维A酸类.ppt

维A酸类,学习目标,1.掌握维A酸类药物在治疗皮肤科疾病及皮肤保健方面的应用；2.熟悉维A酸类药物的基本作用、作用机制、不良反应及防治；3.了解维A酸类药物的来源及分类。,第一节概述,维A酸类药物是一类天然存在的或人工合成的具有维生素A活性的视黄醇衍生物。它在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用，对正常上皮的形成、发育及维持起着不可替代的作用。目前人工合成维A酸类药物已达2500余种，被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤并取得了较好的治疗效果。,一、基本化学结构及分类维A酸类基本化学结构一般均由环己烯环（亲脂基）、多烯侧链（烯键）和极性终末基团（羧酸基）三部分组成。分为三代：第一代非芳香维A酸类。第二代单芳香维A酸类。第三代多芳香维A酸类。,治疗指数实验动物的半数效量,一半结果有效,则导致此结果的药物剂量为半数有效量(ED50),一半结果死亡,则导致此结果的药物剂量为半数致死量(LD50)TI=LD50/ED50该指数越大,表明药物越安全维A酸类治疗指数普遍较低,内服应重视毒性与副作用,生物利用度（bioavailability,F）指不同剂型的药物血管外给药后能被吸收进入体循环的相对份量及速度。F=A/D100%意义：评价药物吸收程度；绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度；相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。,半衰期（half-lifetime,t1/2）,指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,意义：药物分类的依据确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半衰期，药量消除96%以上即达到基本消除,二、基本作用1.参与调控表皮细胞增殖、分化、凋亡2.抗炎作用，维A酸类具有局部抗炎作用3.抑制皮脂腺的分泌4.对细胞免疫和体液免疫均有调节作用5.抗增生、抗肿瘤作用6.减少表皮黑素7.护肤养颜、抗衰老,三、作用机制维A酸类药物的作用是通过胞液中存在的维A酸（RA）相关细胞结合蛋白（CRABPs）和细胞核中一系列维A酸核受体介导的RARs转录因子/RXRs基因转录关键蛋白,这两种核受体在与靶DNA结合时表现出高度的协同性结合RA受体。维A酸类生物学效应较为复杂，原因主要是维A酸受体的多样性,四、临床应用1.痤疮2.角化异常性皮肤病3.银屑病4.护肤养颜5.其他,五、不良反应1口服维A酸类药物最严重的不良反应为致畸作用和胚胎毒性。2局部外用维A酸类药物主要有皮肤粘膜刺激症状，过敏体质的患者易发生。,第二节常用维A酸类药物,维A酸：又称视黄酸体内过程：口服后在小肠吸收，在肝内代谢，并从胆汁排出，部分形成肝肠循环。其透皮吸收进入真皮较低,药理作用维A酸影响骨的生长和上皮代谢，具有抗增殖、溶解角质的作用。局部涂药对皮肤的穿透性强，能明显增强表皮细胞的更新。抑制酪氨酸酶活性减少黑色素形成。免疫调节,临床应用：主要用于寻常性痤疮：抑制粉刺形成并溶解，加速其排出。疗效肯定安全其他皮肤病维A酸用于护肤养颜：柔嫩皮肤、皱纹减少、色素消退等，可达到美容效果。,寻常性痤疮,是青春期常见的一种慢性毛囊皮脂腺炎症性疾病，好发于面部，常伴有皮脂溢出。本病有自限性，至成年时自愈。,不良反应:内服出现头痛、头晕、口干、唇炎、皮肤脱屑等不良反应。还可引起肝损害，肝、肾功能不良者慎用。外用可引起局部红斑、脱皮、灼痛等刺激症状，与剂量有关。有致畸胎作用，禁用于孕妇。,注意事项:维A酸不宜用于急性皮炎、湿疹等疾病。与其他药物如皮质激素、抗生素合用，可以增加疗效。外用浓度不宜过大，0.3。,异维A酸：系维A酸的异构体。体内过程：口服后迅速由肠道吸收，首关效应明显，生物利用度约为25%，在肝脏或肠壁代谢，以原型及代谢产物由肾脏和胆汁排出。药理作用：能促使上皮细胞增生及更新，对皮脂腺的分泌有快速、较强的抑制作用；还能抑制胶原酶的形成具有抗炎活性；抑制表皮黑素形成；免疫调节。,临床应用：是治疗痤疮的首选药物。对毛发红糠疹、红斑狼疮、硬皮病、多发性脂囊瘤、酒渣鼻、革兰阴性菌毛囊炎、扁平苔癣等也有一定的治疗作用。但对银屑病效果差。不良反应：1.皮肤粘膜改变2.肝损害3.长期应用可引起骨质疏松，骨髓闭锁，骨生成迟缓等其他不良反应：如致畸。,依曲替酯：即三甲基甲氧苯维A酸乙酯。为人工合成的第一个芳香性维A酸，它的问世标志着严重银屑病和其他皮肤病治疗学的突破。体内过程：口服易吸收，生物利用度约为40。原药及其主要代谢物依曲替酸与血浆蛋白结合率达98。易贮存于皮下脂肪组织，半衰期较长。药理作用：依曲替酯对银屑病及角化不良症具有抑制表皮细胞增生作用；免疫调节；抗肿瘤。,临床应用：主要用于治疗严重银屑病（牛皮癣），但不能根治，停药后常有复发。一种带有鳞屑性红斑的复发性、慢性皮肤病，此病较为常见，在自然人群中的发病率为.1，以青壮年发病率为最高，其病因和发病机理至今仍不完全清楚。医学研究发现，此病的发病与遗传、感染、免疫、代谢及内分泌等方面有关,不良反应：不良反应较轻，部分病例可出现肝功能异常、血脂升高，停药后均可恢复。有致畸作用。,临床应用：其他皮肤病：无菌脓疱性、角化性,依曲替酸：系依曲替酯在体内水解形成的活性代谢产物。体内过程：口服生物利用度差异较大血浆白蛋白结合率可超过99%，其代谢物由肾脏和胆汁排泄。药理作用和临床应用：可调节皮肤的增生和分化，使角化过度的表皮正常化，主要用于治疗中、重度银屑病。依曲替酸和光化疗法联合治疗银屑病与单剂治疗相比，可以增强疗效。依曲替酸也用于治疗及各类皮肤角化不良病。,不良反应：最常见的副作用是粘膜刺激症状，依曲替酸系统性治疗一年以上有可能产生不可逆的骨质改变如骨质疏松和骨肥厚。有致畸作用。,阿达帕林体内过程：易溶于皮脂，局部涂用，具有较好的皮肤渗透性。药理作用：外用本品有溶解粉刺作用，并能纠正表皮的异常角化和分化，从而抑制痤疮的发生。同时可抑制炎症细胞的趋化，具有抗炎作用，可改善炎性皮损，使痤疮消退。,临床应用：主要是外用治疗痤疮。不良反应：不良反应少，少数患者有轻微皮肤刺激症状。,乙炔维A酸乙酯：他扎罗汀，为第一个根据受体选择性研制的第三代维A酸类药物。体内过程：局部外用能迅速穿过角质层进入皮肤各层，经皮吸收进入体循环的药量很少。药理作用：他扎罗汀不与维A酸核受体结合，但活性代谢物他扎罗汀酸受体选择性高，使其能够靶向作用于病变组织。他扎罗汀能下调银屑病皮损中表皮生长因子受体及鸟氨酸脱竣酶等增殖标志的过度表达。拮抗干扰素，抑制细胞增殖