（环境科学专业论文）二氢苯并噻喃碳酰异恶唑和嘧啶水杨酸衍生物的合成.pdf

浙江大学博士后研究工作报告 一v i a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nw a sf o c h s e do nt h er & do fn e wh e r b i c i d e s i tw a sc o m p o s e do f t w op a r t s ：p a r to n e ，t h es y n t h e s i so fi s o x a z o l ed e r i v a t i v e sh a v i n gat h i o c h r o m a n ；p a r t t w o ，t h es y n t h e s i so fp y r i m i d y l o x ys a i i c y l i cd e r i v a t i v e s t h eo b j e c t i v eo ft h ep r e s e n t w o r ki st o p r o v i d eh e r b i c i d e sc o n t a i n i n g t h ei s o x a z o l ed e r i v a t i v eo r p y r i m i d y l o x y s a l i c y l i cd e r i v a t i v ea sa na c t i v ei n g r e d i e n t i n p a r to n e ，an e ws y n t h e s i sr o u t eo f i s o x a z o l ed e r i v a t i v e sh a sb e e nr e p o r t e d ，i n w h i c he t h y lt r i f l u o r o a c e t ew a su s e da si n t e r m e d i a t e ，n o te t h y lt r i f l u o r o a c e t o a c e t a t e ，s o t h er e a c t i o ns t e p sr e d u c e df r o m11 s t e p st o 6s t e p s d u r i n gf r i e d e l c r a f t sa c y l a t i o n ， w h e nt h ea r o m a t i cs u b s t r a t eb e a r se l e c t r o n - d o n a t i n gs u b s t i t e n tn p r o s s e s s i n gl o n ep a i r s a v a i l a b l ef o rc o m p l e x a t i o n ，t h el e w i sa c i dc o m p l e x e sm o r ee x t e n s i v e l yt ot h es u b s t r a t e t h a nt ot h e e l e c t r o p h i l e - g e n e r a t i n gs p e c i e s ，s o t h er e a c t i o nc a r r o t t g oa l o n g w h e n d m f d m aw a sa d d e d ，t h ea 1 c 1 3w a s p a r t i a l l yc o m p l e x e s t ot h e o r g a n i cl i g a n d ， m o d u l a t i n gi t s l e w i sa c i d a c i d i t y , c o n s e q u e n t l yt h ea 1 c 1 3c o m p l e x e se x t e n t t ot h e a r o m a t i cs u b s t r a t ea l l o w i n gt h er e a c t i o nt ot a k ep l a c e i n p a r t t w o ，t h e p y r i m i d y l o x ys a l i c y l i c d e r i v a t i v e sw e r e s y n t h e s i s f r o m 2 - m e t h y l - b e n z e n e 一1 ，3 一d i o l ，t h e r o u t ei n c l u d e sf o u r s t e p s ：o a l k y a t i o n ，0 一a c y l a t i o n ， b r o m i z e ，n a l k y a t i o n ，t h e s e l e c t i v e o - a l k y l a t i o n o f2 - m e t h y l b e n z e n e - 1 ，3 - d i o lw a s o b t a i n e db yw a t e ra ss o l v e n t t h ey i e l di s8 6 a n d p u r i t yi s9 3 5 a l s o s o m ep o s s i b l e r e a r r a n g e m n tp r o d u c t sw e r e o b t a i n e d k e yw o r d s ：t h en e wh e r b i c i d er & d ，i s o x a z o l ed e r i v a t i v e s ，p y r i m i d y l o x ys a l i c y l i c d e r i v a t i v e s 浙江大学博士后研完工t 乍j 臣告 刚昌 近1 0 年来，我困除草剂的研制和生产取得了令人嘱目的成就，新品种不断涌 现，产量逐年增加，化学除草面积每年以1 0 以 二的速度迅速扩大，并遍布全困， 使用面积已超过2 0 0 0 万公顷。 目前世界农药开发的主要标志是：强调高活性的同时，更注重安全性，确保 非靶标生物、人类和环境的安全，并有安全第一、活性次之之趋势。除草剂的开 发也不例外，且因种植结构( 美国主要的作物为大豆、玉米等) 和从事农业生产的人 数或除农业外其它行业发展水平的差异导致除草剂用量的不同，发达国家如美国 除草剂在农药产品中所占的比例较大，约为5 0 ，而我困除草剂约占1 5 ，随着 时间的推移、各方面的进步，国内除草剂的需求会逐渐增大，除草剂的研究与开 发也会得到进一步发展。 近期除草剂的开发具有如下特点”1 】：f 1 ) 选择性高、作用机理独特。针对杂 草和作物代谢机理之间的差异开发的各种酶抑制剂，乙酰乳酸合成酶抑制剂、乙 酰辅酶a 羧化酶抑制剂、对羟基苯基丙酮酸过氧化氢酶抑制剂、原口r - a # 原i x 氧化 酶抑制剂、咪哗甘油磷酸脂脱水酶抑制剂等。( 2 1 安全高效、利于轮作。对于以前 1 一泛使用的外消旋除草剂，已开始使用单一的旋光活性产品。新开发的产品大都 是作用在酶的分子水平上，其用量极少，甚至几克公顷，如此低的剂量，同以 前每公顷几干克的用量相比对环境及人类造成的负面影响就减少了很多；新丌发 的品种在土壤的残效期适宜，对下茬作物安全。( 3 ) 旱m 除草剂多。( 4 ) 天然源除 草剂的研究进一步加强。( 5 ) 抗除草齐0 ( h e r b i c i d er e s i s t a n t ) 5 f 1 耐除草齐l j ( h e r b i c i d e t o l e r a n t ) 的转基因作物已推j “使用等。 从1 9 9 3 年1 月1 日起，我园专利法将对新化合物实施2 0 年的保护。从此， 任意仿制国外农药新品种并受到奖励的作法行不通r 。这迫使我国农药开发由仿 制推i ；d t , j n 的轨道，丌始了我国创制农药的新时代。因此，借鉴国外成熟的经验， 从分子生物学方面构思先导化合物，高起点、高水平地创制我国农药成为近年来 的发展方向。 本论文主要在新除草剂合成及其生物活性进d t 一系列二【：作，分两部分进行 了阐述。第一部分进行了二氢苯并噻喃碳酰异恶畔除草剂合成及其生物活性研究， 第一部分进行了啼啶水杨酸衍生物除草剂合成及其尘物活性研究。 浙江大学博士后研究工作报告 第一部分二氢苯并噻喃碳酰异恶唑 除草剂合成及其生物活性研究部分 浙江大掌博士后研究工作报告 一3 第一章文献综述 1 1 国内外概况及发展趋势 从7 0 年代末期除草剂成为世界农药工业主体以来，一直久胜不衰，品种不 断增多，使用量持续增加，特别是在发达国家，除草剂几乎成为农田杂草防治的 中心。由于环境保护对农药的要求更为严格，因而高活性与超高活性品种的开发成 为主流，综观9 0 年代所开发的除草剂品种，其公顷用量大多数为数十克；从除草 剂工业生产来说，高收益、多功能车间，年产原药5 0 2 0 0 吨的小规模生产将逐 步取代年产千吨以上的大规模生产。另外，生物合理设计与对靶合成日益成为新 品种开发的重要途径，生物化学与分子生物学为除草剂品种丌发揭示出广阔前景， 为确立新的作用位点与作用靶标提供极大的选择余地，如对拟南芥( a r a b i d o p s i s t h a l i a n a ) 的基因分析表明，控制植物重要生命系统与机能的基因超过1 万个的余 地，它们可以作为除草剂的作用靶点，而目前我们应用的除草剂品种的作用机制 则极其有限，这说明开发新的活性化合物尚有极大的余地。现在直接合成光学活 性体日益普遍，随着除草剂品种向复杂的达分子方向发展，光学活性的比例增多， 如1 9 8 0 年仅有1 9 农药品种十手性化合物，面目前则增至2 5 ，其中除草剂占很 大比例，涉及苯氧羧酸、有机磷、芳氧苯氧丙酸、眯唑啉酮、环乙烯二酮、乙酰 胺以及脲、三氮苯、尿嘧啶等一系列化合物。 由于新专利及农用化学品行政保护条例的实施，面对日益增大的除草剂市场， 创制新除草剂是十分迫切的。近年来，我国每年进口农药额1 亿美元以上，其中 除草剂占大部分。在进口的除草剂中，含三氟甲基的芳氧苯氧羧酸类、环己烯酮 类等旱田除草剂占大部分。因此，仿制开发一些无知识产权纠纷的除草活性高、 对环境安全的除草剂，尤其是我国生产较少的棉田、花生f r 、油菜罔除草剂品种， 是十分必要的。 苯甲酰杂环类除草剂，是当今国际，h 除草剂创新研究的热点，这类化合物中 不少具有超高效除草活性。目前，对含氮杂环化合物生物活性的研究已成为新药 创制研究领域的热点，其中异恶唑衍生物也是具有代表性的一类，许多在天然中 存在以及通过化学合成所获得的异恶哗衍生物显示了很好的农用活性，其中具有 文献综述 除草活性的化合物占有相当大的比例。对具有除草活性的异恶哗衍生物的研究已 在除草剂的研究开发领域中占有重要的地位。许多异恶哗类化合物已被丌发成除 草剂、杀菌剂、杀虫剂等多种农用化学品，迄今为止已刀。发成为除草剂品种的异 恶哗衍生物已达十多种。近几年来仍不断有新型的异恶唑衍生物被研究和丌发。 1 2 目标产物合成方法综述 二氢苯并噻喃碳酰异恶哗除草剂合成的关键是中问体：氢苯并噻喃及异恶哗 的合成。现将中例体二氢苯并噻喃及异恶哗的合成方法详述如下： 1 2 1 二氢苯并噻喃的合成 二氢苯并噻哺合成方法主要有下列三种 1 ) 以硫酚为原料【3 】 硫酚可以和卤代酮缩合，也可以加成于烯酮而生成含酮基的苯硫醚。此类化合 物可以直接脱氢缩合，或先还原成醇然后脱水缩合，也可以将羟基卤化然后脱卤 化氢缩合而成二氢苯并噻哺。 哺。 s o cj a l c l 3 e t c ( o ) c h = c h 2 s h a i c l 3 n a b h 4 硫酚还可以和卤代烯烃缩合成含烯烃的硫谜，进一步脱氢缩合成二氢苯并嚷 浙江大掌博士后研究工作报告 b r c h 2 c h 2 c ( c h 3 ) 2 s h s p p a 2 ) 以卤代苯为原料【4 卤代苯和巯基丙酸缩合，然后环化得二氢苯并噻喃一4 一酮。 e t 0 0 c h s c h 2 c h 2 c o o h e 3 ) 以苯胺为原料( 4 苯胺和巯基丙酸缩合，然后环化得二氢苯并噻喃 n a n 0 2 n h 2 h s c h 2 c h 2 c o o h 1 2 2 异恶唑的合成5 8 n h 2 0 h r c c h 。c o r r c o c h 2 c o r1 | n o h p p a e t o o c - 4 一酮。 h p p a r 艰r 这是合成异恶唑的经典方法，它是由l ，3 二酮与盐酸羟胺反应而成。 1 2 3 二氢苯并噻喃碳酰异恶唑除草剂全合成路线分析 根据专利和文献t 二氢苯并噻哺碳酰异恶唑除草剂的合成可归结为以下三种 不同的合成路线。 文献综述 1 ) 三氟乙酰乙脂路线”“ 最产 c h 3 a s t e p 3 p o l y p h o s p h o r i ca c i d c h 3 b sh一。k文c：j3ch3br-ch2ch=c(ch s h p h s h2 ) 2 弋 m g c 2 h 5 b r c 0 2 谬s h 3 ， li】il = 卧哟瓦_ 一以。j 袋叱 1 瓦_ b 狄j k 浙江大学博士后研究工作报告 塑! ! ! ， 麟酸 l 这条路线比较成熟，但最大的缺点是三氟乙酰乙酸乙脂价格昂贵，所以我们 没有选用。 2 ) 格氏反应路线- “： a b s h c i c h 2 c h 2 c o o h 。1 一 c f 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 + c b r m g c 0 0 h 乩 一 文献综述 b r m g + 艰c o 吒c l 兰 这条路线关键是三氟乙酰乙酸乙腊和催化剂c d c l 。价格昂贵，并且技术还很成 熟，优点是产率比较高。 3 ) 酮与脂缩合路线”1 b r - c h 2 c h = c ( c h 3 ) 2 s h k 2 c 0 3 s t e p l c h ，c o c i a i c i ， s t e p ， c h ( o c 2 h 5 ) 3 ( c h 3 c o ) 2 0 s t e p c f 3 c 0 0 g h 5 c h ，o n a s t e p4 c f n h 0 h h c i c h c o o n a s t e p6 p p a s t e p 2 这条路线的优点是用三氟乙酸乙脂作反应中问体，跟第一条路线类似，并且 反应步骤由l l 步缩短为6 步，固外还没有这样的合成路线，但经过查文献和探索， 我们决定采用这条路线。 浙江大学博士后研究工作报告 1 3 本论文的研究目的 二氢苯并噻哺碳酰异恶唑除草剂合成。合成出一系列初始同标产物，手j 通合成 工艺流程。 二氢苯并噻喃碳酰异恶唑除草剂生物活性检测及筛选； 二氢苯并噻哺碳酰异恶哗除草剂优化。通过筛选，选择有生物活性的化合物， 进行优化设计及合成。 技术关键： 日标产物的合成及其优化。 浙江大学博士后研究工作报告 一1 0 第二章实验方法 2 1 实验原料 苯乙酮( 分析纯) 上海试剂一厂； 2 , 5 一二甲基苯硫酚( 分析纯) 浙江寿尔福化学有限公司： 1 一溴一3 一甲基一2 丁烯( 化学纯)中美合资常州方f 化工有限公司 3 一氯丙酸( 化学纯1 江苏省丹阳市华盛化工有限公司： p p af 化学纯) 上海联合化工厂； 盐酸羟胺( 分析纯) 浙江杭州林化工试剂厂； 三氟乙酸( 化学纯) 中国医药集团上海化学试剂公司； n a ( 化学纯) 中国医药集团上海化学试剂公司； 原甲酸乙脂f 化学纯)中国上海五联化工厂； 乙酐( 分析纯1上海试剂一厂。 2 2 仪器 仪器型号进样柱型号 气相色谱一质谱连用仪v o y a g e rg c m sd b 一5 毛细管柱 数字熔点仪 w r s 一1 a 核磁共振仪 v a r i a ni n o v a - 4 0 0 液相色谱仪h p l l o o碳8 2 3 实验过程 2 3 1 中问体的合成 a ) 三氟乙酸乙脂的合成 1 9 反应 操作 c f 3 c o o h + c 2 h 5 0 h c f 3 c o o c 2 h 5 甸三口烧瓶中加入1 0 0 1 1 1 l 三氟乙酸，冰浴，滴加1 4 0 m l 乙醇，加毕，加热 实验方法 同流3 h r ，停止回流，改为蒸馏，收集6 0 6 2 度馏分，c a c l 2 干燥，得率9 0 2 。 b ) = 氟乙酰乙酸乙脂的合成口”川 h l - 反应：c f 3 c o o c 2 h 5 + c h 3 c o o c 2 h 5 二c f 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 操作：称取1 6 5 9n a 丝加入团底烧瓶中，加入1 0 1 5 9 三氟乙酸乙脂和1 3 0 2 乙酸 乙脂的混合物，冷却后，加入5 0 0 m l 乙醚，加热回流1 4 h r ，冷却，蒸去溶剂，再 加八4 0 0 m l 乙醚，然后用1 5 。o h 2 s 0 4 2 0 0 m l 洗涤，水相用乙醚萃取，无水n a s 吼 干燥，蒸馏，收集1 2 8 - - 1 3 2 。c 馏分，得率7 1 。 c ) 3 一氯丙酸的合成 1 9 1 反应：c h 2 2 c o o h + h c l c i c h 2 c h 2 c o o h 操作：向丙烯酸中加入百分之一的对苯二酚，在冰浴冷却下通入干燥的氯化氢气 体，至反应液比重恒定，停止通入干燥的氯化氢气体，将反应液减压蒸馏得产物。 d ) ，n h 2 0 c h 3 ，h c l 的合成2 2 反应： o 0 0 o + h ：n 。h h c l ! ! ：! ! ! 芝 n o h + c h3 l 翌 s t e p2 0 n o c h 3h c i h h 2 n o c h 3 h c l 0 操作： 8 。p j ：将2 0 9 羟胺、1 5 2 9 n a 2 c 0 3 投入三日烧瓶中，加7 7 m l 水搅拌，至5 0 度， 快速搅拌下于1 5 m i n 内把3 3 8 9 邻苯二甲酸酐投入反应瓶中，9 0 度反应3 ( ) 1 1 1 i n ，冷 浙江大掌博士后研究工作报告 却，过滤得淡黄绿色n 一羟基酞酰皿胺，得率8 0 。 s t e p2 ：将3 26 9 n 一羟基酞酰亚胺、8 0 m l d m f 投入三口烧瓶中，使其澄清，加入 4 1 6 m l 三乙胺，然后加入18 7 m l 碘甲烷，于8 0 度反鹰过夜，冷却至室温，过滤， 滤液慢慢倒入5 0 0 9 碎冰中，搅拌至融化，滤出狄白色沉淀，水洗，干燥，得率7 6 s t e p3 ：，将7 3 9 ( 2 ) ，5 0 m l h c l 投入三1 5 烧瓶中，加热至8 0 度，反应4 h ，冷却 至室温，过滤，滤减压浓缩，得浅黄色固体，用乙酸乙脂乙醇重结晶，得白色固 体，得率6 4 e ) 偏二甲基肼的制各【2 3 】 ( g h 3 ) 2 n h h c l + n a n 0 3 + h c i 反应： s t e p l ( c h 3 ) 2 n n o ( c h 3 ) 2 n n o + z n + c h 3 c o o h _ ( c h a ) = n n h 2 s t e p2 操作： s t e p1 ：向配有搅拌器、滴液斗和温度计的2 l 园底烧瓶中，加入2 4 5 9 盐酸二甲胺， 1 0 m o l l 熊酸和】2 0 0 r a l 水，开动搅拌，在7 0 - - 7 5 度下，经滴液滤斗加入2 3 5 亚 硝酸钠在1 5 0 m l 水中的浆状液，加毕，反应2 h ，然后水浴加热蒸干，合并馏出物， 用3 0 0 9 碳酸钾使之饱和，分出上层n 一亚硝基二甲胺，水层用乙醚提取，合并油 层，无水碳酸钾干燥，分馏，收集1 4 9 1 5 0 度馏分，的浅黄色n 一亚硝基二甲胺， 产率8 8 。 s t e p2 ：向配有搅拌器、滴液斗和温度计的1 l 园底烧瓶中，加入3 4 7 9 n 一亚硝基 二甲胺、5 2 0 m l 水和1 1 2 ，8 9 锌粉，搅拌，滴加1 7 3 m 1 8 5 乙酸，加毕，6 0 度反应 - - d 、时，冷却，滤出固体，用少量水洗涤，水层合并，加入2 0 0 9 n a o h 使其呈碱 性，水蒸汽蒸馏，馏出液减压浓缩，浓缩液加入装有1 5 0 9 n a o h 的三口瓶中，蒸 馏，收集6 2 - - 6 6 馏分，产率8 8 。 f ) 甲醇钠的制备方法 合成方法：c h 3 0 h + n a _ c h 3 0 n a + 1 2h 2 操作步骤：称取一定量的金属钠置于圆底烧瓶中，用恒压滴液漏斗缓慢地滴 实验方法 加甲醇，不停搅拌，滴加完毕后继续搅拌至金属钠完全溶解为止。 g ) 脱水乙醚的制备【“】 脱水乙醚的制备是向普通的无水乙醚中加入金属钠，回流3 小时后，丌始收集 回流下来的乙醚，所得的即为脱水乙醚。乙醚的沸点很低( 3 4 6 ) ，因此加热日j 应小心控制温度，使乙醚能很温和地沸腾。 操作步骤： 1 ) 将普通的无水乙醚加入圆底烧瓶中，然后加入金属钠和沸石，烧瓶上方为 带有冷凝管和干燥管的恒压滴液漏斗； 2 ) 打开恒压滴液漏斗的旋塞，通冷却水，加热，保持回流3 小时： 3 ) 小时后，关闭漏斗的旋塞，保持加热，乙醚会从恒压漏斗的侧管进入冷凝 管，冷却后进入恒压漏斗：收集恒压漏斗巾的乙醚即为脱水乙醚。 2 3 2 a ) 合成路线 合成 b r - c h 2 c h = c ( c h 3 ) 2 s h k 2 c 0 3 s t e p l c h c o c i a i c i ， s t e p ， c f 3 c o o 。c 2 h s c f c h 3 0 n a s t e p4 p p a s t e p2 浙江大掌博士后研究工作报告 一1 4 c h ( o c 2 h 5 ) 3 ( c h 3 c o b o s t e p5 n h o hh c c h 。c o o n a s t e p6 b 1 操作 s t e p i ：在室温，n 2 气保护下，向盛有8 0 m l 丙酮、9 1 9 ( o0 6 t 0 0 1 ) l 一溴一3 一甲基 一2 丁烯及8 0 9 ( 0 0 5 8 m 0 1 ) 无水碳酸钾混合物的2 0 0 m l 三门烧瓶内滴加2 、5 二 甲基苯硫酚 8 0 9 ( 0 0 5 8 m 0 1 ) 的丙酮( 2 0 m 1 ) 溶液，滴加完毕在室温下搅拌反 应l b ，然后加热至8 0 。c 连续回流反应i h ，结束反应。反应完毕，待反应液冷却 筋j l i l i 溢，过滤，然后减压蒸馏除去丙酹向残余液加入乙酸乙酯，混合均匀，然后 用饱和n a c l 溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。 s t e p2 ：称敢5 1 9 多磷酸放入圆烧瓶中，开动搅拌，然后滴加2 一甲基一4 ( 2 、5 一 二甲基苯) 硫一2 一丁烯 7 o g ( 0 0 3 4 m 0 1 ) ，滴加完毕后于室温下继续搅拌3 0 m i n 。 反应混台液倒入冰水中，用正己烷萃取。有机层用饱和n a c i 洗涤，然后用无水n a 。s o 干燥。 s t e p3 ：称取1 2 6 9 ( 9 4 5 mm 0 1 ) 的无水三氯化铝，倒入盛有1 0 r a l 二氯甲烷的三口 圆底烧瓶中，冰浴，开动磁力搅拌。滴加乙酰氧 0 7 4 9 ( 9 4 5 mm 0 1 ) 的二氯甲 烷溶液( 5 m i ) ，滴加完毕，继续搅拌直至反应混合物呈现均相。然后滴加d ( 7 8 8 m m o t ) 的二氯甲烷溶液( 5 m 1 ) ，滴加完毕在室温下继续搅拌反应l h ，反应结束。将 反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取有机相、饱和n a c 溶液洗涤萃耿物，再 用无水n a ：s 0 。干燥。将干燥后的液体倒入蒸馏烧瓶内，减压蒸馏除去二氯甲烷，残 余物用硅胶柱分离，纯化。 s 。，。：。，。且砭# 、。三氟乙酸乙脂和，。r n 。乙醚投入：，。m 。三。，烧瓶中， 冰浴，加入甲醇钠，加毕继续反应3 0 m i n ，撤出冰浴，反应过夜，倒入 o o m l ( 【 1 h c l ) 中，二氯甲烷萃取，饱和n a h c 0 3 、饱和n a c l 洗涤，无水n a ! s o ，干燥。 实验方法 s t e p5 ：3 。8 6 9 ( 1 ) 、6 6 4 9 原甲酸乙脂和3 0 m l 乙酐投入1 5 0 园底烧瓶中，加热叫流 5 h ，蒸出溶剂，得44 8 3 9 产品。 s t e p6 ：将s t e p 5 中的产晶溶于5 0 t n l 乙醇中，) j h a 1 2 9 茄酸羟胺和1 1 9 乙酸钠， 室温反应过夜，蒸出溶剂，加乙酸乙脂溶解，饱和饱和n a c l 溶 液洗涤，无水n a ：s o 。干燥。 2 3 3 a ) 合成路线 合成 c i c h 2 c h 2 c o o h n a o h s h s t e p 。r n h 2 0 c h 3 h c i - s t e p3 c f h ， c h 。c o c i a i c l 。 s t e p4 p p a s t e p ， h 3 c f 3 c o o c 2 h 5 c h 3 0 n a s t e p5 c o 愀 # 。选、o 蜷 o i 一 掣 。吖嗡 型p 吼竺w 咖峪 凡 浙江大学博士后研究工作a n 告 n h o hh c c h c o o n a s t e p7 h 3 h 2 0 2 s t e p8 b ) 操作 s t e p1 ：向5 0 0 m l 三口烧瓶中加入t 0 0 m l 水，加入2 0 9 n a o h 搅拌至溶解，然后通 入氮气，加入2 7 6 9 苯硫酚，冰浴冷却后加入2 6 9 3 一氯丙酸，继续搅拌3 0 m i n ，撤 去冰浴，室温反应过夜，反应后，反应液用乙醚萃取三次，水相用1 n h c i 酸化， 过滤，干燥。 s t e p2 ：2 7 9p p a 加入三口烧瓶中，搅拌， 2 h ，反应完毕，冷却至室温，倒入冰水中， 和n a c i 洗涤，用无水n a 。s o 。干燥。 加热至8 0 度，然后加入1 0 5 9 酸，反应 乙酸乙脂萃取，有机相分别用n a h c 0 3 s t e p3 ：1 9 2 9s t e p2 产品和1 6 7 9 甲氧基羟胺盐酸赫在8 0 m l ( 乙醇：毗啶= 1 ：1 ) 溶剂中加热回流3 0 r a i n ，溶剂减压蒸出，加入5 0 m 1 5 h c l 形成固体，过滤，水沈， 烘干。 s t e p4 ：向2 5 0 m l 三口烧瓶中加入6 6 3 3 9 无水a i c l 3 和2 0 m l 二氯甲烷，滴加 2 7 m l d m f ，加毕继续反应3 0 r a i n ，加入1 1 9s t e p3 所得产品，然后加入0 5 m l 乙 酰氯，搅拌反应过夜，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相分别用n a h c 0 3 和n a c l 洗涤，用无水n a ：s q 干燥。 s t e p5 ：o 5 1 l gs t e p 4 产品、o 5 5 2 9 三氟乙酸乙脂和3 0 m l 乙醚投入2 5 0 m 1 三口烧瓶 中，冰浴，加入甲醇钠，加毕继续反应3 0 m i n ，撤出冰浴，反应过夜，倒入1 0 0 m l ( 1 ：1 h c l ) 中，二氯甲烷萃取，饱和n a h c 0 3 、饱和n a c l 洗涤，无水n a ：s n 干 燥。 浙江大学博士后研究工作报告 第三章结果与讨论 3 1 探索性实验： 取彗 的合成 3 1 1 实验目的 通过合成这一异嗯唑衍生物，打通实验路线，探索有效的合成方法，为合成 目的除草剂打基础。 3 1 2 实验流程 毋n 一 可8 c c l 4 2 8 c c f 3 仃址一艰牺 3 1 3 实验结果与讨论 s t e p2 s t e p3 o c p - 吼。睦，塑 日口 尸丫3 c 啦乎。 夕 分子量：1 2 0 1 5 1 4 20 8 2 1 61 6 = 氢苯并噻嘀碳酰异恶唑除草剂合成 实验步骤： 1 ) 在单u 圆底烧瓶中加入苯乙酮、三氟乙酸乙酯即溶剂乙醚，冰浴，用磁力 搅拌器搅拌： 2 ) 用恒压低液漏斗缓慢滴加甲醇钠； 3 ) 滴加完毕约十五分钟后撤去冰浴，室温下反应约4 h ； 4 ) 加水分层，水层用5 的赫酸酸化至p h 值约为3 5 左右，用二氯甲烷萃 取水层，合并油层，旋蒸除去二氯甲烷。 实验结果 表3 一ls t e pl 实验结果 0 无水乙 i _ 一： j |c h a o n a f 丫8 础z c f d ：o e 醚 v纯度 声盔 ( g )( g )( m l ) ( ) ( m l ) ( )( ) l7 2 2 41 8 0 2 72 51 4 0 失败 27 4 1 41 8 1 5 i2 51 4 01 1 9 9 26 5 8 5 9 2 37 4 4 01 8 5 2 52 51 4 02 0 8 6 29 9 0 1 5 9 2 47 4 2 61 8 6 8 22 51 4 0 1 3 9 4 64 7 2 4 0 7 实验分析： 1 ) 产物为红棕色液体； 2 ) 实验2 和实验4 的纯度和产率都彳i 高，可能是反应不完全，因此反应条 件有待于进一步探索改进： 3 ) 实验3 的产率超过1 0 0 ，可能是旋蒸时有难除去的溶剂，致使称重时产 物偏重； 4 ) 产物的质谱图可见附图1 。由图可以看出，该化合物有m z 为2 1 6 1 ( 仃淤飞。( 9 淤) ，l o ，o ( 仃豇) ，7 。( ) 的各分子离子峰，说明被测物的结构与理论产物是吻合的，因此该反应是成功的。 浙江大学博士后研究工作报告 1 9 2 3 2s t e p2 1 4 8 ，2 0 o e t 2 7 2 实验步骤： 1 ) 油浴条件下加热回流约l o h ，控制油温在1 5 0 。c 左右，冷凝管上带有装有无水 c a c l 2 的干燥管： 2 ) 旋蒸除去低沸物； 3 ) 用二甲苯重新处理反应物，再旋蒸。 实验结果： 表3 2实验2 3 2 记录 发 0o 目口 p 矿4 m k 。 c h ( o e t ) 3 o - 9 盯。 k 少 乙酐 实验、 ( g ) ( g ) ( g ) 拥( g ) l6 。5 7 89 。0 2 09 ，3 2 07 ，2 3 6 27 8 9 31 0 8 3 31 1 2 8 78 4 6 3 实验分析： 1 ) 产物为红棕的液体； 2 ) 实验l 的反应物纯度不高，导致产物中含极多杂质。由质谱图( 附图2 ) 可以看出，各分子离子的m z 分别为2 7 2 1 日8 o - 盯“ o - 趾一o s o c p i 十) 棚川 j ，2 0 3 1 可以说明反 应已有发生，但分子量为2 7 2 的产：物的量极少，即产物纯度很低； 3 ) 实验2 的产物经质潜检测，混合液中的反应物基本未发生反应； 4 ) 由点可以看出，此反应的发牛率比较低，因此反应条件和控制方法有待于 删叫 巳 o i 一 h o i c ! ) p 一 征 州 巳， i o i m 亨 一 景子分 = 氢苯9 t - 唾嘀碳酰异恶唑除草剂合成 进一步改进。 2 3 3s t e p3 f 2 5 0 1 一产+ n h 2 0 h h c i 竺旺c f 幻- c ho 、。， 分子量：2 7 2 6 92 4 1 实验步骤： 1 ) 加料，混合物室温搅拌过夜； 2 ) 旋蒸干燥； 3 ) 残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。 实验结果： 表3 - - 3 s t e p 3 实验结果 接稗 n h ，o h - h c l 三水乙酸 乙醇 亨8 百4 口a ( g ) 实验 钠( g ) ( g ) ( m l ) 17 0 6 83 8 0 51 08 4 6 3 26 2 0 33 1 7 51 07 2 3 6 实验分析： 1 ) 产物为红棕色液体； 2 ) 实验1 由质谱检测可以看出，基本上未发生反应； 3 ) 实验2 的质谱图为附图3 ，由图中可得，各分子离子的m z 分别是2 4 t 0 ( 幻7 2 op ：即) t 10 5 ( 仃h ) 7 7 ( 0 “) 可以推断该被测物质结构可能与理沦产物相一致，即该反应可以发生，但 目标产物的含量还是不高； 4 ) 由这两次实验可以看出，闭环反应条件较难控制，需进一步探索。 p 浙江大掌博士后研究工作报告 3 1 4 本章小结 本章实验内容为探索性实验，是为合成第四章的目标产物打基础。由实验的 情况可以看出，此路线是可行的。但需迸一步探索反应条件和控制方法，以提高 产物的纯度和产率。 浙江大学。l 尊士后研究工作j r 告 3 2 二氢苯并噻喃碳酰异恶唑除草剂合成 3 2 1 二氢苯并噻喃的合成 以硫酚为起始原料，硫酚与】一澳一3 一甲基2 丁烯或3 一氯丙酸进行取 代反应，然后经多聚磷酸( p p a ) 缩合成二氢苯并噻喃环。 因多聚磷酸是一个温和的脱水剂，并且反应产率高，因此，选用p p a 作脱 水剂，产率在9 5 以上。 3 2 2 酰化反应 o + c h | ii + 酰化反应的机理为 3 2 ： + a i c l 3 + c 1 3 + h c j c h 3 c o c i + a l c l 3 实验结果： 浙江大学博士后研究工t f j 民告 土，a i c l 3 u l c h ，c c l o i | + c h 。c + 。 o c h 。c ”+ + a i c l 4 表3 2 1 二氢苯并噻哺酰化结果 纯度 产塞 舄 0 “固 c h ，c c i a l c l 3 二氯甲 。h ( g ) ( g )( g ) 烷( m e ) 14 5 0 92 51 2 9 7 51 0 02 2 8 58 8 8 6 3 6 9 28 6 0 45 02 5 6 4 02 0 09 6 0 48 4 5 9 8 8 6 33 7 4 52 59 7 3 81 0 03 4 0 56 5 9 0 7 0 ，4 49 4 7 46 02 8 4 4 72 0 01 0 3 5 79 7 9 3 9 0 1 实验分析： ( 1 ) 产物为淡黄色固体； ( 2 ) 产物经质谱、核磁共振检验，具体情况可见附图4 和附图5 。 由质谱图可以看出，该物质的m z 为2 3 4 1 ( z m o 。h 1o 虬。c 馋巍一一产 物相吻合。 ( 3 ) 被酰化物的结构影响 蛉 浙江大掌博士后研究工作报告 进行缩合反应时，( i ) 、( i i ) 、( i i i ) 都有产物生成，但( i i ) 有大量副产物生成。 口 p 目 “勘 如曼衄骂凛m 一勘c h 3 o + c ，go e i 竺丝竺，c n 一* 弋 表3 , 2 2 反应物( t o 缩合反应结果 翌 h 3 紫 也避 o c h 3 0 n a 。巍：一g 人火 纯度 “蛊 c f l c o e t溶剂 v - 。，j ( )( ) ( g ) “( g )( g ) ( m l ) ( g ) 13 1 2 81 9 0 85 - 32 51 3 2 64 5 3 6 1 6 5 7 23 1 0 91 9 1 45 32 51 5 3 l 7 33 3 6 72 1 6 45 32 53 8 2 92 7 6 2 2 6 6 3 实验分析： ( 1 ) 产物为红棕色液体； ( 2 ) 实验2 未做纯度分析，因此无法计算产率； ( 3 ) 产物的质谱分析可见附图6 和附图7 。山幽中可以看出，各分子离子峰 雕jm zj o4 2 6 1 c 如r 带气，s 吆r 息m 一c n o 一啪c l ho 意t _ 叭。摹 此外，除目标产物外，还有大量。! 。+ 彤k c 托说明苯并噻喃上羰基 浙江大学博士后研究工作报告 的u 氧也可以进行缩合反应，这是导致产物小纯的主要原因。 冈为羰基卜的。氢很活泼，但是从( 1 1 1 ) 的反应可以看出，如果羰基跟甲氧 基羟胺赫反应后，羰基上的a 氢活性大大降低，以致于不与脂发生缩合反应。 o | | c f ，c 3 2 4 异恶唑的合成 + c h ( o e t ) 3 c f 3 c o g h 2 c o c f 3 c o c h 2 c o ( c h 3 c o ) 2 0 c f 3 ( i v ) ( i v ) 是一个非常重要的中间体，由它可以合成异恶唑、嘧啶等含氮杂环。反应 机理如下 3 8 ： h c ( o c 2 h 5 ) 3 + ( c h 3 c o ) 2 0 c h 3 c o o c h ( o c 2 h 5 ) 2 + c h 3 c o o c 2 h 5 h g ( o g 2 h 5 ) 3 + ( c h 3 c o ) 2 0 - c h 3 c 0 0 c h ( o c 2 h 5 ) 2 +c h 3 c o o c 2 h 5 浙江大掌博士后研究工作报告 c h 3 c o o c h ( 0 c 2 h 5 ) 2 + c f c h 3 c o o h 4 - + c 2 h 5 0 h + c 2 h 5 0 h + ( c h 3 c o ) 2 0 一c h 3 c o o h + c h 3 c o o c 2 h 5 c h 3 c o o c h ( o c 2 h 5 ) 2 c h 3 c o o c 2 h 5 - i - h c o o c 2 h 5 由反应机理可以看出，反应过程中，有大量低沸点的甲酸乙脂、乙酸乙脂、乙 醇、乙酸生成，因此为了提高反应的收率，在反应过程中，整出低沸点的副产物。 产物经g c m s 检测，说明有产物生成。 + n h 2 0 h h c l c h c o o n a n 实验中一个主要的发现是产物有同分异构体生成，见附图8 。 ；折江大学博士后研究工作j 艮告 一2 7 3 2 4 结果 ，。、心义、n ，弋，冬义 b _ 、c f 严人s 表32 3 1 反应结果 1 9 f s t e pp r o d u c t y i e l d p u r i t y 。h n m r n m r 1 6 0 ( 3 h ，s ) ，1 7 0 ( 3 h ，s ) ， 2 3 0 ( 6 h ，s ) ，3 5 0 ( 2 h ，d ) ， l c i 3 h l s s 1 0 09 4 5 3 0 ( h ，m ) ，6 8 0 7 10 ( 3 h ， m ) 1 4 0 ( 6 h ，s ) ，2 0 0 ( 2 h ，m ) ， 2 c 1 3 h 1 8 s 9 59 4 2 2 2 ( 3 h ，s ) ，2 5 0 ( 3 h ，s ) ， 2 9 0 ( 2 h ，m ) ，6 8 0 ( 2 h ，d d ) 1 5 0 ( 6 h ，s ) ，2 0 0 ( 2 h ，m ) ， 2 2 6 ( 3 h ，s ) ，2 5l 2 2 。5 4 ( 6 h ， 3 c i s h 2 0 0 s 9 09 8 s ) ，3 0 0 ( 2 h ，m ) ，7 0 9 ( h ，s ) 1 5 0 ( 6 h ，s ) ，2 0 0 ( 2 h ，m ) ， c 】7 h 1 9 f 3 0 29 9 ( g c m 2 2 7 ( 3 h ，s ) ，2 5 8 ( 3 h ，s ) ， 4 9 37 7 6 2 9 3 0 0 ( 2 h ，m ) ，6 2 1 ( h ，s ) ， ss 1 7 0 6 ( h ，s ) 1 5 0 ( 6 h ，s ) ，2 0 0 ( 2 h ，m ) ， c 1 8 h 1 8 f 3 n o2 2 5 ( 6 h ，s ) ，2 51 ( 3 h ，s ) ， 6 5 2 f 两步)8 1 3- 6 3 9 6 7 ，s 3 0 0 ( 2 h ，m ) ，6 9 6 ( h ，s ) ， 8 4 5 ( h s 、 浙江大掌博士后研究工作报告 一2 8 表32 4 n 反应结果 y i e l d1 9 f s t e pp r o d u c tp u r i t y 1 h n m r n m r 2 3 0 ( 3 h ，s ) ，2 3 4 ( 3 h ，s ) ， l c l 】h 1 4 0 2 s 8 09 9 2 6 8 ( 2 h ，m )