抗原(CEA),结肠癌，若结肠癌发生转移，CEA升高更明显其他消化道肿瘤也可检测到CEA阳性，如大肠癌、胰腺癌、肺癌以及胃癌非肿瘤疾病，如肠道炎症、肾功不全、结肠息肉、肝硬化、慢性肝炎、闭锁性黄疸等也可导致CEA水平增高妊娠可致CEA水平一过性增高,*19,甲胎蛋白(AFP),AFP有两个重要的临床应用1发现及指导原发性肝癌的治疗2应用于生殖腺胚胎性肿瘤的诊断及监测治疗如：睾丸癌、畸胎瘤,妇女妊娠3个月后AFP开始升高，78个月达到高峰（99%),*27,CA15-3,约早临床17个月发现复发,应用指导乳腺癌的治疗与肿瘤的大小相关不佳手术后随访，监测复发及转移,建议开始联合检查CA153和CEA，,灵敏度及特异行好于CEA,*28,CA15-3,主要相关肿瘤：乳腺癌的首选标志物。其它相关肿瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、结直肠癌等均可增高。其他影响因素：良性乳腺疾患、子宫内膜异位、卵巢囊肿等患者的血清CA15-3也可超过正常值。,*29,CA19-9-胰腺腺癌的首选标志物,在粘蛋白中浓度可以达到10,000,000U/L（粘蛋白）,监测CA199只有血清或血浆才有意义。,Referencevalues22U/mL(specificity75%)37U/mL(specificty99%),与血型Lewis相关联，只出现在Lewis阳性的人群中，约占人口的9597。,*30,CA19-9,Sensitivity%,Cut-offU/mL,0,20,40,60,80,100,80,100,80,76,65,29,25,*31,CA19-9,CA199是胰腺癌诊断及监测治疗的首选分期没有淋巴结牵涉有淋巴结牵涉,UsualCA19-9Values1,000U/mL10,000U/mL,胆汁淤积会造成严重升高,*32,CA19-9,主演相关肿瘤：胰腺癌、结直肠癌。其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌等。其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清CA19-9有中等度升高。,*33,CA72-4胃癌的首选标志物,1）：胃癌首选2）：CA72-4最主要的优势就是对良恶性病变的鉴别诊断具有极高的特异性,3）：与CA125联合检测可做为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，其特异性可达100%。4）：也用于肠癌、胰腺癌、肝癌的辅助诊断及疗效观察5）：CA72-4升高还见于胰腺炎,肝硬化,肺病,风湿病,妇科病,卵巢囊肿,乳腺病和胃肠功能紊乱等。,*34,CA72-4,CEA+CA19-910.1ng/mL107U/mL,CA19-9+CA72-4260U/mL2.4U/mL,CEA+CA72-410.1ng/mL2.4U/mL,Cut-off,胃癌：95特异性时的灵敏度,27,CEA10.1ng/mL,CA19-996U/mL,CA72-42.4U/mL,29,66,40,66,72,Sensitivity%,*35,CA72-4,主演相关肿瘤：胃癌的最佳肿瘤标志物之一。其它相关肿瘤：对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同检出率。其他影响因素：良性疾病对CA72-4影响较小。,*36,糖类抗原24-2（CA24-2）-胰腺癌、结直肠癌,CA24-2：是一种唾液酸化的粘蛋白型糖类抗原,人体正常组织中含量很少,甚至没有.发生恶性肿瘤时,肿瘤组织和血清中其含量可升高,胰腺癌和结直肠癌时尤为明显.是一种相对较新的肿瘤标志物,CA24-2的优点主要在于其特异性高,即在恶性肿瘤时升高明显,而良性疾病时一般不升高(个别肝病患者可轻度升高)，且具有独立预示价值，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物,其灵敏度与CA19-9相仿,有报道其特异性、诊断效率则优于CA19-9。,*37,糖类抗原24-2,CA24-2升高的阳性率：胰腺癌：68-79%直、结肠癌：55-85%胃癌：44%,*38,CA24-2,主演相关肿瘤：胰腺癌、胃、结肠癌。其它相关肿瘤：肝癌、食管癌、肺癌。其他影响因素：良性胃肠疾病如胰腺癌、肝炎、肝硬化患者会有所升高。,*39,神经元特异性烯醇化酶（NSE）-小细胞肺癌,1）：NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选肿瘤标志物。约有60%81%的小细胞肺癌患者的血清中其NSE异常升高。2）：NSE也可作为神经母细胞瘤的肿瘤标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。3）：其它相关肿瘤：甲状腺髓杨癌、嗜铬(ge)细胞瘤、黑色素瘤、胰内分泌瘤、肺腺癌、大细胞肺癌等。4）：其他影响因素：若发生溶血或者采血后停滞时间过长在分离血浆血清或离心不当使细胞破坏，均可导致NSE升高。,*40,细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）-非小细胞肺癌,CYFRA211是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，（鳞癌、腺癌、肺泡细胞癌、未分化癌等）尤其对肺鳞状细胞癌患者的早期诊断和疗效观察以及预后监测等均有重要意义。CYFRA21-1是相对较新的肿瘤标志物，用抗细胞角蛋白19片段的两个单克隆抗体进行测定。免疫组织化学研究表明，肺癌中富含细胞角蛋白19片段，是非小细胞肺癌最灵敏的肿瘤标志物。也可用于监测膀胱癌的病程。,*41,细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）的敏感度,1）：总敏感度47%2）：非小细胞肺癌敏感度50%3）：小细胞肺癌敏感度34%4）：鳞癌敏感度60%5）：与CEA、SCC、NSE联合检测可大大提高诊断的敏感性。主要相关肿瘤：肺鳞癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌。其它相关肿瘤：膀胱癌、鼻咽癌、卵巢癌、胃肠道癌。其它影响因素：肝炎、胰腺炎、肺炎、前列腺增生也可有一定的升高。,*42,鳞状细胞癌相关抗原（SCC）-鳞状上皮癌,是鳞状上皮癌的首选标志物，特异性较高，显著增高时影高度怀疑鳞状上皮癌1）：主要相关肿瘤：宫颈鳞癌。2）：其它相关肿瘤：肺鳞癌、头颈部鳞癌、食管癌以及外阴部鳞状细胞癌等。3）：其他影响因素：肝炎、肝硬化、肺炎、结核病患者中SCC值偶有轻度升高。,*43,前列腺特异性抗原(PSA),PSA作为前列腺癌的特异性标志物，对前腺癌的诊断特异性达9097，被认为是最有价值的前列癌的肿瘤标志物。由于前列腺癌症状比较隐蔽，早期诊断较困难，待确诊时约80%的病人已有不同程度的局部或远端转移，在前列腺发生形态改变前6个月-1年，血中PSA就可升高，所以PSA有助于前列腺癌的早期诊断，提高生存率。PSA被广泛应用于中老年男性前列腺疾病的普查，前列腺癌的筛选、诊断及治疗后的监测。1）：PSA升高提示有前列腺病变，如前列腺癌、前列腺炎、前列腺良性增生等，连续测定可监测前列腺癌患者或接受激素治疗的前列腺癌患者的病情及疗效。,*44,前列腺特异性抗原(PSA),2）：随着年龄的增长，前列腺本身体积增大，血清PSA会相应升高。3）：仅仅依靠总PSA无法区分前列腺癌和良性增生。测定f-PSA/PSA有助于鉴别诊断。PSA在血清中主要有两种存在形式：一种是游离型的f-PSA），约占10%30%。另一种是结合的(PSA-ACT），约占70%90%，前列腺癌病人以t-PSA的升高为主，同时伴有f-PSA的降低。良性疾病F-PSA/PSA：12.7-25.3%前列腺癌F-PSA/PSA：4.3-13.9%,*45,绒毛膜促性腺激素（-HCG）,人类绒毛膜促性腺激素的生理功能是维持妊娠黄体及影响类固醇产生。检测HCG浓度可在停经一周后诊断怀孕，在妊娠前三个月测定HCG特别重要，此期间HCG持续升高提示绒毛膜癌、葡萄胎、多胎妊娠；含量降低提示流产、宫外孕、妊毒症、死胎等。1：主要相关肿瘤：妇科肿瘤和非精原性睾丸癌。2：其它相关肿瘤：乳腺癌、精原性睾丸癌、肺癌、肝癌等3：其他影响因素：患子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态、肺炎、前列腺增生时，-hCG含量也会有所升高。,*46,肿瘤特异性生长因子（TSGF）-广谱肿瘤标志物,恶性肿瘤特异性生长因子TSGF是上世纪80年代由加拿大科学家发现的一种新型肿瘤标记物,是目前使用较普遍的一种肿瘤筛查标志物。为什么能做筛查指标呢？目前已经明确肿瘤的生长和转移需要血管增生以提供营养，为了使血管增生，肿瘤组织就分泌一种促进血管生长的物质，释放到外周血液中-恶性肿瘤特异性生长因子，这种物质就促进血管增生。它不仅带有恶性肿瘤的特异性,而且在癌肿形成的初期就释放到血液中，并达到一定浓度，而与非肿瘤血管增生无明显关系。因此，这个指标可以用来做体检指标，是一种适合群体肿瘤普查的过筛试验1）:适用于多种恶性肿瘤的辅助诊断，如：肝癌、肺癌、结/直肠癌、食道癌、鼻咽癌、胶质瘤、前列腺癌等等；2）：可作为肿瘤的早期发现，良性/恶性肿瘤鉴别，3）：肿瘤患者疗效观察、预后判断、复发监测的参考指标.,*47,CA50-广谱肿瘤标志物,CA50是一种非特异性的广谱肿瘤标志物。正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。许多恶性肿瘤患者血中皆可升高：94.4%胰或胆管癌、88.2%的肝癌、88.5%的卵巢或子宫颈癌、70%的直肠癌、膀脏癌、68.9%的胃癌、66.6%的肺癌、68.9%的胃癌、其他影响因素：萎缩性胃炎、胰腺炎、自身免疫性疾病、肝硬化、结肠炎和肺炎。,*48,铁蛋白()-,*49,肿瘤标志物浓度解释,1）：高肿瘤标志物浓度反映出肿瘤患者病情的发展、提示预后不良。2）：肿瘤标志物的浓度缓慢或中速降低并不能排除肿瘤的恶化或发展。3）：治疗前肿瘤标志物的检测有助于原发性