（材料学专业论文）新型高ph敏感性水凝胶的合成及性能研究.pdf

摘要 针对目前p h 敏感性水凝胶制备和应用方面存在的对外界刺激响应慢和力学 性能差等问题，本论文进行了p h 敏感性水凝胶的研究开发，以制备高敏媾性、 力学性能优良的p h 敏感性水凝胶为目的，通过自由基引发的溶液聚合和反相懋 浮聚合分别制备了两种不同的水凝胶，并对它们的p h 敏感性进行了较为深入的 研究，同时对其用于药物控制释放进行了初步探索。 以磺胺嘧啶( s d ) 为原料制备了磺胺单体( s d m ) ，将其和一乙烯基吡咯烷 酮( n v p ) 进行自由基引发的溶液聚合，合成了具有p h 敏感性的共聚物水凝胶 p ( s d m n v p ) 。讨论了反应温度、反应时间、原料配比、交联程度等因素对水凝 胶p h 敏感性的影响；对产物采用l r 和h - n m r 表征以确定单体的特征结构：进 行药物吸附与释放测试。结果表明：反应温度为8 5 ，反应时间进行i o h ，水凝 胶的溶胀性最好，而随着磺胺单体在水凝胶中比例由2 0 增大至3 0 ，水凝胶 的p h 敏感性得到加强，交联剂的加入要适中，占单体总质量的l 为最好。将 最佳条件下制备的水凝胶用于药物水杨酸和氯霉素的释放实验时，释放结果碰 示：于人体体温环境( 3 7 ) 时在肠液( p h 7 4 ) 条件下释放效果明显好j ：胃 液( p i l l 4 ) 条件。 选用衣康酸( i a ) 为功能单体，将其和丙烯酰胺( a m ) 进行自由基引发的 反相悬浮聚合，制备出具有p h 敏感性的水凝胶微球p ( i a a m ) 。讨论了加料：疗 式、分散齐u 的种类与用量、分散介质的种类与用量、单体浓度与配比、交联剂的 用量等因素对水凝胶微球成球性能和外观的影响，探讨了原料配比、交联程度等 因素对水凝胶微球p h 敏感性的影响：对产物采用i r 和s e m 表征以确定共聚物 微球的特征结构和表观形态；进行药物吸附与释放测试。结果表明：以逐步滴加 的方式，s p a n 6 0 为分散剂，水油体积比控制在1 5 ：5 0 ，分散剂用量占单体总质 量的2 5 ，单体i a a m ( 摩尔比) 为1 ：5 5 ，在环己烷中对衣康酸和丙烯酰胺 进行聚合能制备出溶胀性最好的凝胶微球；在微球溶胀度与表观形态两者兼顾叫 交联剂对单体存在最佳质景配比9 4 1 2 5 ；随着农康酸单体在水凝胶中比例 的增大，水凝胶的p h 敏感性得到加强。将最佳条件下制备的水凝胶微球用丁驹 物水杨酸和氯霉素的释放实验时，实验结果显示：在人体体温环境( 3 7 ) 时， 药物在肠液( p h 7 4 ) 条件下释放量明显大于在胃液( p h i4 ) 条件f 的释放最。 关键词：p h 敏感水凝胶，磺胺嘧啶，衣康酸，水凝胶微球，药物控制释放体系 a b s t r a c t t h em a i nt o p i cd i s c u s s e di n t h i st h e s i sw a sp r e p a r a t i o na n dc h a r a c t e r i z a t i o no f p h s e n s i t i v eh y d r o g e lt or e s o l v et h ep r o b l e m si nt h i sk i n do fh y d r o g e l s p r e p a r a t i o n a n da p p l i c a t i o n s u c ha ss l o w r e s p o n s i b i l i t ya n df r a g i l em e c h a n i c a ls t r e n g t h 7 i o s y n t h e s i sf a s t a c t i n gp h s e n s i t i v eh y d r o g e l sw i t hh i g hm e c h a n i c a lp r o p e r t y ，t w o d i f f e r e n tk i n d so fp h s e n s i t i v e h y d r o g e l sw e r ep r e p a r e db yw a yo fs o l u t i o n p o l y m e r i z a t i o na n di n v e r s es u s p e n s i o np o l y m e r i z a t i o ni n d u c e db yf r e er a d i c a lo nt h e o t h e rh a n d ，t h e i rp h s e n s i t i v i t yw a sd i s c u s s e di nad e e p e rd e g r e ea n dt h e i ra p p l i a n c e i nd r u gc o n t r o l l e dd e l i v e r ys y s t e m ( d c d s ) w a sa l s oi n v e s t i g a t e dp r e l i m i n a r i l yi nt h i s t h e s i s f i r s t l y ，s u l f a d i a z i n em o n o m e r ( s d m ) p r e p a r e df r o ms u l f a d i a z i n e ( s d ) ，w a s c o p o l y m e r i z e dw i t l ln - v i n y l p y r r o l i d o n e0 , w p 、b yf r e er a d i c a li n d u c e ds o l u t i o n p o l y m e r i z a t i o nt of o r mp h s e n s i t i v ec o p o l y m e rh y d r o g e lp ( s d m n v p ) i nt h i st h e s i s al a r g en u m b e ro fd i f f e r e n tf a c t o r sw h i c hi n f l u e n c eh y d r o g e l s p hs e n s i t i v i t yw e r e d i s c u s s e ds u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，r a t i oo fd i f f e r e n tm o n o m e r sa n d c r o s s l i n k e dd e g r e e ；a n dp r o d u c t sw e r ec l m r a c t e r i z e db yi ra n dh n m rt oa m h n m o n o m e r ss p e c i a ls t r u c t u r e ；a l s od m ga b s o r b a n c ea n dd e l i v e r ye x p e r i m e n t sw e r e c a r r i e do u tt oi n v e s t i g a t et h ef e a s i b i l i t yo fp r e p a r e dh y d r o g e l su s e di nd c d s ：d r u g ( s a l i c y l i ca c i da n dc h l o r a m p h e n i c a l ) r e l e a s ee x p e r i m e n t si nv i t r o ，p ( s d m n v p ) p r e p a r e di no p t i m a lc o n d i t i o n sa sd r u gc a r r i e r ，w e r ep r o c e s s e da tp h1 4 ( c l o s e t o s t o m a c h sp h ) a n dp h 7 4 ( c l o s et oi n t e s t i n e sp h ) r e s p e c t i v e l ya t3 7 。c ( c l o s et o h u m a n sb o d yt e m p e r a t u r e ) t h er e s u l t so ft h ee x p e r i m e n t sa b o v es h o w e dt h a t p ( s d m n v p ) h y d r o g e lp r e p a r e df o r lo ha t8 56 ch a dt h em o s td e s i r a b l es w e l l i n g p r o p e r t i e s ，a n dt h a th y d r o g e l sa p p e a r e d m o r ep r o m i n e n tp h s e n s i t i v i t yw i t h i n c r e a s i n go fs d mc o n c e n t r a t i o nf r o m2 0 t o3 0 a n dt h a ta m o u n to fc r o s s l i n k e r s s h o u l db el t oa c h i e v ea p p r e c i a b l em e c h a n i c a lp r o p e r t y , a n dt h a td r u g sr e l e a s e d m u c hr a p i d l yi np h 7 4b u f f e r e ds o l u t i o nt h a ni np h i 4o n e s e c o n d l y , f u n c t i o n a l i z e dm o n o m e r - i t a c o n i ca c i d ( i a ) w a sc h o s et oc o p o l y m e r i z e w i t ha c r y l a m i d e ( a m ) b yf r e er a d i c a li n d u c e di n v e r s es u s p e n s i o np o l y m e r i z a t i o nt o f o r mp h s e n s i t i v eh y d r o g e lp ( i a a m ) m i c r o p a r t i c l e s i nt h i st h e s i s ，al o to fd i f f e r e n t f a c t o r sw h i c hi n f l u e n c em i c r o p a r t i c l e s a p p e a r a n c ea n dg l o m e r a t i o nw e r es t u d i e ds u c h a sm o d e so f a d d i n gm a t e r i a l s ，t y p e sa n da m o u n to fd i s p e r s a n t s ，k i n d sa n da m o u t l to f d i s p e r s i o nm e d i a ，c o n c e n t r m i o na n dr a t i oo fm o n o m e r sa n da m o u n t so fc r o s s l i n k e r s ： a n df a c t o r sw h i c ha f f e c tm i c r o g e l s p hs e n s i t i v i t w e r ea l s od i s c u s s e di n t h i st h e s i s s u c ha sr a t i oo fd i f f e r e n tm o n o m e r sa n dc r o s s l i n k e dd e g r e e ；a n dp o l y m e r sw e r e c h a r a c t e r i z e db yi ra n ds e mt oa f f i r mh y g r o g e l ss p e c i a ls t r u c t u r ea n dp a r t i c l e s a p p e a r a n c e ；a l s od r a ga b s o r b a n c ea n dd e l i v e r ye x p e r i m e n t sw e r ec a r r i e do u tt o i n v e s t i g a t et h ef e a s i b i l i t yo fp r e p a r e dm i c r o g e l su s e di nd c d s ：d r u g ( s a l i c y l i ca c i d a n dc h l o r a m p h e n i c a l ) r e l e a s ee x p e r i m e n t si nv i t r o ，p ( i a a m ) p r e p a r e di no p t i m a l c o n d i t i o n sa sd r u gc a r r i e r , w e r ep r o c e s s e da t p h1 4 ( c l o s et os t o m a c h l sp h ) m l d p h 74 ( c l o s et o i n t e s t i n e sp h ) r e s p e c t i v e l y a t 3 7 。c ( c l o s et o h u m a n s b o d y t e m p e r a t u r e ) t h er e s u l t s o ft h ee x p e r i m e n t sa b o v es h o w e dt h a t p ( i a j a m ) m i c r o p a r t i c l e sp r e p a r e do nt h ec o n d i t i o no fa d d i n gm a t e r i a l ss t e pb ys t e p 25 s p a n 6 0 ( w ，o n o n ) a sd i s p e r s a n t ，w o ( v v ) a s1 5 ：5 0 ，i a a m ( m o l m 0 1 ) a s1 ：5 5 ， c y c l o h e x a n ea sd i s p e r s i o nm e d i ah a dt h em o s td e s i r a b l es w e l l i n gp r o p e r t i e s ，a n dt h a t m i c r o g e l sa p p e a r e d m o r e p r o m i n e n tp h s e n s i t i v i t y w i t h i n c r e a s i n g o i 1 a c o n c e n t r a t i o n ，a n dt h a ta m o u n to fc r o s s l i n k e r st om o n o m e r ss h o u l db ei nar a n g e 9 4 - 12 5 ( w w 、t oa c h i e v ee x c e l l e n t s w e l l i n gp r o p e r t i e s a n da p p r e c i a b l e a p p e a r a n c e ，a n dt h a td r u g sr e l e a s e dm o r ei np h 7 4b u f f e r e ds o l u t i o nt h a ni np h l4 o n e k e y w o r d s ：p h s e n s i t i v eh y d r o g e l ，s u l f a d a z i o n e ，i t a c o n i ca c i d ， h y d r o g e lm i c r o p a r t i c l e s ，d r u gc o n t r o l l e dd e l i v e r ys y s t e m 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫壅盘鲎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名： 抽 签字日期：2 加略年6 月f 8r 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨壅盘鲎有关保留、使用学位论文的舰定。 特授权叁洼盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名 导师签名 签字日期：呷j 年6 月1 分日 签字日期 蕈摊害 功心年6 月l 岔 第一章翦青 第一章前言 药物控制释放是目前国内外药剂领域的个重要研究课题，药物载体是药物 释放体系的重要组成部分，也是影响药效的t 要因素。聚合物科学的发展促进 给药系统( d r u gd e l i v e r ys y s t e m ，d d s ) 的发展。缓释和控释等传统的o o s 通过一 定的聚合物来控制药物释放，以延长给药时间，获得平衡的虹药浓度曲线。然砸 某些疾病( 如糖尿病和心率失常) 具有一定的生理周期，保持恒定的血药浓度，4 i 一定合适，而且持续保持高浓度的血药浓度会造成受体敏感性降低和细菌咐药 性。另外，诅：多基因工程合成的蛋白质和肽类药物，由于在生理条件卜易降解， 分子量大而难以吸收，从而无法使用常规韵给药系统。智能给药系统( i n t e l l i g e n t o rs m a r td d s ) 能够敏感地响应外界环境的刺激，在合适的时候自主释药至病灶 部位。智能水凝胶正是这种给药系统最主要的载体。 智能水凝胶( i n t e l l i g e n to rs m a r t h y d r o g e l s ) 是一类对外界刺激能产生敏感响 应的水凝胶。典型的外界刺激番握度、出值、溶刹、盐浓度、光、宅场、化学 物质等。近年来的研究表明水凝胶在生物医用材料领域具有广泛而重要的用途 如可用作人造组织器官的材料、药物控释材料、软性接触透镜以及某些生物活性 物质的良好载体等。目前，对智能型水凝胶的研究已经成为功能高分予研究领域 的一大热点。 智能水凝胶还在许多应用方面具有很大的潜能，如p h 敏感和温度敏感水凝 胶可用于靶向药物的控制释放；对特定分子( 如葡萄糖、抗原) 响应的水凝胶， 既可用于生物传感器也可用于药物释放体系；光敏感性、压力响应性及电敏感性 水凝胶也有用于药物释放和生物分离的潜力。虽然从理论上来说实现这屿应用是 可行的，但实际应用还要求对水凝胶的性能进行很大的改进。所有这些刺激响应 性水凝胶的最显著的缺点是它们的响应速度太慢，因此制备快速响应性水凝胶是 智能型水凝胶研究领域的个重要课题。总之研究开发具有优异性能的错能型 水凝胶是一个富有挑战性的任务，如果能及时总结已有的成果并将其应用于未柬 的研究中，有可能制备出一系列具有所期望性能的智能型水凝胶。 本论文的主要研究内容是i ，h 敏感水凝胶的合成与性能研究。通过对原料单 体结构的选择、制各条件的优化、产物性能的检测，分别研制出两种不同的f ，h 敏感水凝胶，一方面研究选择单体的特殊结构来提高水凝胶敏感性程度，另方 面将凝胶微球化以提高对外界刺激的敏感程度。最后通过药物吸附的方法初步 制得富含药物( 水杨酸、氯霉素) 的水凝胶制剂，并在模拟人体消化道的条件卜 世；7 菇物l 醛特的棚插l些 案熔簖生“名，a h 出撩髂田二f 菇物l 嵇盘的百f 行淋 第二章文献综述 2 1 p h 敏感水凝胶 2 1 1p h 敏感水凝胶概述 第二章文献综述 自然界有的生物如海参在受到外乔的触摸后能迅速进行响应，柔软的躯体会 变得僵硬或部分体壁变成粘性物质以防被抓住。海参的这种刺激响应性是由j ：其 体壁的原始器官是由一种高敏感的“水凝胶”组成，受到外界刺激后水凝胶会吸 附钙离子，使体壁变成韧性结构。此类的敏感水凝胶由网状结构( 物理或化学交 联结构) 的高聚物和水组成，其网络中有大分子主链及侧涟上有亲水性( 极性) 基团和疏水性基团，或( 和) 有解离性基团，网络可以吸收溶蠢q 两溶胀。 受到自然界的启发，人们逐渐对敏感性水凝胶产生兴趣。1 9 8 9 年f 1 本高木 俊宜教授将信息科学融合于材料的物性和功能，提出了智能材料( i n t e l l i g e n l m a t e r i a l s ) 概念。美国的r e n e w n h a m 教授提出了灵巧( s m a r t ) 材料概念，也 有人称机敏材料。所谓智能( i n t e l l i g e n t ) 或灵巧( s m a r t ) 材料为能感知外部刺 激( 传感功能) 、能判断并适当处理( 处理功能) 且本身可执行( 执行功能) 的 材料。智能材料包括压电材料、电致伸缩、磁致伸缩、形态记忆合余和智能凝 胶等材料。其中智能凝胶为大分子构成的三维网络，结构中含有能对外界环境( 温 度、电场及化学物质) 响应的部分，物理性质和化学性质可以随外界环境变化而 变化。即当这种凝胶受到环境刺激时就会随之响应，溶液的组成、p h 值、离f 强度发生变化和温度、光强度( 紫外光或可见光) 、电场等刺激信号发生变化时， 或受到特异的化学物质刺激时，凝胶网络内的链段有较大的构象变化，凝胶体积 发生溶胀或收缩，因此凝胶系统发生相应的形变，而当外界刺激消失时，凝胶系 统又有自动恢复到内能较低的稳定状态的趋势。正是这种响应体现了凝胶的智能 性。 根据所受刺激信号的不同，凝胶可以分为不同类型的刺激响应性凝胶：( i ) 温 敏性凝胶：( 2 ) 光敏性凝胶；( 3 ) 磁场l 响应凝胶；( 4 ) 电场响应凝胶：( 5 ) p l l 响心 凝胶：( 6 ) 化学物质响应凝胶；( 7 ) 温度p h 响应性凝胶。其中p h 响应凝胶是体 积能随介质p h 变化而变化的凝胶。这类凝胶是通过线性聚合物之间交联或互穿 第二章文献综述 网络而形成体型大分子网络结构，大分子网络中含有大量易水解或质子化的酸碱 集团( 如羧基、氨基等) ，随着介质p h 值、离子强度改变，这些基团会发生电 离，造成凝胶内外离子浓度发生改变，破坏凝胶内部的氢键，导致网络内大分了 链段间氢键的解离，使凝胶中网络的交联点减少，凝胶溶胀，孔径变大，产，扛， i 连续的溶胀体积变化，从而表现为网络结构和电荷密度随介质p h 的变化而变化。 p h 敏感性水凝胶一般含有- - c o o 一、- - o p o 、- - n h ”、一s o ”等阴阳离子 基团。以聚丙烯酸为例，在高于丙烯酸的p k a ( 4 2 8 ) 时，羧基- - c o o 呈解离状态， 亲水性增加 而低于p k a 时，- - c o o h 基团的亲水性降低。所以改变p h 值将引 起丙烯酸类水凝胶的体积相变。在聚合中加入交联剂也可影响其膨胀行为，所以 p 敏感性水凝胶的聚合所用的单体必须含有- - c o o 、- - o p o 。、- - n h ”、s 0 3 + 等阴阳离子基团，并且在聚合过程中要加入交联剂。这类水凝胶根据敏感性基闭 的不同可分为阴离子、阳离子和两性离子三种类型“1 。 阴离子型p h 敏感性水凝胶的可离子化基团一般为- - c o o h 。对聚丙烯酸类 水凝胶而言，羧酸基为弱酸，因此发生溶胀突跃的p h 较高。p h 敏感性受到凝 胶内聚丙烯酸离解平衡、网链上离子静电排斥作用及凝胶内外d o n n a n 平衡影响， 这些因素均与p h 和离子强度有关，其中静电排斥作用为主要影响i 司素。 阳离子型p h 敏感性水凝胶的可离子化基团一般为氨基。如n ，n 一= 甲基乙 基氨乙基甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡啶和丙烯酰胺，其p h 敏感性主要来自于氯 基的质子化，氨基越多，水凝胶水化作用越强，平衡溶胀比越大，其溶胀机理与 阴离子型相似。 两性p h 敏感性水凝胶同时含有酸碱基团，如苯磺酸钠和甲基肉烯酰胺丙基 三甲基氯化铵共聚得到的水凝胶，其p h 敏感性来源于高分子网络上的丽种基羽 离予化，羧基在高p h 时离子化，胺在低p h 时离子化，故两性水凝胶在商低p h 处均有较大的溶胀比，丽在中间p h 处其溶胀比较小。与e i 丽隧种不同，它在所 有p h 范围均存在溶胀，而不需要存在最低p h 要求，同时它对离子强度的变化 更敏感。 正是由于上述p h 敏感性水凝胶的诸多特点，其在医疗、医药领域的人分f 溶质分离、药物释放系统，诊断疾病及同常般测，以及在吸水材料和分析测试疗 面的应用越来越受到人们的重视。 1 ) h 敏感性水凝胶是含有大量可电离基磷的聚合物，图2 - 1 说明了阳离子和 阴离子聚电解质的结构以及不同p h 值下的电离，聚丙烯酸( 队a ) 在高p h | 、 电离，而聚n ，n 二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯( p d e a e m ) 在低p hf 电离。圈 2 - 1 蜕明，像p d e a e m 这样的阳离子聚电解质在低p h 下溶解得更多或溶胀得越 大；相反，像p a a 这样的阴离子聚电解质在高p h 下溶解得更多或溶胀得越人。 第二章文献综述 h h i、 i i 寸 h c o o 一 千一黔no童h斗差一pc=oh 。 5 一l + 当4 一 牟 l 、 1 n c = o h 宅h ：c h 2 n ( c h ：c h ，) ：o 亡h 2 c h 2 _ ( c h 2 c i 3 ) 2c h 2 c h 2 n ( c h 2 c h 3 ) 2c h 2 l 。h 2 _ ( c h 2 ( ：i 3 ) 2 2 1 2p h 敏感水凝胶制备原料 根据合成材料的不同。水凝胶可分为合成高分子水凝胶和天然岛分子水凝 胶。天然高分子由于具有良好的生物相容性，对环境的敏感性以及丰富的来源、 低廉的价格，正在引起越来越多学者的重视。但是天然高分子材料稳定性较差， 易降解。而且经由合成的水凝胶大多力学性能较差，达不到应用的一定要求。所 以目前来讲，水凝胶的合成仍然采用以合成材料为主。通过化学合成等多种手段 制备的p h 敏感水凝胶中，以丙烯酰胺及其衍生物的均聚物和共聚物、丙烯酸段 其衍生物的均聚物和共聚物居多”“。下萄分别列出用于制备敏感水凝胶的各种 单体。 幺1 2 1 聚丙烯酸类及其衍生物 甲基丙烯酸、丙烯酸钠( 盐) 、以及一些丙爝酸酯如甲基丙烯酸r 酯、甲基 丙烯酸丙二二醇酯等都属于此类的单体“1 。一种研究较多的合成水凝胶就是能水解 的、稳定交联的聚羟乙基甲基丙烯酸酯p o l y ( h e m a ) ，这种水凝胶的渗透性和 水解性主要取决于交联的成分。p o l y ( h e m a ) 水凝胶已经应用在眼科治疗以及 许多医疗给药系统方面。许多不同种类的分子和细胞可装载在p o l y ( h e m a ) 水 凝胶里丽，这种方法已经成功地用于胰岛素或其它蛋白质的人体输送上”1 。 第二章文献综述 h o f c h 2 c h 2 n ( c h z c h 3 ) 2 一。 k h 暴c c 邺“勘 圈2 - 1p l t 敏感水凝胶在缓冲溶液中的电离 f i g 2 - 1i o n i z a t i o no f p h - s e l l s i t i v eh y d r o g e li np b s 212p f l 敏蒜水凝胶制备原料 根据合成材料的不同。水凝胶可分为合成高分子水凝胶和天然高分子水操 胶。天然高分子由于具有良好的生物相容性，对环境的敏感性以及丰富的来源、 低廉的价格，正在引起越来越多学者的重视。但是天然高分予材料稳定性较差， 易降解。向且经由合成的水凝腔大多力学性能较差，达不到心用的定要求。所 咀目前来讲，水凝胶的合成仍然采用以合成材料为主。通过化学合成等多种手段 制备的p h 敏感水凝胶中，以丙烯酰胺及其衍生物的均聚物和共聚物、丙烯酸及 其衍生物的均聚物和共聚物居多”。下面分别列出用于制各敏感永凝胶的各种 单体。 2 1 2 1 聚丙烯酸类及其衍生物 甲基丙烯酸、丙烯酸钠( 盐) 、以及一些丙烯酸酯如甲基丙烯酸丁酯、甲罐 丙烯酸n - - - 醇酯等都属于此类的单体“1 。一种研究较多的合成水凝胶就是能水解 的、稳定交联的聚羟乙基甲基丙烯酸酯p o l y ( h e i v l a ) ，这种水凝胶的渗透性和 水解性主要取决于交联的成分。p o l y ( h e m a ) 水凝胶已经应用在眼科治疗以擞 许多医疗给药系统方面。许多不同种类的分子和细胞可装载在p o l y ( h e m a ) 水 擞胶里面这种方法已经成功地用于胰岛素或其它蛋白质的人体输送上t 5 1 o 凝胶里面这种方法已经成功地用于胰岛素或其它蛋白质的人体输送上1 5 1 o k 什 hipil 斗 h i c l h 斗 h牙b h i c i i h 第二章文献综述 2 1 2 2 聚丙烯酰胺类及其衍生物 聚丙烯酰胺( p o l y a c r y l a m i d e ，p a a m ) 及其n 一取代衍生物水凝胶的制各，是 以丙烯酰胺单体及适量交联剂在水溶液中经游离基聚合而成，常用的交联刺有 n ，n - 亚甲基双丙烯酰胺，形成水凝胶透明度好，含水量 9 5 = ”。n - 取代的丙烯 酰胺如n 一乙基丙烯酰胺、n 一正丙基丙烯酰胺，n ，n - 双取代的丙烯酰胺如n n 一 二乙基丙烯酰胺都属于此类的单体“。聚丙烯酰胺水凝胶研究最多的是n 一取代 衍生物，特别是聚n 异丙基丙烯酰胺( p o l y n i p a a m ) 。它具有热敏性，在最低 临界溶解温度( 1 0 w e rc r i t i c a ls o l u t i o nt e m p e r a t u r e ，l c s t ) 左右具有可逆性的体 积转变，即温度升高凝胶收缩，其网状结构中的溶剂即被挤出；如果药物是水溶 性的，则可以利用温度波动引起热敏承凝胶可逆膨胀与收缩，控制药物的吸收与 释放。p o l y ( n i p a a m ) 的l c s t 在水中大约是3 2 ，且通过共聚合能调整为与 体温相当。根据最终的应用需要，n 1 p a a m 町选择和丙烯酸、甲基丙烯酸和丁基 甲基丙烯酸共聚”1 。 这些聚合物独特的温度敏感性质，使得它们在医药和生物工程中有蓑广泛的 应用。在标准的细胞培养中，蛋白酶( 如：胰蛋白酶) 的作并j 下，细胞可以由饼 状得到恢复。然而，通过简单的降低温度和调整水凝胶的亲水性，在p n lp a a m ： 的细胞培养能使一个细胞容易的恢复成细胞片而没有损伤。 2 1 2 3 聚乙烯醇 聚乙烯醇( p v a ) 为白色或米色无臭的颗粒状粉末，具有很强的亲水性。存 2 0 0 。c 软化并分解，易溶于水，水温越离溶解越快，4 水溶液p h 为5 8 ，不溶 于石油醚类溶剂。对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料，也是1 种 良好的凝胶材料。聚乙烯醇般可由聚醋酸乙烯酯经醇解、水解或氨解而制得。 p v a 的亲水性和溶解性很大程度上依赖于水解程度和分子量且可和戊二醛或期： 氧氯丙烷通过化学交联而形成水凝胶。为了避免其毒性和化学交联剂的过滤问 题采用反复冷冻溶解方法或电子柬的方法形成水凝胶”1 。据报道，这些经反复 冷冻溶解方法形成的水凝胶，在室温或商伸长率的条件下稳定。然而，划身体罩 面的研究而言，这些方法是并不可取的。在大多数条件下，p v a 也是不可降解的， 因此，这些凝胶最有可能被用作长期和永久载体。 第二章文献综述 2 1 2 4 聚磷腈 聚磷腈因偶磷氮主链结构本身具有亲水性，并有个孤对电子，因此含有亲 水性侧链的聚磷腈一般都是水溶性的。已经报道的聚磷腈包括温度敏感性的聚烷 基酰基磷腈、聚氨基酸酯磷膊和甲氧基聚乙二醇取代的聚磷腈。聚磷腈可制得 两种类型的水凝胶：离子型和非离子型。非离子型的水凝胶是基于含有葡萄糖基 和甘油基侧链的水溶性聚磷腈。在y 射线存在的条件下形成的离子型聚磷腈水凝 胶，由二f 它们有环境响应的特性( 如对p h 、离子强度响应) ，已经被广泛地研究。 聚磷腈通过侧链衍生化引入性能各异的有机基团可以得到理化性质变化范围很 广的高分予材料，适用于制备各种药物控释系统。聚磷腈的这特点无疑是般 生物降解型高分子所无法比拟的，而且聚磷腈的生物相容性很好，能够乍物降解。 因此，研制聚磷腈药物控释体系是一项很有前景的工作“1 。 2 1 3p h 敏感水凝胶制备方法 上述单体可以通过均聚或共聚方式合成商聚物水凝胶。除此之外，通过接枝、 互穿聚合物网络等方式也能制备适合各种用途的多种高聚物水凝胶。近年来，很 多具有生物活性的分予以共价键结合方式接在智能性高聚物水凝胶的网络上，作 为微孔膜上的渗透开关、给药系统、固定化酶等。被键含的生物活性分予有酶、 抗原、抗体、抗肿瘤药物、抗凝原因子、避孕药、磷脂、糖脂、核酸等等。 2 1 3 1 化学引发聚合 化学引发聚合是常见的制备水凝胶的方法。对于一些水溶性的单体，如丙烯 酰胺、丙烯酸及其一些衍生物，可采用自由基引发水溶液聚合法制备相应的水凝 胶。引发剂可选用：( 1 ) 无机过氧化物，如过硫酸钾( k p s ) ，过硫酸铵( a p ) ： ( 2 ) 水溶性氧化一还原( r e d o x ) 引发体系，氧化剂司。用k p s 或a p ，还原剂可选 择亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、四甲基乙二胺( t e m e d ) 等，常用的交联剂为n ，n 一 亚甲基双丙烯酰胺( m b a 或b i s ) 。然而这种传统方法合成的水凝胶大都具有响应 速度馒的特点，吸水的时间需要几小时甚至几天。虽然慢的溶涨对于许多应用足 有利的，但也有许多场合需要高分子网络能很快地溶胀。因此，提高水凝胶的响 应速度，合成快速响应的水凝胶一直是智能型水凝胶研究的一个重要课题；， t a n a k a 9 1 的工作表明，水凝胶溶胀或收缩达到平衡所需的时间与水凝胶的线形 尺寸的平方成正比。据此得出，小的凝胶颗粒响应外界刺激比大凝胶快。i 鹫此， 第二章文献综述 为了提高响应速度，研究者们竟相合成出微米尺寸的水凝胶。 近些年来合成聚合物微球是化学引发聚合制备水凝胶的一大热点。作为。种 性能优良的新型功能材料，它具有表面效应、体积效应、磁效应、生物相容性、 功能基团等特性，在固定化酶、靶向药物、免疫分析、细胞分离、高级化妆品、 环境友好型高效催化剂等方面，都有着广阔的应用前景。微米级颗粒度均匀的单 分散聚合物微球具有t e 表面积大，吸附性强，凝集作用大及表面反应能力强等特 性，在分析化学、生物化学、免疫医学、标准计量眺及某些商新技术领域中有着 极其优越的应用性，因而对这类材料的研究越来越引起了重视“1 。 制备聚合物微球的传统方法是乳液聚合法和悬浮聚合法。微凝胶及纳米凝胶 的制备可以根据不同情况采用不同方法。乳液聚合能制备粒径为0 1ui n 0 7u f f l 的颗粒，悬浮聚合制备的聚合物微球粒径则一般在1 0 0 um 1 0 0 0 uf l l 之间，丑 是多分散性的。采用无皂或低皂乳液聚合法制成的单分散聚合物微球粒径接近1 pm ，但难于制备粒径小于1pm 的聚合物微球。 反相悬浮聚合法( i s p ) 是近十年才兴起的一种高分子合成方法。所谓反辛目 悬浮聚合法“”就是以非极性溶剂为分数介质，水溶性单体以滴加的方式加入到 油相中在强力搅拌及分散剂的作用下被分散成小液滴于油相中，形成“油包水” 型的悬浮液，在水相中进行的聚合反应。在单体有机溶剂的体系中，由于进行强 力的搅拌，在剪切力的作用下，单体液层将分散成液滴，大的液滴受力变成小的 液滴；又由于表面张力的作用，液滴呈微球状。在一定的搅拌强度和界面张力p ， 大小不同的液滴在分散和聚集之间构成一定的动态平衡，最后达到定的平均细 度。当聚合到一定程度后( 2 0 7 0 ) ，液滴变得具有很大的粘性，两液滴韬撞 时，往往粘结在一起，难以打散，结果很快就粘结成大块，这是发粘阶段( 也称 危险期) 。为了防止液滴相互粘结，实验中要加入一定量的悬浮稳定剂( 又称分 散剂) 。当转化率达到6 0 7 0 以上时，液滴变成固体粒子，就没有粘结成块的 危险。反相悬浮聚合体系一般由单体、引发剂、分散介质、分散荆四个基本组分 组成，为水溶性单体提供了一种具有商聚合速率和高分子量产物的聚合方法。 在悬浮聚合过程中，为了防止早期液滴间和中后期聚合物颗粒间的聚并，体 系中常加有分散剂或稳定剂。分散剂和搅拌是影响悬浮聚合物粒度、粒度分卉j 、 颗粒形态等颡粒特性的重要因素。在搅拌特性固定的条件下，分散剂的种类、性 质和用量则成为控制颗粒特性的关键因素。其中s p a n 系列微溶于水，是常弛的 油溶性的表面活性剂，如反应温度更高，将继续失水，失去表面活性。 在悬浮聚合中，聚合物的成粒过程和聚合动力学是两大重要问题，与反应速 度相比，产龋颗粒特性的控制往往更重要些。从产品角度看，聚合物的加【性与 颗粒特性密切相关。根据聚合物与单体的不同相溶性，悬浮聚合可分为珠状聚合 第二章文献综述 和粉状聚合两大类，两者在颗粒形态上有一定差异，成粒机理也有所不同。 悬浮聚合树脂的颗粒特性取决于成粒过程，而成粒过程受单体的组成与性 质、分散剂的性质与浓度、聚合釜结构与尺寸、搅拌强度、相容积以及反应过程 中两相的粘度与密度变化等主要因素的影响。一般聚合物的分子量及其分布、结 晶度、熔点和玻璃化温度、密度、熔体流变行为等质量指标均有一定的要求和规 定。对悬浮聚合树脂来说，颗粒特性尤为重要，因为加工性能、甚至使用性能都 直接与之有关。与颗粒特性有关的质量指标有平均粒径和粒径分布、形态( 碾微 照片) ，孑l 隙度、，孔径和孔径分布、比表面积、密度分布、表观密度、粉体千流 性等。树脂颗粒大小和形态与聚合单体、聚合方法、配方工艺条件有关。对于悬 浮法树脂，分散剂、搅拌、转化率是影响颗粒特性的三大主要因素“”。聚合温 度、引发速率、油水比等也有影响。 悬浮树脂一般是由形状和大小具有一定分布的颗粒群所组成。由。j i 聚合釜中 的物理环境的差异，树脂颗粒有球形粒子，也有非球形粒子，球形粒子大小通常 用粒径表示，菲球形粒予大小虽然也用“秘径”表示，但实为当量真径，已有4 ； 同含义“”。颗粒群的粒子大小用平均直径表示，有不同的平均值表示方法。由 于平均粒径定义和测量方法不同，往往有不同的数值。粒径分布用线图表示，庄 定量处理上常选用其特征值。 2 。1 3 2 辐射引发聚合 辐射引发聚合是另一种比较常用的制备高聚物水凝胶的方法。这种交联方法 主要是利用y 射线、电子束、x 光及紫外线等直接辐射凝胶水溶液，或辐射崩物 理交联法制备水凝胶。辐射聚合的基本特点有：( 1 ) 无需采用化学引发剂或其它化 学物质，所得高聚物很纯净，性能优越；( 2 ) 反应可在低温下进行；( 3 ) 反应易控， 操作简便“，。 由于高聚物水凝胶与生物活体组织具有很好的亲合性，因而在生物和医学等 领域，常将水凝胶作为一些生物活性分子的载体材料使用。在这些领域内，用辐 射引发聚合制备水凝胶比化学引发聚合具有很多的优点：( i ) 不会因使j 肄j 化学物质 而影响生物分子的活性 ( 2 ) 在低温下反应可避免加热聚合而导致生物分子的失 活。 2 1 3 3 载体的接枝共聚 水凝胶的机械强度一般较差，为了改善水凝胶的机械强度，可以把水凝胶接 第二章文献综述 枝到具有一定强度的载体上，在载体表面产生自由基是最为有效的制备接技水凝 胶的技术，单体可以通过共价键连接到载体上。除了使用化学法引发聚合外，辐 射技术是常用的产生自由基的一种技术。 2 2 药物控释体系 近几十年中，药学研究有了很大的发展，一方面通过有机合成或生物技术研 究出许多令人注弱的生理活性物质，另一方面不断改进给药方式，即把生理活性 物质做成合适的剂型，如片剂、溶液、胶囊、针剂等，以便药物能充分发挥潜在 的应用。因此“药物治疗”应包括药物与给药方式两个方面，= ：者缺一不t 玑只 有把生理活性物质做成台适的剂型才能充分发挥疗效。就目前的情况看，工业 合成一种新药物或对现有的药物进行改性后要付出巨大的代价，相比之卜，用现 成的工艺来改进给药方式所需的代价则要少得多，因此。医药界对药物剂犁的研 究开发工作非常重视。 长期以来，研究剂型主要是为了使药物能立即释放以便发挥作用。有关控释 给药系统的研究主要集中于控制药物在体内的缓慢恒速释放，以便延长药物作用 的时闻，减少给药次数，产生稳定的血药浓度。但近年来人们逐渐认识到，药物 的持续高浓度会造成受体敏感性降低和细菌耐药性产生，药物疗效和毒副作用是 药物释放需要考虑的最重要的问题。一般的给药方