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粘膜免疫系统MucosalImmuneSystem,1,NoResponse(Tolerance),Response(ImmuneActivation),mucosalbarrier,2,2,粘膜免疫系统（mucosalimmunesystem）：-粘膜上皮组织及分泌物-粘膜相关淋巴组织（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）-栖息（正常）微生物群(commensalflora),3,第一节粘膜上皮组织,1.生理屏障作用-物理屏障-化学屏障-生物屏障栖息微生物群,4,5,6,2.诱导炎症反应和调节免疫应答EC（enterocytes，肠上皮细胞)分泌炎性调节性细胞因子-炎性细胞因子：IL-1,IL-15,TNF-,IL-6-调节性细胞因子：TGF，IL-10EC表达CKRs-IL-2R、，参与EC与黏膜相关淋巴组织的相互作用.,6,3.细胞内运送作用EC摄取肠腔的分子和颗粒,以囊泡形式运送到细胞基底面，释放到细胞外,或反方向转运到粘膜表面，称为转吞作用（transcytosis）。特殊的粘膜屏障功能1）受体介导：pIgR，FcRn2）M细胞介导,7,受体介导的转吞作用-pIgR（poly-Igreceptor)单向,运送pIgA、pIgM至肠腔,阻止抗原的进入。pIgA获得分泌片段成为SIgA。-FcRn(neonatalFcreceptor)：双向，运送IgG。,8,FcRn在胎盘滋养层细胞、血管内皮细胞、肠上皮细胞和乳腺上皮细胞均有表达。思考：FcRn在胚胎期、新生儿期和成年期的作用,胚胎期：将母体IgG转运给胎儿血循环（胎盘FcRn)新生儿期:将母体初乳中IgG转运给胎儿血循环(肠上皮FcRn）调节血清IgG水平（血管内皮肠上皮FcRn）成年期：调节血清IgG水平（血管内皮肠上皮FcRn），运输母源IgG（胎盘乳腺上皮FcRn）,9,M细胞（microfold/membraneouscells)介导的转吞作用-滤黏膜上皮组织的特化上皮细胞-摄取和运输腔道内的抗原性物质到基底侧-诱导抗原特异性的免疫应答作用于B细胞快速产生抗体,10,InitiationofGutResponses,11,M细胞（microfold/membraneouscells)介导的转吞作用一些病原体还可直接利用M细胞作为侵入工具。通过其转吞作用将细菌或病毒转运到粘膜上皮下空间，引起全身性感染。,SomepathogensgainentryviaM-cells(salmonella,shigella),12,4.EC表达PRR（TLRs为主）识别微生物PAMP，区别病原菌和正常菌群-栖息微生物在粘膜腔，病原微生物在基底侧。-栖息微生物长期刺激导致粘膜腔TLRs下降，而胞内TLRs、NOD-likereceptors增加，发挥免疫监视作用。-PRR介导双向作用促进炎症,如Crohnsdisease,食物过敏等。抑制炎症，如抑制气道高反应性等。,13,第二节粘膜相关淋巴组织与细胞,黏膜相关淋巴组织（mucosal-associatedlymphoidtissue,MALT）黏膜免疫系统（mucosalimmunesystem，MIS）：指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结（Peyerspatches，PP）及阑尾等。,14,15,15,1.黏膜相关淋巴组织组成和定位肠相关淋巴组织（Gut-associatedlymphoidtissue,GALTs):Peyerspatches(PPs)孤立淋巴滤泡（ILFs)肠系膜淋巴结（MLN),16,17,1.黏膜相关淋巴组织组成和定位GLATs鼻相关淋巴组织（Nasal-associatedlymphoidtissue,NALTs):淋巴细胞位于鼻咽和软腭鳞状上皮下，可直接接触空气和食物中的抗原。滤泡内以B细胞为主。支气管相关淋巴组织(Bronchus-associatedlymphoidtissue,BALTs),18,效应和记忆性T细胞为主肠上皮内淋巴细胞（intraepitheliallymphocyte,IEL)位于粘膜上皮细胞之间，多为T细胞。固有层内淋巴细胞（laminaproprialymphocyte,LPL)位于固有层。,2、黏膜免疫系统不同于外周的淋巴细胞库,19,1）IEL(Intraepitheliallymphocyte),主要为T淋巴细胞，少量NK、NKT.小肠CD8+T细胞为主.CD8TCRT细胞为特殊粘膜T细胞T数量多NK（NKG2D)识别IEC表达的MICA/BNKT识别CD1提呈的脂类抗原,20,21,粘膜IEL独特发育方式,多数IEL来自传统胸腺单阳性T细胞。某些发育阶段的胸腺细胞，离开胸腺，移行至肠道，分化为CD8TCRT细胞。胸腺外IEL发育，如肠道隐窝斑,21,TCRT和CD8TCRT细胞发挥生物学作用无MHC类分子限制性,TCR缺乏多样性，无MHC分子限制性，偏向固有免疫细胞。CD8TCRT细胞为特殊的粘膜T细胞TCRT细胞识别CD1：脂类/糖脂类抗原TCRIEL表达NKG2D，识别杀伤MICA、B+肠细胞,22,粘膜相关不变T细胞:-TCR不变，高异质性。识别MHCI关联分子MR1对肠道结核、伤寒、金葡菌敏感。-CD8-CD4-TCR或CD8TCRT-MHC-related1(MR1)限制性T细胞,2）固有层淋巴细胞（LPL),多数CD4+T、47+Tm,IgA+IgG+/IgM+/B细胞,23,3.粘膜相关淋巴细胞的定居和再循环,肠道粘膜的小血管-MALT-受抗原刺激后-区域LN(如肠系膜LN)-胸导管-血液流至全身-肠道粘膜的小血管-重新进入MALT。MALT淋巴细胞特定的再循环及其选择性地分布是由淋巴细胞homingreceptors和粘膜表面细胞的addressin介导，因此，粘膜区域的抗原刺激引发的抗体应答主要限于MALT局部。,24,粘膜相关的淋巴细胞归巢,T、B细胞表面47与PP/LPHEVMadCAM-1、PNAd、VCAM-1参与T、B细胞归巢至PP或LP。T、B细胞表达CCR9与EC表面CCL25结合，参与T、B细胞定居于LP。IEL细胞表面E7与EC表面E-cadherin结合参与IEL定居于小肠上皮。趋化因子受体,25,4.黏膜局部DC独特分布,InFAE:CD11b+DC、CD11b-CD8-DCabundantInIFR:CD8+DCabundant，CCR7onCD8+DCbindingCCL19/21andmigratingtoIFRInSEDandIFR:B220+DC（pDC)功能：-介导免疫应答-抑制免疫应答,26,27,5.黏膜内肥大细胞与黏膜免疫应答及超敏反应有关粘膜肥大细胞分布：人肠道粘膜和肺泡特点：依赖于T细胞（Th分泌的IL-3)结缔组织肥大细胞分布：人皮肤和肠粘膜下层的结缔组织，血管周围特点：无T细胞依赖性,28,6.黏膜局部抗体,粘膜：IgA2为主，约占60分泌型IgA（SIgA）：dIgA+J+SCTGF-、IL5对肠道蛋白酶有更强的抵抗力IgA:IgM:IgG=40:3:1,29,SIgA的合成与分泌,SIgA为何能抗蛋白水解酶的水解作用？,30,1、黏膜局部防御功能免疫应答诱导部位和效应部位GALTs摄取抗原的方式效应细胞的分化2、对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受3、栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定,三、粘膜免疫系统的功能,31,1、黏膜局部防御功能免疫应答诱导部位和效应部位粘膜移行系统（Mucosalmigrationsystem,MMS)：初始T、B细胞与APC作用受抗原刺激后，从粘膜诱导部位经淋巴液进入血流，再返回定居到效应部位(黏膜固有层，黏膜上皮细胞)，在此分化为效应细胞发挥粘膜局部保护性功能。,32,33,GALTs摄取抗原的方式-M细胞经转吞作用转运抗原给DC、巨噬细胞-EC经PRR、FcRn摄取抗原，提呈给IEL、NK、T-DC突起伸入肠腔摄取抗原，移行至LP、MLN，提呈抗原给CD4+T（分化为Th1、Th2、Th17或Tr1、Th3）,34,35,效应细胞的分化活化和再循环和定居-初始T细胞受抗原刺激后分化效应T细胞（Th1、Th2、Th17）和调节性T细胞(Tr1、Th3)。-CD8+DC多为CD8+DC，可交叉提呈抗原活化CTL。-Th定居在绒毛边界和隐窝，CTL在上皮。-B细胞受抗原刺激，至肠系膜淋巴结分化成熟，再循环定居在LP分泌抗体。,36,Th,巨噬细胞,dIgA,SIgA,浆细胞,B,M细胞,上皮细胞,辅助,37,38,2.对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受,口服耐受（oraltolerance）T细胞无能：由于缺乏共刺激分子，虽有EC提供第一信号，CD分子缺乏，T细胞凋亡.CD8(+)/CD8(-)LPDC上调FasL杀伤特异Te,诱导耐受,39,2.对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受,40,口服耐受（oraltolerance）调节性和抑制性T细胞、DC细胞产生抑制性因子-CD25+CD4+Treg：TGF-、IL-10-Tr1：IL-10；Th3：TGF-；肠DC：IL-10-CD8+CD28-T细胞诱导APC表达ILT3、ILT4,口服耐受在疫苗研究和临床疾病治疗中的应用,40,3.栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定,与病原体竞争空间与营养利于全身淋巴样组织发育MALTs在没有外来病原体刺激，也合成SIgA。介导粘膜自稳：-EC表达的TLR参与诱导粘膜保护因子，Treg表达TLR，抑制免疫、保持耐受。-非甲基化CpG作用于EC，维持抑制、自稳。-栖息微生物群转变为条件致病菌eg;Crohn病,41,4.肠道病原体与局部免疫应答,中性粒细胞、单核细胞诱导T、B细胞活化肠细胞损伤炎症表达MICA/B，活化T的杀伤作用HIV、poliovirus、伤寒杆菌、痢疾杆菌等经M