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烯啶虫胺合成研究及几种新型农药 可湿性粉剂研制 摘要 新烟碱类化合物因具有广泛的生物活性而备受重视，已有许多品种作为杀虫 和药物得到开发和应用。烯啶虫胺为新型氯代烟碱类杀虫剂，它具有高效、低毒、 对环境安全、初效快、持效长、高内吸性、无交互抗性等优良性能。 本文探讨了合成烯啶虫胺的可行工艺，成功合成出烯啶虫胺及其中间体，对 中间体n ( ( 6 氯3 吡啶) 甲基) n 乙胺和l ，1 二氯2 硝基乙烯的合成工艺进行了 优化，探讨了反应时间、反应温度、催化剂、溶剂和物料配比等因素对中间体产 率的影响，得到了较佳的工艺条件；确定了烯啶虫胺较好的适合工业化生产的合 成路线，通过1 hn m r 、g c m s 等表征手段对中间体及产物进行了结构表征，并 对培养出的烯啶虫胺单晶通过单晶x 射线衍射分析，探讨了化合物的空间构型。 可湿性粉剂是国内目前大吨位农药剂型，通常是由原药、助剂、填料组成， 所用助剂一般是k 2 、木质素、拉开粉、m f 、n n o 等。由于这些助剂表面活性差， 用其加工的可湿性粉剂虽然分散、悬浮率能达到技术指标要求，大其药液的展开、 润湿、渗透及成膜作用差，导致有效成分利用率只有1 0 3 0 ，造成农药使用上 的严重浪费，既不利于提高药效，又污染环境。 本实验根据当前国内可湿性粉剂生产状况及存在问题，经大量助剂筛选及结 构创新，选用适合杀虫、杀菌、除草的多功能可湿性粉剂助剂( w p 1 w p 4 ) ， 可满足各种可湿性粉剂质量及技术指标要求，尤其是解决了目前可湿性粉剂普遍 存在的药液的润湿、渗透、展着性差、有效利用率低等难题。在生产成本不增加 的情况下，使普通可湿性粉剂成为高渗可湿性粉剂，药效及有效成分利用率成倍 提高。 关键词新烟碱类杀虫剂合成烯啶虫胺剂型可湿性粉剂 s t u d yo nt h et e c h n o l o g y o fn i t e n p y r a m a n df o r m u l a t i n g o fs e v e r a lp e s t i c i d e w e t t a b l ep o w d e r s a b s t r a c t n e o n i c o 缸o i d sc o m p o u n d sh a v eb e e nf o u n dt o s h o ww i d es p r e a db i o l o g i c a l 掰t i v i t i e s m a n yo ft h e mh a v e b e e nd e v e l o p e da n d u s e da sp e s t i c i d e n l t e n p y r 锄1 sa i l e wc h l o r o i l i c o t i n et y p e i n s e c t i c i d e i t p o s s e s s e sg o o dp r o p e r t i e s o ft u g h e f f i c i e n c y , l o wp o i s o n ，b e t t e re n v i r o n m e n ts a f e t y , q u i c ki np r e l i m i n a r y e f f e n t ，1 0 n gm e f i e c t i v ep e r s i s t e n c y , h i g hi n t e m a la b s o r b a b i l i t y , a n ds h o w i n g n om u t u a la n t i - e f f e c t t h ef e a s i b l ep r o c e s sw a sp r o b e di n t ot h es y n t h e s i so fn i t e n p y r a m w eh a v e s v i l m e s i s z e dt h en i t e n p y r a ma n di t s i n t e r m e d i a t e ss u c c e s s f u l l y t h et e c h n o l o g yo f s y n t h e s i z i n gt h en i c o t i n i ci n s e c t i c i d en i t e n p y r a mh a sa l s ob e e ns t u d i e d t h ep r o c e s s d e v e l o p m e n to f t h ei n t e r m e d i a t e so f n - ( 6 一c h l o r o 一3 一p y r i d i n y l ) m e t h y l - n 。e t h y l a m i n e ， 1 co r o e ， e,1 d i h l2n i t r o e t h y l e n ew a so p t m i z e d t h ee f f e c t so ft h er e a c t i o nt i m t h r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，m a t e r i a lc o n f e e ta n ds u i t a b l e s o l v e n th a v eb e e nc o m p a r e da n d d i s c u s s e de m p h a t i c a l l y t h eb e t t e rs y n t h e t i cp r o c e s sw a sp r o v i d e d p r o c e d u r ef o rt h e i l i t e r l p y r a mw a sd e v e l o p e d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db ym e a n so f 1h n m r ， g c m s t h es p a t i a lc o n f i g u r a t i o n sw e r es t u d i e db yx - r a y d e t e r m i n a t i o n 【n i t e n p y r a m w e r eo b t a i n e d ) t h ew e t t a b l ep o w d e r si s t h ec u r r e n t l yd o m e s t i cg r e a tt o n n a g eo fp e s t l c l d e f o r 姗】l a t i o n s ，i tu s u a l l yc o n s i s t so fo r i g i n a ld r u g ，t h ea s s i s t a n to f m e d i c i n a lp r e p a r a t l o n a n dt h ep “【d i n g t h ek 2 ，l i g n i n ，b x ，m en n o i sg e n e r a l l yu s e df o rt h ea s s i s t a n to f m e d i c i n a lp r e p a r a t i o n a sar e s u l t o ft h e s ep o o rs u r f a c ea c e i v ea g e n t ，w l t h1 t s p r o c e s s i n gw e t t a b l ep o w d e r sd i s p e r s e d ，s u s p e n dt h er a t eo ft e c h n i c a l i n d i c a t o r sc a l l m e e tw i mt h es p e c i f i c a t i o nr e q u i r e m e n t s ，t h es t a r to ft h el i q u i d ，w e t t i n g ，p e n e t r a t i o n a n dp o o rf i l m f o r m i n gr o l e ，r e s u l t i n gi nt h eu t i l i z a t i o nr a t eo f o n l y10 - - 3 0 a c t i v e i n g r e d i e n t s ，r e s u l t i n gi nt h eu s eo fp e s t i c i d e so nt h es e r i o u sw a s t e ，n o tc o n d u c t i v et o i m p r o v i n gt h ee f f i c a c y , b u ta l s op o l l u t et h ee n v i r o n m e n t t h i se x p e r i m e n tw e t t a b l ep o w d e r sb a s e do nt h ec u r r e n td o m e s t i cs i t u a t i o na n d p r o b l e m so fp r o d u c t i o n ，b ys c r e e n i n gal a r g en u m b e ro fa d d i t i v e sa n ds t r u c t u r a l i n n o v a t i o n ，d e v e l o p st h em u l t i - f u n c t i o n a lw e t t a b l ep o w d e r sa s s i s t a n t ( w p - l 棚汗- 4 ) w h i c hs u i t sd i s i n f e s t a t i o n ，t h es t e r i l i z a t i o na n dt h ew e e d i n g ，m a y s a t i s f ye a c hk i n do f w e t t a b l e p o w d e r sq u a l i t ya n dt h et e c h n i c a ls p e c i f i c a t i o nr e q u e s t s b yt h i sw a yw e c a l ls o l v e ds o m ed i f f i c u l tp r o b l e m st h ep r e s e n tw e t t a b l ep o w d e r su n i v e r s a l l ye x i s t i n g ， s u c ha sl i q u i dw e t t i n g ，p e n e t r a t i o n ，b a d l yu n f o l d ，p o o ra n dl o wu t i l i z a t i o np r o b l e m n o tt oi n c r e a s et h ep r o d u c t i o nc o s t si nt h ec i r c u m s t a n c e s ，a sag e n e r a lw e t t a b l e p o w d e r s ，w e t t a b l ep o w d e r sh y p e r t o n i c ，e f f i c a c ya n da c t i v ei n g r e d i e n t se n h a n c e st h e u t i l i z a t i o no nr a t ed o u b l e d k e yw o r d sn e o n i c o t i n o i d ss y n t h e s i sn i t e n p y r a mf o r m u l a t i o nw e t t a b l ep o w d e r s 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文中 不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请 的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了 明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名：铉忽日期：叼年么月细 。 ? 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口 ( 请在以上方框内打吖”) 本人签名：杉扣 刷磴辄确 年岛厂岛 日 年参只， b 青岛科技人学研究生学位论文 1 - - j l 月i j吾 诺贝尔和平奖获得者b o r l a u g n e 曾说过： “我们优先考虑的是吃饱并保持健 康，为此必须要有农药。没有农药，全世界将挨饿! 农药( p e s t i c i d e s ) 是用于防治危害农作物及农副产品的病虫害、杂草和其他有 害生物的化学药剂的统称【】。在我国农业是国民经济的基础，其在我国现代化进 程中具有十分重要的作用【2 】。病虫、草、鼠等有害生物灾害，是制约世界各国农 业发展最复杂多变而难以克服的长期性重要障碍，有害生物的防治也是全球植保 界一直在不懈努力的重大课题。农药的使用可使3 0 - - 3 5 的农作物损失被挽回【3 】。 随着人们对环境保护和自身健康的日益关注，全球农业生产正开始从数量型 向质量与安全型转变，近十几年来，世界各大化学公司杀虫剂研究开发的焦点已 经发生了重大变化。在过去的三十多年，新烟碱类杀虫剂的发现被认为是杀虫剂 研究领域里程碑式的革新。新烟碱类杀虫剂是乙酰胆碱爱体抑制剂，作用于昆虫 中枢神经系统，其作用机制独特、高效、低毒、对哺乳动物安全，且与传统的农 药之间不存在交互抗性，是取代高毒有机磷、有机氯类杀虫剂的最佳品种1 4 5 】。 烯啶虫胺对害虫的突触受体具有神经阻断作用，对各种蚜虫、水稻叶蝉及飞 虱、粉虱、蓟马等显示了卓越的活性，具有高效、低毒、内吸、无交互抗性四大 优势，是优良的半翅目害虫防治药【6 】。目前烯啶虫胺国内外市场需求巨大，但国 内生产能力不足并且生产成本偏高，污染较严重，因此烯啶虫胺生产工艺研究显 得尤为重要。 在农药剂型中，可湿性粉剂被称为农药的四大剂型之一，由于该剂型具有不 使用有机溶剂、加工相对容易的特点，一直是值得发展的剂型。近年来，可湿性 粉剂一直在向高含量、高质量、高产值的“三高方向发展，特别是高含量可湿 性粉体农药制剂，它使用的填料、助剂量都十分有限，甚至比水乳剂、水分散粒 剂还要低，是一种“绿色 制剂【7 j 。 本课题的研究内容是在吸收、总结大量文献的基础上，对烯啶虫胺的合成工 艺进行了研究，摸索了较好的工业化条件；同时对几种新型农药进行了可湿性粉 剂的配制研究。 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 1 文献综述 在过去三十多年，新烟碱类杀虫剂的发现可以认为是杀虫剂研究领域里程碑 式的革新。新烟碱类杀虫剂是乙酰胆碱酯酶受体抑制剂，作用于昆虫中枢神经系 统，高效、有选择性对哺乳动物安全，且与传统的农药之间不存在交互抗性“1 0 】。 1 1 新烟碱类杀虫剂的研究进展 新烟碱类杀虫剂是继天然烟碱杀虫剂之后的化学合成药剂的统称，其结构上 具有共性，作用靶标相同，是对植物新烟碱杀虫剂( a n a b a s i n e ) 统称。新烟碱类杀 虫剂是继有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类杀虫剂之后第四代杀虫剂【1 1 14 1 。 1 1 1 新烟碱类杀虫剂发展历程 1 1 1 1 新烟碱类杀虫剂的先导化合物 天然烟碱( n i c o t i n o i d s ) ( 图1 1 ) 又名尼古丁，化学名称为3 - ( 1 甲基一2 吡咯琳基) 吡啶，是烟叶中一种主要的生物碱【l5 1 。1 8 2 8 年，p o s s e i t 和r e i m a n n 将烟碱从烟 草中提取出来。1 8 9 3 年，p i n e r 确定了烟碱的结构，它能对昆虫突触后的烟碱型 乙酞胆碱受体( n a c h r s ) 起激动作用，但对哺乳动物、鸟类、水生动物也有相当高 的毒性。2 0 世纪7 0 年代，壳牌公司发现的一类具有硝基亚甲基的杂环结构新颖 化合物，才使新烟碱的创制取得重要突破。其中活性最高的是n i t h i a z i n e ( s k i 7 1 ； 图1 1 ) ，是一个具有六元环状结构的硝基亚甲基类化合物。但该化合物遇光不稳 定( 电子吸收波长l m a x = 3 4 8 n m ) ， 尽管壳牌公司没能走向最后的成功但其在新烟 碱类杀虫剂发展史上具有深刻的影州1 6 】。 3 乒艿。uu n i t h i a z i n e ( 6 h e l k1 9 7 4 ) s 图1 1 先导化合物的发展历程 f i g1 1d e v e l o p m e n to ft h el e a dc o m p o u n db ys h e l l 1 1 1 2 第一代新烟碱类杀虫剂( 氯代烟碱类) 2 踏 青岛科技大学研究生学位论文 2 0 世纪8 0 年代早期，日本拜耳公司( b a y e r ) 开始以n i t h i a z i n e ( 6 ) 为先导结 构进行优化合成，他们通过引入含氮原子的芳杂环甲基基团作为2 硝基亚甲基 咪唑烷五元环系统的n 取代基，从而合成出衍生物n t n 3 2 6 9 2 ( 图1 2 ，7 ) ，化合 物的活性有了明显的提高【17 1 。1 9 8 4 年，吡虫啉脱颖而出，被认为是第一个新烟碱 类化合物，具有温室和田间试验中显示出的光稳定性和持效性、 极高的杀虫活 性、广谱性、优异的内吸作用、植物相容性和环境友好性，对哺乳动物n a c h r s 的毒性低。继吡虫琳作为第一个新烟碱品种引入市场后，新烟碱类杀虫剂的创制 进入飞速发展阶段，其中商品化的第一代新烟碱类杀虫剂有：拜耳公司( b a y e r ) 1 9 9 1 年上市的环状新烟碱类杀虫剂吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ，n t n 3 3 8 9 3 ) ( 图1 2 ，8 ) 、 2 0 0 0 年上市的环状新烟碱类杀虫剂噻虫啉 1 6 ( t h i a c l o p d d ，y r c 2 8 9 4 ) ( 图1 3 ，11 ) 、 e l 本武田公( t a k e d a ) 开发， 并于1 9 9 5 年上市的开环新烟碱类杀虫剂烯啶虫胺 ( n i t e n p y r a m ，t i 3 0 4 ) ( 图1 3 ，9 ) 、曹达公司开发，并于1 9 9 8 年上市的开环新烟碱 类杀虫剂啶虫眯( a c e t a m i p r i d ，n 1 2 5 ) ( 图1 3 ，1 0 ) 。 ，n o zn02,(noz n ，2 h 6 日旷6 影6 h 影由hh 0 日旷q 影o h 号9 、p h 6 m h 2 , s , o , n h ，n r 刖尹6 9 2暑雠耐 n 一峨f n o z n ，c n n - c n c 。驴6a 盯托驴卜a 盯6 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 1 4 ，1 2 ) 、拜耳公司( b a y e ra g ) 2 0 0 3 年上市的开环新烟碱类杀虫剂噻虫胺 ( c l o t h i a n i d i n , t i - 4 35 ) ( 图1 4 ，13 ) 。 c 吼q c 氐转y 、 t h i a m e t h o x a a 眦a an 0 2c l o t h i a n i 击? 嗡 d i n 1 2 1 3 图1 4 第二代新烟碱类杀虫剂 f i g1 4s e c o n d - g e n e r a t i o nn e o n i c o t i n o i d s ( t h i a n i c o t i n y lc o m p o u n d ) i i i 4 第三代新烟碱类杀虫剂( 吠哺烟碱类) 三井东亚化学公司研究人员在分析了己商品化杀虫剂结构性质后，认为己商 品化的杀虫剂结构中的吡啶杂环片段变动很小，结构修饰主要是在咪唑环上，因 此提出吡啶环或噻唑环在杀虫剂分子结构中是必需吗? 1 9 9 3 年，他们着手探索在 吡啶环部分有非常大改变的杀虫剂，并首先选择了乙酞胆碱( 图1 5 ，1 4 ) 作为第 一先导化合物，这一过程中，虽然没有得到高活性化合物，但得到以下两个重要的 信息：含三个亚甲基桥化合物活性比含两个亚甲基桥的化合物活性高；成醚化合 物活性要比带羟基或酯基化合物活性高。因此选择化合物1 5 ( 图1 5 ，1 5 ) 为第二 先导化合物进行进一步修饰，得到了环氧醚化合物，后又对硝基亚胺基进行修饰， 得到了开环化合物，对n 取代基修饰最终得n t 呋虫胺1 8 1 图1 5 ，1 6 】。呋虫胺 尽管不含有吡啶环，但其杀虫活性高、杀虫谱广。在结构和同烟碱乙酞胆碱受体 结合的方式上都与新烟碱类杀虫剂有相似性，故将其归为新烟碱类杀虫刹1 9 2 0 】。 ，帕-嗒峨 ，杏与c 厂( 弘 k 爹 h 爿艾 图1 5 呋虫胺的发现 f i 9 1 5t h ed i s c o v e r yo fd i n o t e f o r 近几年又报道了大量新烟碱类化合物，其中有些化合物活性也很高( 图1 7 ) ， 如2 0 0 0 年诺华( n o v a r t i s ) 公司报道的化合物1 7 【2 1 】，2 0 0 2 年陶氏益农 ( d o 、似g o s c i e n c e s ) 公司报道的化合物1 8 t ：2 2 1 ，2 0 0 3 年陶氏益农报道化合物1 9 等【2 3 1 。 4 青岛科技大学研究生学位论文 尸n c ，p 。占2c 。驴蛰 1 7 1 81 9 图1 6 近几年报道的高活性新烟碱杀虫剂 f i g1 6r e p o r t e dt h eh i g ha c t i v i t yo f n e o n i c o t i n o i d si nr e c e n ty e a r s 1 1 2 新烟碱类杀虫剂的作用机理 1 1 2 1 烟碱型乙酰碱受体的结构与功能 新烟碱类杀虫剂高效低毒的原因是他有选择性地强作用于昆虫的烟碱型乙 酰胆碱( n a c h r s ) 而弱作用于哺乳动物的烟碱型乙酰胆碱( n a c h r s ) 。n a c h r s 是一种配体门控离子通道蛋白，即是离子通道受体的半胱氨酸环受体。目前被人 们所认识的哺乳动物n a c h r s 有三类( 图1 7 ) ：( 1 ) 神经肌肉接点的神经细胞 突受体，由四种亚基( c t l ，1 3 2 ，6 和 r 或) 和0 【p 丫( ) 6 构成：( 2 ) 中枢神经 细胞受体，由伍( 2 6 ) 和b ( 2 - 4 ) 亚基组合而成；( 周围神经细胞受体) ，有俚 ( 7 1 0 ) 等四种不同的亚基的组合使受体表现出不同的功能，即对离子的选择性， 传感能力，离子通道的打开时间，失敏率，对神经毒素的敏感性都会不同【2 4 2 5 】， 再此基础上，人们运用天然烟碱和0 【环蛇毒素( q b g t ) 对哺乳动物的n a c h r s 的亲和力进行平衡实验，将n a c h r s 分两类：与1 1 环蛇毒素( 0 【b g t ) 亲和力较 强的受体认定为q 7 型n a c h r s ，与天然烟碱( n i c o t i r i e ) 亲和力较强的受体被认 定为含科或含1 3 2 ( t t 4 1 3 2 ) 型n a c h r s 2 6 】昆虫的n a c h r s 主要分布在昆虫中枢神 经的神经网中，执行神经传导作用，并且，科学家证明了不同的昆虫的n a c h r s 亚基结构是不同的。但与人们对哺乳动物的n a c h r s 认识程度相比人们对昆虫的 n a c h r s 的认识还欠明确。如科学家们通过离体方法了解到果蝇的n a c h r s 有 a l s ，d 0 2 ，d a 3 ，d a 4 ，陋i m ，i b s b d 等亚基，但对活体中的n a c h r s 亚基的组合方 式和作用方式并没有明确的了解【27 1 。 k a t j u s l ab r e j i c 等人对蜗牛乙酰胆碱绑定蛋白结构的研究发现，蜗牛的乙酰 胆碱蛋白与人的乙酰胆碱蛋白的差别很大，如蜗牛的乙酰胆碱蛋白与人的乙酰胆 碱蛋白中的0 【7 亚基同源性也只有2 4 ，这说明了昆虫与哺乳动物的n a c h r s 在 结构上有较大的区别【2 引。 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 赫鳓 图17 烟碱。酰怛碱概国 f i g l7 t h e n e o n i c o f i n o i d s n a c h r s 下图：左为四元的肌肉型，中中枢神经细胞突体，右为周围神经细胞受体 从目前己报道的亲和性研究来看，存在于昆虫头部的n a c h r s 与* 环蛇毒素 ( 小b g t ) 或f 3h 1 吡虫啉亲和力较强，存在于哺乳动物的大脑中的n a c h r s 与天 然烟碱( n i c o t i n e ) 亲和较强这也说明了昆虫与哺乳动物的n a c h r s 在结构上是不 同的”w 。昆虫与哺乳动物的n a c h r s 在结构上的区别是新烟碱杀虫剂高效低毒的 内因，也是创制新烟碱杀虫剂的依据。 i i 2 2 新烟碱杀虫剂的作用模式 人们对新烟碱的作用模式主要有以下几种假说( 图1 8 ) ：作用模式a ( 图18 ) 是由y a m a r l m o t o 等人提出的：新烟碱吡啶环上的n 原于相当于天然烟碱吡啶环 上的n 原子，能与n a c h r s 的负中心作用，咪唑啉上的n 1 原子相当于天然烟碱 吡啶环上的n 原子能于n a c h r s 的氢形成氢键( 图19 a ) 口0 】：k a g a b u 等人分 析了吡虫啉及类似物的单晶结构后提出作用模式b ( 见图l - 8 b ) ；新烟碱昧唑 啉环上的n 原子相当于天然烟碱吡啶环上的n 原子，能与n a c h r s 的负中心作用， 硝基上的氧或氰基上的氮相当于天然烟碱吡咯环上的n 原子，能与n a c h r s 的氢 形成氢键( 图1 9 ，b ) 刚。作用模式c ( 图1 8 ，c ) 是最新的一种假设，是由j e c a s i d a 等人研究了新烟碱杀虫剂的单晶与和新烟碱杀虫剂与果蝇n a c h r s 、哺乳动物 a 4 p 2 亲和性的基础上提出的：新烟碱吡啶环上的n 原子相当于天然烟碱吡啶环 上的n 原子能与n a c h r s 的负中心作用，咪唑啉上的n l 相当于天然烟碱吡咯环 上的n 原子，能与n a c h r s 的氢形成氢键，并且，结构中硝基增强和补充了吡啶 环上的n 原子和咪唑啉上n l 的作用( 图1 _ 9 ，c ) 1 3 2 1 o 青岛科技大学研究生学位论文 9 q 图1 8 作用模式假说 f i 9 1 8t h ep a r l a n c eo fa c tp a t t e n 2 c i b 图1 ，9 作用靶标假说 f i g1 9t h ep a r l a n c eo fa c td r o n e j e c a s i d a 等人认为新烟碱杀虫剂的特殊化学结构和昆虫与脊椎动物的 n a c h r s 在结构上的不同，使新烟碱杀虫剂具有高效低毒的性质。方面在化学 结构上新烟碱杀虫剂不易离子化，而烟碱易离子化，这样未离子化的新烟碱杀虫 剂就会比离子化烟碱具有大的疏水性，因此新烟碱杀虫剂能容易进入昆虫的中枢 神经并与靶标相结合( 图1 1 0 ) ，容易发挥药物的作用。另一方面新烟碱杀虫剂 中的= c h n 0 2 ，= h n 0 2 等药效基团上的 、 等负电荷原子与昆虫, = n c n o nn a c h r s 中的氨基的作用强于脊椎动物n a c h r s 的作用，如果将新烟碱杀虫剂药效基团上 方的= h n 0 2 变为= n h ，化合物与脊椎动物的n a c h r s 作用就要比昆虫n a c h r s 作 用强( 图1 1 1 ) 2 7 】由此可见新烟碱杀虫剂的化学结构特征决定了它对昆虫的高 效性和对脊椎动物的低毒性，因此，是一类高效低毒绿色的农药。 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 b o d yf l u i d c i n g e s t i o n a sp l a n ts y s t e m i c p e n e t r a t i o n t h r o u g hc u t i c l e i m i d a c l o p d d ( i m i ) n t c o 矗n e h 3 与i o 慨d 沁r lb a r r i e r l c e n l r a l treeb a s e n e r v o u s 1，j 图1 1 0 吡虫啉与烟碱的杀虫剂作用比较 f i 9 1 1 0t h ef u n c t i o no f n e o n i c o t i n o i d sa n di m i d a c l o p r i d n i c o t i n o i d s 图1 1 1 新烟碱与昆虫n a c h r s 作用及烟碱与脊椎动物n a c h r s 作用 f i g1 11t h ec o m p a r eo fn c o n i c o t i n o i d sn a c h r s w i t hh e x a p o da n da m n i o t e 1 1 2 3 新烟碱类杀虫剂的结构及药效团研究 药效团是在三维空间中具有一定距离和排列的几个结构部分或基团的总称。 从商品化的新烟碱类杀虫剂结构来看，无论是开环化合物还是闭环化合物都应该 满足一定的要求，将其分为以下几个结构模块( 图1 1 2 ) ：( i ) 杂环基团( h e t ) ； ( i i ) 桥链( c h r ) ；( i i i ) 功能基团( = - x y ) 作为药效团- t - c ( z ) = - x - y ) 的一部分；( i v ) t ，z 上 的取代基( u ，。下面对各个模块对化合物活性的影响作分析，得出有效的结构 模式。 “) 杂环的研究：k a g a b u ，s 研究小组对2 一硝基亚甲基咪唑环nl 上杂环取代 基的研究，活性测定结果见下表嗍( 表1 1 ) 。从表中可以看出是杂环为6 - 氯- 3 8 青岛科技大学研究生学位论文 吡啶，2 氯5 噻唑时活性最高，同时杂环上取代基的位置对活性也有较大影响。 ： i v h e tp y t i 出鹏o rt l i i i 础 ； u vc h 2 c a 2c 删o r o p e n 蛔 撄之2 _ - c l 一 。攀c h 2 执 卿y y c 岫n c n 蚓 眦 4 - o m e h a z 。晶1 毒；乙试 图1 1 2 新烟碱类杀虫荆的结构模决 表1 12 硝基亚甲基咪唑啉n l 杂环取代基与活性关系( 黑尾叶禅) h e t 一0 2 - n n 又n h 7 、n h r 6 c c qc m p o 悯o 。州o n c q i c 日0 2 0 0i n 硎v c2 0 0 4 010 0 02 0 02 0 0 2 0 02 0 0 r 9 铲 gpo q l c 钟2 0 0 2 0 0 2 0 0 2 0 02 0 08 r 母命令c i v 瓮 8i n a c t i v e4 08 f n n - - 研命p n 。7n = = ， 80 3 2 4 02 0 00 3 21 61 6 9 圆甲咽 一囤值 囤； 8 p d 8 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 r 令m 鸥m 心oc m e 夺昏 r 1 0 0 02 l 00 3 2i 61 61 61 6 珏c i 禽位c - 侈m e c 令 l c s 0 1 6 4 02 1 61 60 3 2 日本武田公司研究人员a k a y a m a ，a 等开发了新型烟碱类杀虫剂一烯啶虫胺， 在此过程中对杂环的研究见下表州( 表1 2 ) 。从中也可以得出取代基为6 氯3 吡 啶，6 一氟3 吡啶，6 溴3 吡啶，2 氯5 噻唑时化合物活性高。这也说明了是吡啶 环6 位上的吸电子取代基有利于活性提高。 表1 2 杂环取带化合物对稻褐飞虱的活性 “。罩n h e i 甲入科 9 眵c 心卧m e f 卧c 令a 艰 l c 9 5 4 0 4 0 4 0 4 02 5 4 0 0 5 0 50 5 0 5 ( i i ) 对桥链的研究：在吡虫啉开发研究过程中对杂环和咪唑之间的碳链研究【3 5 】 ( 表1 3 ) ，从以下研究中得到两个杂环只有一个亚甲基相连时活性最高，其次 是两个杂环直接相连，最后是以两个亚甲基相连时化合物活性较低。 表1 3 桥链与活性的关系 t a b l e1 3v a r i a t i o no fc h a i nl e n g t ho fs p a c eb e t w e e nb o t h 血g s c 。俐沪孓c 。 【i f n 0 2 n 入n h u ( i i i ) 新烟碱类杀虫剂功能基团的研究：整个杀虫剂分子的设计重要的是在于对 1 0 青岛科技大学研究生学位论文 药效团设计，药效团的变化对活性有非常大的影响。药效团除了影响化合物的生 物活性外，还可以影响化合物的光稳定性，在土壤中的降解，植物中的代谢，对 动物和天敌等有意物低毒等。k g a b u ，s 研究小组测定了咪唑环上药效团对杀虫 剂活性的影响( 表1 4 ) 。药效团为n c n ，n n 0 2 ，c h n o 。等强吸电子基团时活性较 高，c a s i d a ，j e 研究小组提出的作用模式假说三也充分说明了吸电子基团的必要 性。 表1 4 咪唑环上药效团对杀虫剂活性的研究 t a b l e l 4t h ee f f e c to f v a r i a t i o no f f u n c t i o n a lg r o u p0 1 1t h ei m i d a z o l i d i n e r i n ga n dt h ei n s e c t i c i d a la c y i v i t y c i 犷6 h c i 犷凸h 对t 部分的研究( 图1 1 3 ) ，从结果上看t 部分为氮原子的杂环活性比含碳原子 化合物活性高。 c 。驴ga g i = 1 2 n mk r = 1 8 0 n m k i = 2 4 0 0 n m 图1 1 3t 部分与杀虫剂活性的关系 f i 9 1 1 3t h er e l a t i o no f t - p a r ta n di n s e c t i c i d ea c t i o n 对z 部分的研究( 表1 5 ) 。从对硝基亚甲基类似物和硝基亚氨基类似物z 取代 基的活性研究可知z ：n h 、s 、c o c h 3 、c h 2 c h - c h 2 活性都较高。 烯啶虫胺合成研究及几种新型农药可湿性粉剂研制 表1 5 咪唑环n 3 上取代基变化与活性的关系 t a b l e l 5i n t r d u c t i o no fs u b s t i t u c n t st ot h ei m i d a z o l i d i n er i n ga n di n s e c t i c i d a la c t i v i t y c l 书入6 n r 0 2 ( i v ) x 寸杀虫剂u ，v 部分的研究：结果表明咪唑环的大小对杀虫剂的活性有很大影 响，一般是五元环或六元咪唑环的活性最高，咪唑环变大杀虫剂活性降低。商品 化杀虫剂除开环的以外其余都是五元咪唑环。开环体系取代基为甲基，乙基时活 性要比其他要高，对此类化合物的研究诞生了烯啶虫胺。 表1 6 咪唑环的大及n 取代基对活性的影响 t a b l e l 6r e l a t i o n s h i pb e t w e e nr i n gs i z ea n dn - s u b s f i s u e n ma n d i n s e c t i c i d a la c t i v i t y ( r = c h 2 c 6 h s ) 表1 7 开环化合物n 取代基r l ，r 2 对活性的影响 t a b l e1 7s u b s t i t u e n t so fn i t r o g e no fi m i d a z o l i d i n ea n di n s e c t i d i d a la c t i v i t y r l m e m e m e m e m e m em em ee tp r lb u p h m e 2n h 2 r 2 hm ee t p r b u b e n y z lo m en m e 2h hh hhh l c 9 5 ( b p h ) 4 0 4 0 4 0 4 04 04 0 2 0 04 05 0 0 5 0 0 5 0 0 5 0 04 05 0 0 l c 9 5 ( g l h ) 2 0 0 4 04 0 2 0 0 2 0 02 0 0 2 0 02 0 0 n t n t n t 2 0 0 2 0 0 b p h ：稻褐飞虱；g l h ：黑尾叶蝉 1 2 o h ， n n r i n r 青岛科技大学研究生学位论文 1 1 3 新烟碱类杀虫剂的展望 第二代新烟碱类化合物作为n a c h r 的新型配体，它的发现是杀虫剂研究领域 的重要里程碑，而对n a c h r s 功能性的理解还需要一个过程。对新烟碱类杀虫剂 的展望将集中在以下几个方面：( i ) 根据新化合物的不同特性开辟新的杀虫剂市场 ( 如防治夜蛾幼虫等咀嚼式害虫方面) ；( i i ) 使用靶标测定的方法检测具有不同理 化( 和结构) 特性的新颖化学；( i i i ) 用适当的方法( 如生物合理设计) 阐明作为 靶标的昆虫n a c h r 的结构。 到目前为此，关于n a c h r s 的最新信息来源于对脊椎动物受体的研究。从对 已知氨基酸序列和特性的比较可以假设昆虫受体与脊椎动物受体具有同样结构。 然而，蛋白质真正的折叠方式至今仍是个未知数。最近，研究者描述了种软体 动物乙酰胆碱键合蛋白( a c h b p ) 的五聚体晶体结构，a c h b p 是n a c h r 亚单元以氨 基为末端的配体键合区的结构和官能同系物。根据这一结构，关于乙酰胆碱键合 位置的折叠和排列的第一个详细三维信息已经得到。新烟碱类化合物是杀虫剂中 增长最快的部分( 2 0 0 5 年的市场份额约为1 5 ) ，在绝大多数国家的许多作物体 系广泛使用，由于这类杀虫剂低毒、靶标独特、应用方法多样，使得它们成为害 虫综合治理战略中的重要杀虫剂【5 ，7 】。 1 2 烯啶虫胺简介【3 9 】 烯啶虫胺( n i t e n p y r a m ) 是继吡虫啉以后，在1 9 8 9 年由武田药品公司研究开 发，1 9 9 5 年在日本登记的又一个烟碱类杀虫利3 6 】，对水稻叶蝉及飞虱、粉虱、温 室蚜虫等具有高效、低毒、内吸、无交互抗性等特点，是优良的半翅目害虫防治 药。是至今烟碱类农药发展最新产品之一，在我国有广阔的发展前景。 烯啶虫胺( n i t e n p y r a m ) 具有以下特点：( 1 ) 杀虫谱广，作用方式独特，害虫 不易产生抗体；( 2 ) 内吸和渗透作用卓越；( 3 ) 残留期长，持效性好，以1 0 0 m g k g 施用效果可持续半个月，对各种作物均无药害；( 4 ) 用量少，对稻褐飞虱，在0 5 0 8 r a g k g 时，致死率仍为1 0 0 ，使用安全【3 7 1 。 1 2 1 烯啶虫胺理化性质【3 9 】 烯啶虫胺是种新烟碱类化合物，纯品为浅黄色结晶，原药( 含量9 5 ) p b 观 为黄色粉状固体；熔点：8 3 8 4o c ；蒸汽压( 2 5o c ) 1 1 1 0 。9p a ；溶解度( g l ，2 0 。c ) ： 水( p h - 7 ) 8 4 0 、氯仿7 0 0 、丙酮2 9 0 、二甲苯4 5 、乙烷0 0 0 4