缺血性脑卒中抗凝治疗进展.ppt

缺血性脑卒中抗凝治疗进展直接凝血酶抑制剂的崛起,血栓形成机制示意图,2,缺血性卒中抗栓的特异性治疗,抗凝,溶栓,抗血小板,3,急性脑梗死抗凝治疗的作用机制,预防早期卒中复发(再血栓栓塞)阻止神经症状的恶化(防止血栓延长)改善卒中预后(改善微循环和血供),4,抗凝药物的作用靶点及发展历史,2008年p.oa和a因子抑制剂,2002年磺达肝素iv（AT+a）,1990年阿加曲班iv（a）,1980年低分子肝素ih（AT+a+a）,1940年华法令p.o(,C,S),1935年普通肝素iv（AT+a+a）,多靶点向单一靶点发展,5,抗凝药物的分类,进入美国新版指南,6,2013年美国AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南,2007年,2013年,Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;,7,美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐,Atpresent,theusefulnessofargatrobanorotherthrombininhibitorsfortreatmentofpatientswithacuteischemicstrokeisnotwellestablished.Theseagentsshouldbeusedinthesettingofclinicaltrials.Theusefulnessofurgentanticoagulationinpatientswithseverestenosisofaninternalcarotidarteryipsilateraltoanischemicstrokeisnotwellestablished,NEW,NEW,Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;,8,美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论,Directthrombininhibitorsmaybeusefulinacuteischemicstrokebecauseoftheiractionsthatlimitthrombosis.Thesemedicationscouldbeconsideredasanalternativetoanticoagulants,andtheycouldbeadministeredtothosepeoplewhodevelopheparin-associatedthrombocytopenia.,Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;,首次将直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、达比加群）写入美国指南，以区分传统的间接凝血酶抑制剂（肝素、低分子肝素）。单独对直接凝血酶抑制剂进行了介绍，并有新的推荐意见。,9,美国指南对达比加群的背景介绍,Dabigatran,adirectthrombininhibitor,hasbeenevaluatedoverthepastdecadeforthepreventionofthromboemboliceventsinpatientsafterorthopedicprocedures.Morerecently,intheRE-LYstudy(RandomizedEvaluationofLong-termAnticoagulationTherapy),dabigatrandemonstratedbenefitcomparedwithwarfarinforthepreventionofstrokeorsystemicembolizationinpatientswithatrialfibrillation.Atlowerdoses,dabigatranwasnoninferiortowarfarinwhiledemonstratingfewerhemorrhagiccomplications.Athigherdoses,dabigatranwasmoreeffectivethanwarfarinbuthadsimilarbleedingrisk.InOctober2010,theFDAapprovedthehigher150-mgtwice-a-daydoseforstrokepreventioninpatientswithatrialfibrilla-tion.Forpatientswithimpairedrenalfunction,alower75-mgtwice-a-daydoseisrecommended.,Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;,10,美国指南对阿加曲班的背景介绍,Adose-escalationstudyofargatroban,alsoadirectthrombininhibitor,foundthatitprolongedaPTTlevelsbutdidnotincreasemortalityortheriskofseriousbleeding.AJapanesestudyretrospectivelyexaminedtheimpactofargatrobanonoutcomesamongpatientswithcardioembolicstroke.Itconcludedthatargatrobanmaybesuperiortoheparininreducingmortalityandimprovingoutcomesafterstrokes.Asinglecaseinwhichargatrobanwassuccessfullyadministeredinadditiontointravenousandintraarterialfibrinolysiswasalsoreported.Additionalresearchisongoingregardingtheroleofargatrobaninthetreatmentofpatientswithacutestroke.,Stroke.publishedonlineJanuary31,2013;,11,直接凝血酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等,NEnglJMed2005;353:1028-40,12,AdvantageMechanism,BettersuppressionofthrombusInhibitfreeandboundgrowththrombinRetainactivityinpresenceDonotbindPF4orvWFofplatelet-richthrombiPredictableanticoagulantDonotbindplasmaproteinsresponseNoriskofHITDonotbindPF4,直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂相比的优势,NEnglJMed2005;353:1028-40,13,直接凝血酶抑制剂能更好的抑制血栓的延长,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,NEnglJMed2005;353:1028-40,14,R,主要目标：不劣于华法林平均随访2年（1-3年）主要终点：卒中+外周栓塞,RE-LY研究：44个国951个中心18113例,达比加群（Dabigatran）,15,RE-LY试验疗效比较结果,16,阿加曲班(Argatroban),世界首个小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997,17,全球上市时间和适应症,阿加曲班研究进展.现代药物与临床。2013，28:12-23,18,阿加曲班的药代动力学特点,NEnglJMed2005;353:1028-40,静脉注射，起效快。用药后1-3小时可达稳态血药浓度。作用时间短。t1/2只有45min，停药后短期aPTT或者ACT即可恢复。肝脏代谢，通过胆汁粪便排出。剂量基本不受年龄、性别和肾功能的影响。,PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):2328,19,N,Christopheretal.:ThrombosisandHaemostasis72(3):381-386,1994,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,抗凝药物临床应用史旭波,胡大一,20,凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著性增高，提示安全。,中国急性缺血性脑卒中防治指南2010,中国急性缺血性脑卒中防治指南2010,21,北京军区总医院张微微教授执笔脑卒中规范治疗专家组：张微微、贺茂林、程焱、薛蓉、周广喜、尹维民、叶平、毕齐、李小鹰、李存江、李舜伟、吴卫平、严晓伟、张茁、张通、林运昌、柯元南、高旭光、黄旭升、樊东升,阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议,中华老年心脑血管病杂志2010年9月第12卷第9期,22,尤其适合以下亚型：,TIA,早期进展性,已明确动脉夹层,动脉源性脑卒中,心房颤动，心房黏液瘤患者,后循环缺血，不适宜溶栓治疗的,发病48小时内的急性缺血性脑卒中,合并糖尿病、高血压（血压180/110mmHg）、冠心病、HIT、肾功能不全患者可以应用阿加曲班。,中华老年心脑血管病杂志2010年9月第12卷第9期,23,北美(ARGIS-1)安全性研究,以60kg体重算，高剂量组剂量约26支/天。低剂量组约9支/天。均连续静滴5天。,结果提示：阿加曲班不会额外增加脑卒中患者的出血风险。阿加曲班用于急性缺血性脑卒中是安全的。,MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682,24,ARGIS-1的试验结果,高低剂量组的阿加曲班均可以显著性地延长aPTT值，但不会增加ICH和大出血的发生。,MarianP.LaMonte.etal.Stroke.2004;35:1677-1682,（P均0.05）,25,中国II期多中心研究研究设计：129例急性脑梗死患者40-75岁临床神经功能缺损评分7-38分排除腔隙性脑梗死随机分组，分别接受阿加曲班或奥扎格雷钠治疗用药方案：阿加曲班组：开始2日，60mg/日，24小时持续静脉滴注；以后5日，20mg/日，分两次，每次3小时滴注奥扎格雷钠组：160mg/日，分两次，静脉滴注，连续14天疗效评估：开始治疗后14天、28天进行评价主要评价指标：神经功能缺损评分次要评价指标：日常生活能力量表评估,二期临床相关资料,阿加曲班明显改善国人缺血性脑卒中后的神经功能缺损和日常生活能力,26,II期研究结果,阿加曲班治疗后较治疗前神经功能缺损和日常生活能力明显改善（p0.01）。,二期临床相关资料,27,治疗后第28天，阿加曲班组不良事件发生率明显低于奥扎格雷钠组(p0.01)。,II期研究结果,二期临床相关资料,28,国内期临床研究,北京军区总医院为组长单位的19家医院联合开展自2006年5月启动，并于2007年12月完成中华老年心脑血管疾病杂志2010年第12卷第9期,阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的临床研究,张微微,29,参与研究中心名单,病例选择,1.132例缺血性脑卒中患者，平均年龄62.04。2.入选标准：,31,入选受试者N=132,每日60mg，48小时不间断给药,第12天,第37天,每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次,用药前及用药后第7天检查以下项目,NIHSS评分mRS评分血液情况不良事件,实验设计,有效性及安全性评价,32,结果,达贝（阿加曲班注射液）治疗后较治疗前NIHSS评分显著降低(P0.01)。,33,有效性评价,达贝（阿加曲班注射液）治疗后较治疗前mRS评分分布发生变化，患者自理能力明显改善(P0.05，其他P均0.05）,（P0.05）,（P0.05）,（P0.05，其他P均0.05）,（P0.05）,（P0.05）,（P0.05）,90dmRS,两组治疗前、后NIHSS、BI、mRS评分比较表明阿加曲班对后循环梗死的治疗效果好于前循环梗死。,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,41,两组患者治