（有机化学专业论文）含氮杂环化合物的合成及生物活性研究.pdf

西北大学硕士学位论文 新型含氮杂环化合物的合成及生物活性研究 摘要 在农药和医药的研究发展中，杂环化合物尤其是含氮杂环化合物由于其类似 生物体内生物碱( 如嘌呤、嘧啶等) 结构，使其对靶标具有高度的专一性，并具 有极好的环境相容性，已成为农药和医药创制的主流。其中1 ，2 ，4 一三氮唑类杂环 化合物及高半胱氨酸硫内酯衍生物因具有相当广。泛的生物活性，在农药和医药上 具有广泛的用途，以它们为原料合成的一系列医药、农药衍生物均具有较高的生 物活性和应用价值。为了寻找具有更高活性的新化合物，研究其结构与生物活性 之间的关系本工作以3 氨基1 ，2 ，4 三氮唑和5 氨基1 ，2 ，4 三氮唑3 甲酸为原料 分别与取代芳醛反应合成了8 个3 氨基一l ，2 ，4 三氮唑类席夫碱化合物和8 个5 一 氨基1 2 义一三氮唑3 甲酸类席夫碱化合物，以d l 高半胱氨酸硫内酯盐酸盐和取 代毗啶羧酸为原料合成了7 个吡啶甲酰胺类化合物。通过i r ，1 hn m r 和元素分 析对其结构进行了表征，并初步测定了它们的室内生物活性，探讨了尘物活性与 化合物结构的关系。 一 以氨基胍碳酸盐为原料，首先与草酸、甲酸反应合成了3 氨基1 ，2 ，4 三 氮唑和5 一氨基1 ，2 ，4 三氮唑3 甲酸，再与取代芳醛反应，分别用溶剂法和非溶剂 法合成了8 个3 氨基1 ，2 ，4 三氮唑类席夫碱化合物和8 个5 氨基1 ，2 ，4 三氮哗3 甲酸类席夫碱化合物。通过m ，h n m r 和元素分析对其结构进行了表征。用平 皿法初步测定了其对4 种植物病原菌的杀菌活性，结果表明所合成的大部分化合 物对所测菌种有良好的杀菌，抑菌作用，并探讨了化合物结构与生物活性的关系。 二用d l 高半胱氨酸硫内酯盐酸盐与具有生物活性的取代吡啶羧酸反应， 合成了7 个吡啶甲酰胺类化合物。其结构通过i r ，1 hn m r 和元素分析进行了表 征。用平皿法对4 种植物病原菌的杀菌活性进行了初步测试，测试结果发现所合 成的此类化合物对所测菌种具有不同程度的杀菌，抑菌效果，并针对此类化合物 的结构与其生物活性的关系进行了探讨。 关键词：杂环化合物合成生物活性席夫碱酰胺l ，2 ，4 三氮唑吡啶羧酸 西北大学硕士学位论文 s y n t h e s i sa n db i o i o g i c a la c t i v i t i e so fn o v e in i t r o g e n c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s a b s t r a c t t h en o v e lh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d se s p e c i a l l yn i t r d g e n c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l i c 。、j m p o 矾d si l a v eb e c o m et 0b et l l em a i n s t r e a mo fc r e a t i o no fp e s t i c i d pa n dm e d i c i n e b 2 l s e do nt l l e i rs t r i l c t u r e sa r es i m i l a rt om ea l k a l o i d s b o d y ，s u c ha sp u r i n e ，p y r i m i d i n e ， e t c t h e ya l s oh a v eah i g hs p e c i f i c i t yt ot h et a 唱e t ，a n di l a v ee x c e l l e n te n v i r o m n e n t a l c o m p a t i b i l i 吼t h e r e i n t ot h ed e r i v a t i v e so f1 ，2 ，4 - 仃i a z o l ec o m p o u n da n dh o m o c y s t e i n e m i o l a c t o n ee x l l i b i te x c e l l e n tb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s ，n l e yh a v eb e e nw i d e l yu s e di n p e s t i c i d ea n dm e d i c i n ed u et ot l l e i rh i g he m c i e n c y l o wt o x i c i t ya n di n w a r da b s o r b e n t f e a t u r e s i no r d e rt os e a r c hf o rn e w 胁g i c i d e sw i t hb r o a ds p e c t n i ma n dh i g ha c t i v i t y a n dt oe x p l o r em er e l a t i o l l s l l i pb e t v 陀e nt h e i rs 伽j c t u r e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，l6 s c h i f rb a s e so f1 ，2 ，4 一t r i a z o l ea n d7d e r i v a t i v e so fp y r i d i n e c a r b o x y l a m i d eh a v eb e e n s y l l m e s i z e d t h e i rs 觚c t u r e sw e r ec o n 矗彻e d b yi r ，l h 勰a i l de l e m e n t a la n a l y s i s 1 1 1 ep r e l i i i l i n a r yb i o l o g i c a la c t i v i t i e sh a v eb e e nt e s t e d t h er e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e s n u c t u r e sa j l dm e 矗m g i c i d a la c t i v i t i e so ft l l ec o m p o u i l d sh a sb e e nd i s c u s s e d p a r to n e ：e i g h ts c h i f rb a s e so f3 - a l i n o l ，2 ，4 一t r i a z o l ed e r i v a t i v e sa n de i 曲ts c h i f r b a s e so f5 一锄i i l o l - l ，2 ，4 t r i a z o l e 3 - f o n n i ca c i dd e r i v a t i v e sh a v eb e e ns y n t h e s i z e db y c o n d e n s a t i o n3 - 锄i i l o 一1 ，2 ，4 t r i a z o i ea i l d5 锄i n o l - l ，2 ，4 一t r i a z o l e - 3 - f o m i ca c i dw i t h s u b s t i t u t e da r o m a t i ca l d e h y d e sl i s i n gt h em e t h o d so fs o l v e n ta n ds o l v e n t f r e e t h e i r s 呲t u r e sh a v e b e e nc o 面m e db yr ，l hn m ra i l de l e m e n t a la n a l y s i s 1 h e p r e l i m i m 巧b i o l o g i c a la c t i v “i e sh a v eb e e nt e s t e d t h er e s u l t ss h o w e dt 1 1 a tm o s to f t l l ec o m p o u r l d se x m b “e de x c e l l e n tf 姗g i c i d a la c t i v i t i e st of o u rv e g e t a b l ep a t h o g e n s n l er e l a t i o n s l l i pb e 铆e e nt h es t m c t u r e s 锄du 1 eb i o l o g i c a la c t i v i t i e sh a sb e e n d i s c u s s e d p a nt 、o ：s e v e nd e r i v a t i v e so fp y r i d i n e c a r b o x y l a m i d ew e r ep r e p a r e db yr e a c t i o n o f d l - h o m o c y s t e i n c t h j o l a c t o n e h y d r o c l l l o r i d e( a d t h c l ) w i t hs u b s t i t u t e d p y r i d i n e c a r b o x y l i ca c i d s t h e i rs t m c t u 】汜sh a v eb e e nc o n f i 肌e db yi r ，ih n m r4 n d i i 西北大学硕士学位论文 e l e m e n t a la n a l y s i s t h ep r e l i m i n a 叮b i o l o 窖i c a la c t i v i t i e si n d i c a t e dt h a tt h et i t l e c o m p o u i l d ss h o w e dd i 艉r e n te x t e n tm n g i c i d a la c t i v i t i e st 0f o u rv e g e t a b l ep a t h o g e n s t h e r e l a t i o n s l l i pb e t w e e n t 1 1 es t m c t u r e sa n dt l l e 劬g i c i d a la c t i v i t i e so ft 1 1 ec o m p o u n d s h a sb e e nd i s c u s s e d k e yw o r d s ：h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d ，s y n t h e s i s ，b i o l o 茁c a la c t i v i 够，s c l l i f fb a s e ，a m i d e 1 ，2 ，4 一缸i a z o l e ，p y r i d i n e c a r b o x y l i ca c i d n i 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解西北大学关于收集、保存、使用学位论文的规定。 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。 本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的 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制造了鱼藤根粉作为杀虫剂。在这中间除虫菊粉的作用特别明显，它 起到了维持中亚许多地区经济发展的作用。也可以说这一类天然物质制成的农药 是最早期的农药，也可以说是农药发展史上的里程碑。有些农药至今仍在使用。 此外，红海葱和马钱子碱在早期也曾用于杀鼠。与使用这些天然植物为杀虫剂的 同时，人们也把目光放在一些天然的矿物质上，试图寻找一些能够作为农药的物 质。早在公元9 0 0 元年中国就已使用雄黄( 三硫化二砷) 来防治园艺害虫，这是 最早使用天然矿物或者说无机物来作为杀虫剂的记录。而使用较为广泛则是在 1 9 世纪中的欧洲地区。1 8 5 1 年法国m g r i s o n 用等量石灰与硫磺加水共煮制得一 种称之为硫磺合剂的杀虫剂，作为商品，它又被称为g r i s o n 水。欧洲人喜欢喝 葡萄酒，所以在欧洲有大批的葡萄果园，但是这些葡萄果园经常受到病虫害的侵 袭，特别是一种称之为葡萄霜霉病的为害尤甚。1 8 8 2 年法国人p m am i l l a s d e t 西北火学硕士学位论文 在法国玻尔多地区使用石灰水和硫酸铜( c u s 0 4 ) 的混合溶液( 即波尔多液) ，有效 地抑制了葡萄霜霉病，挽救了一大批葡萄果园。今天，依稀能见到玻尔多液的影 子。冬季来临，人们用玻尔多液涂在树干的下部，以防治束春由土壤里钻出的害 虫再爬回树上去。很多葡萄果农也常会使用这种玻尔多液来防治病害。玻尔多液 是一种典型的杀菌剂，硫酸铜的杀菌作用，直至今同人们仍然广泛使用。在这一 时期内，还有不少含砷杀虫剂的问世。在早期一种含砷和氟的化合物称之为巴黎 绿的曾用于防治马铃薯甲虫，就成为当时一种小有名气的农药。同时砷酸钙，砷 酸钠等被大量用作于杀虫剂。亚砷酸盐、硼酸盐、氯酸盐等则被用作灭生性除草 剂。亚砷酸、黄磷、硫酸铵、碳酸铜、磷化锌被用作杀鼠剂。然而，无论是天然 药物还是无机药物都有较大的局限性。首先，它们的品种少，能够作为杀虫剂或 杀虫剂配方的材料是有限的。其次这些农药的效率不高，面对品种繁多的害虫和 病菌，有时会显得束手无策。面对如此形势，1 9 3 3 年瑞士m u l l e r 的首先提出： 人类应该有意识地去合成一批化合物，有针对性地去杀灭害虫。这是一种新的思 维，它开创了一个农药的新时代。因为由于m u l l e r 的观点，人们进入了合成农 药的时代。当时，m u l l e r 首先推荐一种叫d d t 的化学物质，实际使用之后取得 了极好的效果，从此合成农药就蓬勃而起。 到目前为止农药已发展到第三代。本世纪四十年代以前，防治病虫害所使用 的农药主要是无机物( 如硫磺、砷化物、氟化物等) 和植物( 如除虫菊、烟碱、鱼藤 根等) ，称为第一代农药。1 9 3 9 年证明沥滴涕有较高的杀虫力，以后多种类型的 有机合成农药，如有机氮、有机磷、有机砷等，相继研制成功，称为第二代农药， 主要亦为防治病虫害。由于有机合成农药有的对人、畜毒性甚大，有的残留时间 长，有的还可以造成慢性远期效应，如致癌、致畸等。因此，除继续探索高效低 毒、低残留的有机合成农药外，又发展了具有调节农作物生理功能的生物农药， 如保幼激素、信息激素、氨基酸农药等，称为第三代农药。但第三代农药，目前 还不能取代有机合成农药。 2 有机合成农药 有机农药是现代农药的主体，可分为有机氮，有机磷，氨基甲酸酯，拟除虫 菊脂，有机氟，有机硅，羧酸类，酚类，酰胺类，杂环类，季铵盐类。 2 1 有机磷农药【3 卅 2 两北人学硕士学位论文 有机磷化合物作为农药使用迄今已有近5 0 年的历史。虽然有机磷化学的研 究早在1 9 世纪末和2 0 世纪初已得到广泛开展，然而它们的生物活性直到1 9 3 2 年才被l a b e 和k m e e r 所发现，这对有机磷化合物进入实用性阶段是一个有力 的促进。特别是第二次世界大战期问，英国的s c h m d e 和德国的c h r a d e r 两个研 究组在合成有机磷神经毒剂时，发现若干化合物对昆虫有优良的毒效。1 9 4 1 年 s c d e r 合成出第一个内吸性杀虫剂八甲基焦磷酸酰胺( 0 m p a ) ，还合成了 四乙基焦磷酸酯( t e p p ) ，并于1 9 7 4 年在德国商品化。 有机磷农药的品种很多，目前使用的主要有硫代磷酸酯类( 如甲基对硫磷、 邺。一融c c i ：篡灶h 2 旬+ h 3 c o f i o c h = c a 2 ，、，、岁 ；一s c h 2 弋珍 o乙2h5u、。 敌敌畏 9 c 2 h 5 i 。 岛。酽i o 夕c i 灭虫畏 c 稻瘟净 o c 2 h 5 0 i l 二p o c 2 h 5 0 c i 甲基立枯磷 c h 3 2 2 氨基甲酸酯 某些天然氨基酸具有杀虫活性，自上世纪7 0 年代丌始研制氨基酸类农药。 作为农药用的氨基酸衍生物由于具有毒性低、高效无公害、易被全部降解利用、 原料来源广的特点，开发了大量的氨基酸类、氨基酸酯类和氨基酸酰胺类农药。 氨基甲酸酯是具有特殊结构的羧酸酯，在碱性介质中易水解失效。 常见的氨基甲酸酯类杀菌剂有：丁硫克百威【5 - 8 】，丙硫克百威2 】；常用的氨 基甲酸酯杀虫剂有西维因、速灭威、巴沙等。 西北大学硕士学位论文 o o l 丁硫克百威 岬一乏端h 2 止h 。 甲3 一n 一洲2 洲2 j l 2 h 5 丙硫克百威 2 3 拟除虫菊脂 拟除虫菊酯是一类重要的杀虫剂。自1 9 7 3 年英国e l l i o t t 发现光稳定的拟除 虫菊酯在农业上推广使用后，2 0 世纪8 0 年代这类杀虫剂得到蓬勃发展。 常见的拟除菊酯杀虫剂有：乙氰菊酯【1 3 出】，氟氯菊酯( b i f e n t h r i n ) 【限1 引，氟 氯氰菊酯( b e t a c y n u t h r i n ) 1 2 9 2 3 1 ， c 2 h 5 0 c i c i o 七氟菊酯( t e f l u t h r i n ) f 2 4 - 2 6 】等。 c n 乙氰菊酯 氟氯菊酯 oc n 氟氯氰菊酯 4 h批弋c i n s n i 上) o i 夯 ，)卜锄 西北人学硕士学位论文 c nf f 七氟菊酯 2 4 酰胺类 新近开发的酰胺类杀菌剂有三个品种，m o n 2 4 0 0 0 ，x i m 5 6 3 和k t u 3 6 1 6 。 日本组合化学公司历时8 年半的筛选，推出的灭锈胺m e p r o n i l 也属于酰胺类杀 菌剂【2 7 】。 b r 叩h 且村 n 丫s h c h 3 b r o c f 3 o c h m e 2 m o n 2 4 0 0 0 灭锈胺m e p r o n i l 2 5 杂环类 在合成农药的发展中，杂环化合物已是农药创制的主流。近年来，世界专利 中百分之九十以上是杂环化合物，其重要的原因是杂环化合物农药具有“高效、 低毒、安全 的特点。杂环化合物的应用性极强，发展极为迅速，深受人们的青 睐，己成为当代有机合成农药中最为活跃的研究领域之一。含氮杂环化合物由于 其类似生物体内生物碱( 如嘌呤、嘧啶等) 结构，对靶标具有高度的专一性，并 具有极好的环境相容性；而含氟杂环化合物由于氟原子的电子效应和模拟效应改 变了分子内部电子密度的分布，提高化合物的脂溶性，使其在生物膜上的溶解性 增强，从而促进其在生物体内吸收、传递代谢，为化学农药的发展丌辟了新的天 地，也代表了未来化学农药的发展方向。含氮杂环吡啶、吡唑、嘧啶、三唑以及 稠杂环类化合物都已广泛应用于医药及农药合成中【2 8 - 3 ”。 因此，结构新颖的含氮含氟杂环化合物，使杂环农药的研究和应用进入了一 个新的高潮。 3 杂环类化合物 3 1 含吡啶基团的化合物【3 4 】 这类化合物的开发起源于1 9 7 8 年s o l o w a y 等发表的一类硝基亚甲基化合物 两北大学硕士学位论文 n i t h i a z i n 的研究。将n i t h i a z i n 的氢化噻嗪环变成咪唑环，并在杂环上导入氯吡啶 甲基，可使其生物活性提高两个数量级。其中以吡虫啉( i m i d a c l o p i d ) 为突出代 表。吡虫啉对叶蝉、飞虱、粉虱、蚜虫及多种鞘翅目害虫有很高的防治效果，而 且对哺乳动物计费靶标生物安全。 s k a g a b a 和k m r i y a 等还丌发了和吡虫啉结构相似、同样高效的化合物( 1 ) 1 ( 6 一氯代吡啶甲基) 2 一硝基亚甲基眯唑烷。 c l 吼一9 h c h n 0 2 化合物( 1 ) 此外，还有日本曹达公司开发的化合物( 2 ) 乙虫脒( a c e t a m i p r i d ) 。 c t 令吼一 下一n 化合物( 2 ) 3 2 吡唑类化合物 1 9 8 9 年法国罗纳一普朗克公司开发成功三氟甲基亚磺酰基吡唑类杀虫剂锐劲 特( f i p r o n i l ) ，1 9 9 6 年登记。f i p r o n i l 为光谱内吸杀虫剂，对半翅目、鳞翅目、 缨翅目、鞘翅目害虫高效，对抗有机磷、拟除虫菊酯类杀虫剂的害虫同样高效。 文献【3 3 3 5 】报道的通式为( 3 ) 、( 4 ) 的化合物，具有很高的除草活性。文献f 3 6 4 1 l 报道的通式为( 5 ) 的化合物则具有很好的杀虫杀螨活性。 r 2 r 1 r 2 化合物( 3 ) r 1 o ( 5 ) r 5 r 2 n n ：j 义x 八r 3 6 r 1 o r 4 化合物( 4 ) r 3 两北人学硕士学位论文 吡唑基联杂环化合物，不仅具有很好的除草活性，有些还具有很好的杀虫杀 菌活性。德国s c h e r i n g 公司和中国南开元素所研究报道的结构通式为( 6 ) 的化 合物就具有极好的除草活性和杀菌活性【4 2 。4 5 】；安力特和同本武罔则报道通式为 ( 7 ) 的化合物具有很好的杀虫杀螨活性【4 6 5 0 1 。 r 二序毪艮 i i nl 6 、4 r 广n 、l - x 。 化合物( 6 ) 3 3 哒嗪类化合物 r 4 奋甘 n 1 9 7 8 年，s o l w a y 报道了一类新的硝基亚甲基杂环化合物，其中活性最高的 是2 一硝基亚甲基1 ，3 噻嗪烷。此化合物对害虫作用迅速，杀虫活性高，对鱼毒性 低，但残效期短。 通过对酞酰亚胺类化合物的深入研究，人们发现哒嗪并噻二唑酮具有酞酰亚 胺类除草剂相似的作用( p p o 抑制剂) ，并表现出更高的活性。如同本组合化学 公司研制、诺华公司开发的新农药( 8 ) f l u t h i a c e t e t h y i 在2 5 l o g m m 2 的超低剂 量下即对绝大部分阔叶杂草有卓越的防效。深入的研究表明，1 ，4 亚丁基部分对 于化合物的活性最重要，三唑烷硫酮和三唑烷二硫酮的活性比三唑烷二酮约高 1 0 倍【5 1 1 。 c z o c h 3 化合物( 8 ) 3 4 三唑类化合物 三唑类化合物是一种具有广泛生物活性的化合物。6 0 年代中期，荷兰的 p h i l i p h d u p h e r 公司开发了第一个l ，2 ，4 三唑类杀菌剂威菌灵【5 2 。5 3 l ，6 0 年代末， 西德拜尔( b a y e r ) 公司和比利j a n s s e n 药物公司首先报道了1 取代唑类衍生物的 杀菌活性【5 4 1 。其代表性化合物氟三唑【5 5 5 6 1 ，已作为谷类和蔬菜白粉病防治药在 应用。7 0 年代唑类化合物的杀菌活性引起国际农药界的高度重视先后丌发出了 7 两北人学硕士学位论文 三唑酮、三唑醇、三唑磷。国际上已经丌发的三唑醇类杀菌剂有：e t h y t r i a n o l ， h e x a e o n a z o l e ，d i n i c o n a z o l e 和t r i a d i m e n 0 1 等【5 7 58 1 。 众多的三唑类杂环衍生物以其良好的生物活性以及药效高，作用谱广而受到 广大农药工作者的重视。令研究者鼓舞的是，深入的研究发现，众多的三唑类化 合物不仅具有广谱、高效的杀菌活性，而且还具有十分良好的杀虫、除草及植物 生长调节活性。这无疑为三唑类化合物的研究与开发注入了新的活力。特别是近 几年，三唑类化合物的研究开发呈现出旺盛的发展势头，出现了许多高效的三唑 3 4 1 三唑有机磷类化合物 早期对于三唑有机磷化合物的研究报道甚少，而随着研究的深入，人们发现 某些三唑有机磷化合物具有很强的生物活性【5 9 石0 1 。因此不少研究人员将三唑基团 引入到磷酸酯中，合成了一些新的具有生物活性的化合物。其中化合物( 9 ) ，( 1 0 ) 具有良好的杀虫活性【6 1 击2 】；而最新的研究表明，化合物( 1 1 ) 为咪唑丙三醇磷酸脱 水酶( i g p d ) 的强的抑制剂，通过抑制组氨酸的生物合成而显示了良好的除草活性 【6 3 】 o 酬如c 嵌= 乡o r 2s 、2 化合物( 9 ) 一譬。嗡、 化合物( 1 0 ) 舻 3 4 2 三唑碳酰胺类化合物 此类化合物大多具有除草活性，其作用机理与氯乙酰胺化合物相类似，是细 胞生长抑制剂。化合物( 1 2 ) 被证明不但具有较高的除草活性，而且对稗草防效， 最高在2 4 0 3 g l 硼计量下对水稻有很高的选择性。 西北人学硕士学位论文 h 3 c 的5 g h 3 化合物( 1 2 ) 3 4 3 三唑并嘧啶类化合物 由传统的磺酰脲发展而来的三唑并嘧啶类化合物，具有更高的除草活性和环 境相容性( 化合物1 3 ，n o r a s u l a m ) 。此类结构已引起了世界各大公司( 如陶农科、 拜耳) 的广泛研究兴趣，并研究类其结构与活性的关系泓击5 1 。美国氰胺公司发现 的另一类不含磺酰脲结构的三唑并嘧啶类化合物( 1 4 ) ，表现出极好的杀菌性 【6 6 石9 1 。此外，s e l b y 等人还研究了不含磺酰脲的三唑并咪啶化合物( 1 5 ) ，它表 现出的除草机理，不是a l s 酶抑制剂，而是新颖的类胡萝卜素生物合成中八氢 番茄红素脱氢酶抑制剂【7 0 】。 f n h s o 、叩冬n 9 c h 3 n h s o z 弋黝n 、 一鸭 化合物( 1 5 ) 3 4 4 与杂原子( o ，n ) 相连的三唑类化合物 这类化合物的研究虽然刚刚起步，但打破了三唑类化合物的传统设计模式， 因而引入注目。三唑环与氧原子相连的三唑类化合物是由德国b a u 借首先丌发， 代表化合物有( 1 6 ) ，此类化合物对小麦的叶锈病及秧苗的白粉病有很好的防治 作用【7 i 】。 c 妒a 曲 ， 9 ，n、n艮坻彳式 孓小夺 艮 两北人学硕士学位论文 3 4 5 三唑席夫碱类化合物 八十年代初，英国专利报道【7 2 仍1 ，某些芳香席夫碱具有很高的生物活性， 可使豆类大幅度增产。近几年，汪焱钢，禹攸元，曹雷等【7 4 8 1 曾合成出了几十 个三唑类的席夫碱新化合物，初步的生物活性测试结果表明，所合成的棠夫碱均 表现出良好的杀菌活性和一定的植物生长调节活性，是一类很有特色的新杀虫 剂，其最有代表意义的是r h o m & h a s s 开发的唑蚜威( t r i a g u r o n ) 。唑蚜威是高效 杀蚜剂，尤其用于防治多有机磷及拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗体的种群有很高的 防治效果。近几年来李德江等【8 2 】人还以5 氨基1 ，2 ，4 三氮唑3 羧酸分别与对苯二 甲醛、乙二醛和戊二醛反应设计合成了新的双s c l l i f i 蹴化合物( 1 7 ) ；胡国强【8 3 】 等相继也合成出了一系列双氨基席夫碱化合物( 1 8 ) 。 瓢分x 吖矿h父n 分x 众n 乏w h 化合物( 1 7 ) 眨冷一繁，爹於 s s 化合物( 1 8 ) 3 5 噻吩类衍生物【8 4 8 5 1 人们发现噻吩类杂环化合物已有几十年的历史，但真正广泛应用却只有十几 年。噻吩类杂环化合物应用较多的是其衍生物，其中0 【位噻吩衍生物又较p 位用 量大、品种多。p 位衍生物结构新颖，在很多领域有特殊用途，品种和用量正快 速增长。 3 5 1 伍噻吩衍生物 a 噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料、化学试剂、高分子助剂等。 带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。一些消炎镇痛新药，如对羟 麻黄碱、舒洛芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等1 0 余种疗效显著 的消炎镇痛药均为噻吩的衍生物。噻吩的衍生物还可以用于合成解痉挛药替喹溴 1 0 两北人学硕士学位论文 胺、驱虫药噻乙吡啶、抗胆碱药环己甲醇、利尿药阿唑噻米、氯吡咯、抗胆胺药 噻哌苯胺、噻苯二胺、美沙吡啉、噻吩二胺等数百种药物。噻吩c 【乙酸主要用 于合成先锋霉素i 、先锋霉素i i 、头孢西丁、头孢三唑、头孢尼特罗、呋烟腙等 2 0 余种抗菌素，还用于心血管药、降血脂药、抗溃疡药、血小板凝集抑制剂、 心血管舒张药、5 脂氧含酶抑制剂等多种医药产品的合成。 a 噻吩衍生物在农药中可用作杀虫剂、杀菌剂、杀螨虫剂、杀线虫剂、除草 剂等。由二氨基噻吩可合成一系列黄、红、紫色调的染料，适用于聚丙烯腈、聚 酯等纤维的着色：烷氨基噻吩的衍生物是一次成像照相乳剂的敏感剂：某些a 噻 吩衍生物是目前世界上性能最好的螯合剂，若控制适当的p h 值及配合恰当的萃 取剂，可用于锆、铀、钍等数十种贵重金属离子的分离以及直接作为人民币的防 伪剂。 a 二酮配合物的抗肿瘤作用已引起人们的极大关注，是继顺铂用于临床之后 惟一进入抗肿瘤临床研究的过渡金属配合物，对结肠癌、直肠癌有明显疗效，毒 性小、无骨髓抑制作用、无诱变性，即将上市。 a 噻吩衍生物在其他精细化工领域也有广泛的应用。如2 ，5 双( 5 叔丁基2 苯并嗯唑基) 噻吩可用作塑料、注塑成型材料、e v a 发泡及橡胶制品、合成纤 维、软塑料、转光农膜、天然漆、油漆、涂料等的荧光增白剂。 3 5 2b 一噻吩衍生物 d 噻吩衍生物与a 噻吩衍生物一样，主要用途也是药物合成，由于p 噻吩 有特殊的活性，在新药开发中充当着重要角色。 近年上市的很多含有b 噻吩衍生物的新药均属于疗效显著、结构新颖的特效 药，如抗生素最新药物配能系列，多种配能类新药均含有p 噻吩衍生物；再如羧 酸苄酯噻吩青霉素、替卡西林、替卡西林钠、羧酸对硝基苄酯噻吩青霉素、肾上 腺素药物等。 被誉为划时代抗精神分裂症药物o l a n z a p i n e 上市3 年销售额即达到2 0 亿美 元。由2 一氨基5 甲基3 氰基噻吩为原料合成的新一代抗精神分裂药物奥氮平 ( o l a n z a p i n e ) 由美国“l l y 公司研制，1 9 9 6 年底上市，是一种双重的5 h t 2 和多 巴胺d 2 拮抗剂。临床试验表明，奥氮平比氟哌啶醇等抗精神病药物有更优异的 疗效和更低的体外副作用，原料药国际市场价格为6 万8 万元l ( g ，噻吩衍生物 两北人学硕士学位论文 中间体的价格为1 2 万元k g 。 据国外文献报道，含有噻吩衍生物的化合物还具有较强的抗病毒作用，并已 有此类新药上市，用于抗乙肝病毒和艾滋病毒。 用b 氯噻吩2 羧酸合成的氯诺昔康是目前世界上最好的消炎镇痛药之一： 4 噻吩基取代二氢吡啶新衍生物比目前广泛应用的钙通道阻滞剂地平系列具有 更高的活性，更好的疗效，而且可增加化合物的水溶性，提高生物利用率，增强 光稳定性等，广泛用于治疗心律失常、高血压和外周血管性疾病。以b 溴代噻 吩为原料合成的血管扩张药和脑活性药替诸多君也是目前疗效独特的药物。 p 噻吩衍生物还广泛应用于多种驱虫药、抗艾滋病毒药、抗乙肝病毒及抗感 冒药、抗风湿药、抗组胺药、抗糖尿病药及抗癌症药等数万种药物合成中。 p 噻吩衍生物也广泛用于农药合成，如合成2 甲氧羧基p 噻吩磺酰氯( 用于 制备超高效除草剂噻磺隆) 等。在2 0 0 0 年英国召_ 丌的b r i 曲t o n 植保会上，被推 荐的第一个广谱、内吸杀虫剂噻虫啉( t h i a c l o 研d ) 就是由b a y e r 公司用噻吩衍 生物合成的烟碱类新农药，可防治水稻、水果、蔬菜、棉花等作物的多种害虫， 高效低毒、结构新颖；高效水田除草剂n s k 一8 5 0 是以p 甲氧基噻吩为原料合成 的：由四氯噻吩合成的含有噻吩基的吡咯类杀虫剂是具有很高的杀虫活性和高 效、低毒、与环境相容性好的新农药；2 硝基亚氨基咪唑烷类杀虫剂是近年来发 展起来的一种广谱、低毒、高效、内吸活性的杀虫剂，引入噻吩环后，活性更优 异，形成了一系列结构新颖的高效低毒农药。 b 噻吩衍生物近年来还用于食用香料合成，有十余种调味剂就含有噻吩环， 由于其香味独特，留香时间长，广泛用于各种香水、化妆品和食品中。如2 一乙 酰基p 甲基噻吩具有浓烈的咖啡味，硫架噻吩具有鲜肉气味，高效甜味剂具有 相当于糖精2 倍以上的甜味。b 噻吩还广泛应用于新型染料、高分子材料、化学 试剂、功能新材料等领域中。 噻吩类杂环化合物的新用途不断被开发出来。贝尔实验室不久前发现了噻吩 聚合后可成为具有超导性质的塑料，而且成本低，有望广泛用于量子计算机及超 导电子设备等领域。改变噻吩聚合物的分子构造提高超导温度，可制成各种超导 塑料，应用于航空、航天、军工等高科技领域。 3 6 其他杂环化合物 1 2 两北夫学硕士学位论文 脲嘧啶化合物具有极高的除草活性，如新农药n u o b u t r a c 订( 1 9 ) 用量为5 2 5 9 h m 2 。而最近科学家们报道的杂坏并脲嘧啶结构( 2 0 ) ，同样具有很高的生物 活性【8 5 射】，此类物质十分引人注目。 o 豇n 剧3 k 庐c h 3 h o i i o r 9 念小 ，x ， ( 1 9 ) f l u o b u t r a c i l ( 诺华n o v a i r t i s ，2 0 0 0 ) ( 2 0 ) 现代高效农药很多都具有两个或两个以上的杂环结构。如杀虫剂噻虫嗪 ( 2 1 ) 、杀菌剂噻唑菌胺( 2 2 ) 、除草剂氟啶嘧磺隆( 2 3 ) 。最近研究主要集中在 多杂环脲嘧啶和吡唑类化合物。 d 定( ；) l 刊3c 2 h 州袖 叩贝a 妣呲洲飞也 n 2 弋 o c h 3 f 芯俞。毯一啄叩姒够3 f 3 c 状飞立艮介( 一f 鸭 ( 2 4 )( 2 5 ) 联杂环化合物的合成及生物活性研究已成为杂环农药的一个重要发展方向， 在已商品化农药品种中有不少是联杂环类结构化合物，如杀菌剂氟喹唑( 2 6 ) 、 除草剂甲氧眯草烟( 2 7 ) 和四唑嘧磺隆( 2 8 ) 等。其中毗唑和脲嘧啶联杂环化合 1 3 两北人学硕士学位论文 物是研究的重点方向。 ( 2 6 ) 氟喹唑( 安万特) h 3 h 3 c o h 2 c h 3 甲9 c h 3 卅洲3 n 久 h c o n h n 、n 八o c h 3 ( 2 8 ) 四唑嘧磺隆( 杜邦，1 9 9 7 ) 4 农药的发展与完善 随着社会的进步和科学技术的飞速发展，农药也在不断发展，不断完善。 首先，在农药品种方面( 化合物的基本属性) ，仅以杀虫剂为例，很多品种已具 备高效、低毒、环境安全的特点。如开发的拟除虫菊酯类杀虫剂，其急性毒性都 是中等至低毒级，用量常在1 0 0 9 i u n 2 以内，甚至不足1 5 鲥m 2 ，而且在环境中 很容易降解。又如近期开发的杀虫剂吡虫啉，不仅具有强大的触杀活性，而且有 良好的内吸杀虫活性，常用量仅1 5 2 0 刚【l i i l 2 ，对哺乳动物及其他非靶标生物安 全。 其次，在应用技术方面，先后开发出低容量、超低容量、静电喷雾技术及各 种靶喷洒技术( 如循环喷雾法、涂抹法、泡沫喷洒法、注射法、化学灌溉法等) 。 近年来又提出“环境相容性剂型及使用技术”这就大大提高了了农药在靶肥上的 沉积率，大幅度降低农药用量，减少了对环境的影响。 第三，随着人们的环境意识越来越强烈，环境己成为可持续发展的重要因素， 农药工业也必须注重环境。绿色农药是本世纪世界农药发展的必然趋势，我国农 药也必将注重向高效、无毒、无污染方向发展【4 】。这主要体现在两个方面，一是 对现有生产工艺的改进( 收率更高、三废更少、成本更低等) 或“绿色”生产工 艺的研究。二是调整农药工业结构，大力发展高效低毒低残留的农药品种。为了 适应农药工业结构调整的需要，首先要在农药中间体的发展方向上作出重大调 整。当前农药工业的重点研究对象是含氟、含杂环、立体选择性农药及其中问体。 1 4 西北大学硕士学位论文 就农药中间体的开发而言，主要包括以下几个方面： ( 1 ) 含杂环农药的中间体，包括：含杂环的有机磷杀虫剂的中问体，如 二嗪农，毒死蜱、氯唑磷等的中间体；含杂坏的高效杀虫剂的中间体，如吡虫 啉、吡虫清、氟唑虫清等的中间体；含杂环的高效杀菌剂的中间体，如喹氧灵、 呋吡唑灵的中间体；含杂环的除草剂的中间体，如咪唑啉酮类除草剂咪草烟、 灭草喹的中间体及定草酯、丁噻隆等的中i - 日j 体。由于含氮杂环农药的高效性，其 中间体的开发研究显得尤为突出。 ( 2 ) 含氟农药的中间体，如除虫脲、氟铃脲、锐劲特、氟氯氰菊酯、氟氰 菊酯、精稳杀得、喹禾灵等的中间体。 ( 3 ) 手性农药的中间体：手性农药将成为2 1 世纪新农药开发的热点。主要 有拟除虫菊酯类、高效低毒的有机磷类( 不对称原子为c 或n ，或c 与n ) 杀 虫剂；三唑类和乙酰胺类杀菌剂：芳基苯氧基丙烯酸酯类、咪唑啉酮类、环己二 酮类和酰胺类除草剂等。 此外，有关农药安全性风险评价的管理日趋完善，技术设备更加先进，评价 结果更加可靠。 5 本文的工作 l ，2 ，4 三氮唑类杂环化合物及高半胱氨酸硫内酯衍生物由于具有相当广泛的 生物活性，在农药和医药上有广泛的用途，以它们为原料合成的一系列医药、农 药衍生物均有较高的生物活性和应用价值。为了寻找具有更高活性的新化合物， 研究其结构与生物活性之间的关系，本文分别以3 氨基1 ，2 ，4 三氮唑、3 氨基5 羧基1 ，2 ，4 三氮唑和d l 高半胱氨酸硫内酯盐酸盐为原料合成了两个系列的化合 物。通过i r ，1 hn m r 和元素分析对其结构进行了表征，并初步测定了它们的室 内生物活性，探讨了生物活性与化合物结构的关系。 5 1 1 ，2 ，4 三氮唑类席夫碱 席夫碱作为螯合剂、稳定剂、生物活性剂、分析试剂和催化试剂等己广泛应 用于化工生产和科学研究的很多领域。2 0 世纪八十年代以来，研究发现含芳环 和杂环的席夫碱化合物具有很高的植物生长激素活性，英国专利也有报道，某些 芳香席夫碱具有很高的生物活性，可使豆类大幅度增产。同时研究还发现含三唑 环的一些席夫碱化合物也具有很高的生物活性。龙德清【8 1 8 2 1 等也相继报道了多种 西北人学硕士学位论文 三唑类席夫碱，大部分化合物具有很好的杀菌性及植物生长调节性。所报道的众 多席夫碱中尤以1 ，2 ，4 三唑环为活性结构单元的杂坏化合物的生物活性突出，显 示出药效高、杀菌效果好、内吸收好的特点。具有植物生长活性及药理活性的席 夫碱化合物的研究是当今药物热点之一，大量研究表明此类化合物具有广阔的丌 发前景。本文以氨基胍碳酸盐为原料，分别与草酸、甲酸反应先合成3 氨基一l ，2 ，4 三氮唑和3 氨基5 羧基1 ，2 ，4 三氮唑，再与取代芳醛反应，分别用溶剂法和无溶 剂法合成8 个3 氨基1 ，2 ，4 三氮唑类席夫碱化合物和8 个3 氨基5 羧基1 ，2 ，4 一三 氮唑类席夫碱化合物。通过i r ，1 h n m r 和元素分析对其结构进行了表征。用平 皿法初步测定了其对4 种植物病原菌的杀菌活性，结果表明所合成的大部分化合 物对所测菌种有良好的杀菌，抑菌作用，并探讨了化合物结构与生物活性的关系。 5 2 n 一取代吡啶甲酰胺 由于酰胺类化合物具有很高