（分析化学专业论文）随机共振方法及定量构效关系研究.pdf

q | 国科学技术 学博。j 学位论立 摘要 大量研究表明，在随机共振现象中，适当强度的噪声、暴有溺值的系统和弱攘号 之间的协调统一。可以将噪声的能量转移给信号使信号获得超过系统闽值的能量而 被放大，从而实现对弱信号的检测。随机共振现象在自然界中菅遍存在，并在很多科 学领域褥到了广泛的研究和初步的应用。随机共振现象正在成为种新的榆测、传递 弱信号的有效途径。 在分析佬学弱信号的处理中，不同驱动力如内蝶声、终噪声和弱属期话号等驱动 的随机共振算法已经在实践中得到应用，算法参数的自适应调节为隧机共振算法的推 广应用打下7 基础，双层随机共振算法进一步提随了较出信号的质量。另外，基于 d u f f i n g 系统的随机熬振算法也得到了初步的研究和应用。近年米的研究表明随机共 振理论可阻用于强背景噪声于扰下的分析纯学弱信号的分析妊理，在徽鬣分析、痕量 分拼中有着广镧的应用前景。 定量构效关系( q s a r q s p r ) 研究一直楚重要的分横化学课题之一。来自药物 学、环境科学、生物学等多个学辩领域的科学家设计了种类繁多抟分子结构描述子 建立了多种定量构效关系建模方法，但却很少论及广泛存在予分子结构描述子之中的 误差问遥。 本文在前期研究工作的基础上研究了应用于痕量分析的随机麸振算法，分别进 行了痕量c 0 2 的气楣色谱澜定和乙醇中微量c c l 4 的喇曼光谱测定i 提出了与其他亿 学计量学方法相结台的遗传戆自t 共搬算法和蕾纯型优化陡辊共振算法，并将其应用予 3 1 个抗丝虫药物和1 0 7 个抗监滋病毒药物的q s a r 研究；应用基于遗传算法的多元 线性回归技术和多羁标逐步回归方法为一系列含硫化合物的溶解废、分配系数以及援 留因子建立了q s p r 模型。主要研究内释如下： 1 丈量的试验表职，在输入信号经过归一佬乏后，系统的输出信号的强度和原 始信号的强度之矧没有相关性。这为应用随机熬振算法进行定量分析带来了团难。研 究发现，这种现象是由于输入信号的归一亿操作造成的。输入信号的归一优馊得系统 具有雅同强度的输入信号，因此，经过同一系统的随桃共振处理质褥到几乎强度相同 的输出信号。对输出信号进行反归一化处理有效地解抉了这一问题，从而实现了随虮 中固科学技术大学博士学位论立 共振在定量分析中豹应用。 2 将上述算法应用于痕量c 0 2 的气相色谱测定，无需掘生化步骤，采甩热导池 检溅器，c 0 2 的体积在0 , 4 1 。0 i l l 线性关系良好，相关系数为o 9 9 9 4 ，标准傣差为 o + 0 0 1 8 ，测定快速准确、方便。随眉，对于乙醇溶液中微量c c l 4 的喇曼光谱测定也取 得了令人满慧的结果。随机菇振算法的应用显著提高了分析方法的灵敏度和检测黼。 3 遗传算法是优秀的自适应随机援索算法，具有原理简单。算法稳健、翁于实 现的特点。而且，遗传算法对于目标遵数没有连续、革调、可微等要求，因此可虢根 据惩匿的性腰灵活地褥造适应度函数。在7 1 个含硫化合物溶解度的q s p r 研究中， 应用基于遗传算法的多元线性回归技术，以模型交互搜验的统计参数为适应度函数， 所得模型的稳健度和预测能力褥到改善。 4 大量合成化台物的出现，以及药物设计、化台物环境风险评价的需要，使得 定量构效关系研究的任务丑益繁重。本文提出的多目标逐步豳归方法不仅可以同时为 化食物的多个性质建立预测模型，丽且还有助于研究化台物性质之间豹联系。应用多 目标逐步回归方法为5 0 个台硫化台物溶解度、辛醇水分配系数和反相液相色谱保留 因子建立了q s p r 模型，并掇讨了影响化合物三种分配性质的结拘因素。 5 为了探讨应用随机共振技术处理定量构效关系研究中的误差问题，本文将分 子描述子矩阵重排成为一维时间向量，尝试应用随机共振算法进行数据预处理，有效 地降抵了描述予误麓对模型的影响，提高了q s a r 模型的稳健度和预溯能力。 6 ，在应用于分析化学的随机共振算法中，系统参数的调节一毫是个我们致力 予解决的难题。已经提出豹自遗应参数调节自予无法分辨共振产生的虚假信号而不能 在定量分析中应用，对于q s a r 研究更是无法得 一个明确的标准。本文提出了用遗 传算法优化随机共振系统参数的遗传随机共振算法并将这一算法应用予一维常用的 q s a r 标准数据集，采用所得q s a r 模型的统计评价指标作为讦价函数，算法得到的 模型的统计数据明显优于现有建模方法的结粟。 7 研究中发现随机菇振系统参数的优化可以减化为两个势函数系数的优化，因 此可以舟比较籀单的抗化算法一单纯型优化算法代替遗传算法，从蔼可以太大减少 优化辩闷。将单纯型优纯髓杌共振算法应耀于一组抗艾滋病药物的q s a r 骈究，所撙 模型的预测能力有所提高，结果令人满意。 中国科学技术大学博l 学位论文 本文的研究二作表明，随机共振理论在定量分析中的应用能够显著提高分析方法 的检测限，为新分析方法的研究开发，分析仪器功能的开发利用提供了新思路。随机 共振瑾论在定量褥效关系研究中应用的成功，拓宽了随机共振在分析化学中的应用领 域，为q s a r 研究提供了一种新的数据预处理方、法，从而可以得到更加稳健、预测能 力更强的模型。螂时也将为生物活性机理研究提供一种薪的帮助。 i i | 一一一一 生里型生茎苎查堂堡主兰焦堡苎 a b s t r a c t i t i sp r o v e db yn u m e r o u sr e s e a r c hw o r k st h a tt h ec o o p e r a t i o no fp r o p e rn o i s e ，w e a k s i g n a l sa n dn o n l i n e a rs y s t e mw i t hat h r e s h o l dc a nt r a n s f e re n e r g yo f n o i s et ot h es i g n a la n d b o o s tt h es i g n a lt os t l r m o u n tt h es y s t e mb a r r i e r , a sar e s u l t ，t h ef e e b l es i g n a lc a nb e a m p l i f i e d t h i sp h e n o m e n o ni sc a l l e d “s t o c h a s t i cr e s o n a n c e ”( s r ) ，s ri su b i q u i t o u si nt h e n a t u r ea n dh a sb e e nw i d e l ys t u d i e da n da p p l i e di nal o to f s c i e n t i f i cf i e l d s s ri sb e c o m i n g a r te f f e c t i v ea p p r o a c ht ot h ed e t e c t i o na n dt r a n s m i s s i o no fw e a ks i g n a li na n o i s y b a c k g r o u n d d i v e r s ea l g o r i t h m so fs rh a v es n c e e s s f u u yb e e na p p l i e di nt h ep r o c e s so fa n a l y t i c a l s i g n a l s s ra l g o r i t h m sd r i v e nb yi n l x a e 1 出an o i s ea n dw e a ks i n u s o i dw e r ee m p l o y e dt o a n a l y z en o i s yr a m a ns p e c t r a , g a se h i o m a t o g r a m sa n dx - r a yd i f f r a c t i o ns p e c t r u m a d a p t i v e s ra l g o r i t h mh a sb e e np r o p o s e dt oa d j u s tt h ep a r a m e t e r so f n o n l i n e a rs y s t e m a d d i t i o n a l l y , s rm e t h o db a s e do nd u l l i n gs y s t e mh a sb e e ns t u d i e da n da p p l i e di na n a l y t i c a lc h e m i s t r y i ti sd e m o n s t r a t e dt h a tt h ea p p l i c a t i o no fs rh a sab r o a dp r o s p e c ti nt r a c ea n dm i c r o a n a l y s i s q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - a c t i v i t y p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p ( q s a r q s p r ) i sa l w a y sa n i n t e r e s t i n gt o p i ci na n a l y t i c a lc h e m i s t r y s c i e n t i s t sf r o md i f f e r e n ts c i e n t i f i cf i e l d s s u c ha s p h a r m a e e u t i c s ，e n v i m n i c s a n d b i o l o g ye t c ，h a v e d e s i g n e d a v a r i e t yo f m o l e c u l a rd e s c r i p t o r s a n dd e v e l o p e dv a r i o u sm e t h o d sf o rm o d e l i n gq s a r q s p r h o w e v e r , t h ee r r o r sw i d e l y e x i s t i n gi nd e s c r i p t o r sw c t es e l d o md i s c u s s e d b a s e do nt h ep r e v i o u sr e s e a r c h e s s o m en e ws ra l g o r i t h m sw e r ep r o p o s e df o r q u a n t i t a t i v ea n a l y s i sa n da p p l i e di nd e t e r m i n a t i o no f t r a e ec c ha n dm i c r oc c l 4i nt h i sw o r k f u r t h e r m o r e ，c o m b i n i n gg e n e t i ca l g o r i t h r n ( o a ) a n ds i m p l e xo p t i m i z a t i o nw i 血s i t , t w o m e t h o d s ，g e n e t i cs r ( c a l l e dg s r ) a n ds u p e r v i s e ds r ( c a l l e ds s r ) w e r ed e v e l o p e d t h e s e n e wa l g o r i t h m sw e r es u c c e s s f u l l ya p p l i e di nq s a rs t u d i e sf o rt w og r o u p so fm o l e c u l e s g aw a sa l s oa p p l i e df o rv a r i a b l es e l e c t i o ni nq s p rs t u d i e so nt h ea q u e o u ss o l u b i l i t yo f 7 1 s u l f u r - c o n t a i n i n gc o m p o u n d s am u l t i - o b j e c t i v e ( p r o p e r t y ) q s p ra n a l y s i sw a sp r o p o s e d 中国科学技术太学搏士学位论文 a n de m p l o y e dt os i m u l t a n e o u s l ym o d e lt 1 w ep r o p e r t i e so f 5 0s u l f u r - c o n t a i n i n g c o m p o u n d s ， 1 f t p r o v e db ye x p e r i m e n t st h a tt h e r ei sn ol i n e a rr e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e n o r m a l i z e di n p u ts i g n a l sa n dt h eo u t p u to ft h es y s t e m 。t h i si st h em a i np r o b l e mf o rn ” a p p l i c a t i o no fs ri nq u a n t i t a t i v ea n a l y s i s , i tw a sf o u n d ，h o w e v e r ，t h a tt h ep h e n o m e n o n r e s u l t sf r o mt h en o r m a l i z a t i o no ft h eo r i g i n a ld a t a b e c a u s et h en o r m a l i z e ds i g n a l so f d i f f e r e n to r i g i n a ls t r e n g t hw i l lh a v et h es es 口e n g t hf o rt h es y s t e ma n dc o n s e q u e n t l yt h e s i m i l a ro u t p u ts i g n a l sw i l lb eg i v e nf r o mt h es y s t e m f o r t u n a t e l y , t h ep r o b l e mh a sb e e n s o l v e d b y t h e i n v e r s e n o r m a l i z a t i o n o f t h eo u t p u ts i g n a l s 2 t h e p r o p o s e da l g o r i t h m w a s f i r s t a p p l i e d t o t h e d e t e r m i n a t i o no f c o ：b y c , c 。i n t h e r a n g eo f0 4t o1 o u l ，t h el i n e a rr e l a t i o n s h i pk 帅t h ev o l u m e so fc 0 2a n dt h eg c i n t e n s i f i e si sp e r f e c tw i t hac o r r e l a t i o nc o e 掰c i a n to fo 9 9 9 4 m o r e o v e r , t h i sd e t e c t i o ni s f a s ta n de o n v e n i a x l tw i t ht c da n dw i t h o u td e r i v a t i o np r o c e d u r e t h ef o l l o w i n ga p p l i c a t i o n f o r 也er m n a ns p e e t n n na n a l y s i so f m i c r oc c l 4w a sa l s os a t i s f y i n g i tc a r lb es e e , 1 2t h a tt h e s e n s i t i v i t y a n d d e t e c t i o n l i m i to f a n a l y t i c a l m e t h o d s c a n b eg r e a t l y i m p r o v e d 姆s r 3 g & aw e i l - k n o v c nr a n d o ma l g o r i t h mf o rg l o b a lo p t i m i z a t i o n , mw o r k 心a f i t n e s sf u n c t i o nf r e ef r o mc o n t i n u i t ya n dr f t o u o t o i l o u s u c s s t h e r e f o r e ，f i t n e s sf u n c t i o n sc a l l b ec r e a t e da c c o r d i n gt o8 s p e c i f i cp r o b l e m i nt h i sw o r k , am l rt e c h n o l o g yb a s e do ng a w h i c hw a so p t i m i z e da c c o r d i n gt ot h es t a t i s t i c sp r o d u c e db yac r o s sv a l i d a t i o np r o c e d u r e ， w a sa p p l i e di nt h eq s p rs t u d yf o r7 1s u l f u r - c o n t a i n i n gc o m p o u n d s t h eo b t a i n e dm o d e l s a r em o r es t a b l ee n dp r e d i c t i v et h a nt h o s ef r o mo t h e ro r d i n a 珂m e t h o d 5 4 t h ee m e r g i n go fa g r e a ta n l o t m to fs y n t l m s i z e dc h e m i c a l ，t h ei n c r e a s i n gn e e d c o m i n gf r o md r u gd e s i g na n dt h ee n v i r o n m a n t - d a n g e r - e s t i m a l eo fc h e m i c a lh a v eg r e a t l y b u r d e n e dq s a r q s p rs t u d y am a l t i - o b j e c t i v e ( p r o p e r t y ) q s p ra p p r o a c hw a sp r o p o s e d t os i m u l t a n e o u s l ym o d e lm u l t i - p r u p e r t j e si nt h i sw o r k t h em e t h o dw a sa p p l i e dt ot h e q s p rs t u d yo nt h ea q u e o u ss o l u b i l i t y , o c t a n o u w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t sa n d r e v e r s e d - p l m s eh p l cc a p a c 砖f a c t o r so f5 0s u l f u r - e o u t a i n i n gc o m p o u n d s i tw a sp r o v e d t h a tt h ep r o p o s e d m u l t i - o b j e c t i v eq s p rm e t h o d nn o to n l yc o n v e n i e n t l ym o d e l v 皇塑茎堂垫查盔茎篁兰堂堡延壅 一一 m u i l l - p r o p e r t i e ss i m u l t a n e o u s l y , b u t a l s oi sh e l p f u lf o rt h eu n d e r s t a n d i n go ft h e t e l a t i o n s h i p sb e t w e e n t h e s ep r o p e a i e s 5 i no r d e rt od e a lt h ee r t o l 8i nq s a r q s p r , t h ed e s c r i p t o rm a t r i xw a sr e a r r a n g e d i n t oav e c t o r , a n dt h e ns rw a sa p p l i e dt ot h ep r e p a r a t i o no ft h ed e s c r i p t o rv e c t o r s r a l g o r i t h me f f e c t i v e l yr e d u c e dt h ee r r o r s o fd e s c r i p t o r s t h eo b t a i n e dq s a xm o d e l s c o n s e q u e n t l ym m o r er o b u s ta n dp r e d i c t i v et h a nt h o s eb u i l td i r e c t l y 6 t h em o d u l a t i o no f p a r a m e t e r so fs rs y s t e mh a sa l w a y sap r o b l e mt h a ts h o u l db e f o c u s e do n t h ep r e v i o u s l yd e v e l o p e da d a p t i v es rb a s e do nt h ea u t o c o r r e l a t i o no fo u t p u t s i g n a l sc 神n o tb eu s e dt ot r e a t 甜l 瑚妇o 、栅s 亘g n a l ，s u c ha sa ni n d e f i n i t es i g n a li nq s a r i n t h i sw o r k ，ac o m b i n e da l g o r i t h mc a l l e dg e n e t i cs t o c h a s t i cr e s o n a n c e ( o s i t ) w a sp r o p o s e d g s r w a sa p p l i e d i n t h e q s a r s t u d y f o r a b e n c h m a r k d a t a s e t s e l w o o dd a t as e t w i t h t h e p r e d i c t i v es t a t i s t i cp a r a n m t e r ss e r v i n ga sf i t n e s si t i sd e m o n s t r a t e dt h a tg s ri sam o r e f a v o r a b l ea p p r o a c ht h a nc u n e n tm o d e l i n gm e t h o d s ， 7 。i tw a sf o u n dt h a tt h eo p t i m i z a t i o no f t w op o t e n t i a lp a r a m e t e r si se n o u g ht op e r f o r m s r ，t h e r e f o r e ，t h et i m e - s a v i n gs i m p l e xo p t i m i z a t i o nc a nt a k et h ep l a c eo fg a t of i a l f f l lt h e o p t i m i z a t i o na n dan e wa l g o r i t h mr m m e d s u p e r v i s e ds t o c h a s t i cr e s e l l & l i c e ( s s r lw a s d e v e l o p e d 。al a r g eg r o u po f a n t i - h i vd r u g sw a sp r o b e db yu s i n gs s ri nt h i sw o r k t h e e x p e r i m e n t a la c t i v i t yc a nb ec o r r e c t l yp r e d i c t e db yt h em o d e l so b t a i n e d h i s m a b i f e s t e d t h a t t h e a p p l i c a t i o u o f s r c a ns i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h es e n s i t i v i t y a n d d e t e c t i o nl i m i t so f m m l y t i c a lm e t h o d s t h i sp r o v i d e san e wa p p r o a c ht ot h ee x p l o i t a t i o no f f a c i l i t i e sa n dt h ed e v e l u p m e mo fn o v e la n a l y t i c a ln k h d s t h ei m p l e m e n t a t i o no fs ri r t a n a l y t i c a lc h e m i s 廿yh a sb e e nb r o a d e n e dt oq s a rs t u d i e s a san e ww a y , s rn o to n l ye a r l b e u s e d t o p r e p r o e e s s d e s c r i p t o r m a t r i x f o r p r o d u c i n gs t a b l e a n d p r e d i c t i v e m o d e l s ，b u t a l s o m a yb eh e l p f u lf o rt m d e r s t a u d i n gt h em e c h a n i c so fb i o a e d v i t i e so fm o l e c u l e s 。h o p e f u l l y , s rs h o u l d b e b e c o m i n g a n e f f e c t i v e t o o l | m 觚凼啦c a l c h e m i s t r y v j 中国斟学技术大学博一i 。学位诡j c ! = 日u青 长期以来，在信号传递和检测中噪声总被认为是一个破坏名，随机共振现象的发 现和深入研究使人类看到了噪声另一方面完全不同的作用。随机共振现象表明，在非 线性系统中，噪声的存在可以帮助微弱信号的传递与检测。这不仅为人们解决噪声问 题提供了一个全新的途径，也引起了人们思维方式的变革。 随机共振是指微弱信号在非线性系统中从共存的噪声得到能量而被优化和放大 的现象。在随机共振现蒙中有三个基本要素：具有闽值的能量系统、弱输入信号和一 定强度的噪声。正是三者的协同作用，才使系统输出信噪比达到极人值，使系统呈现 出一种类似“共振”的现象。之所以称之为类似“共振”是因为通常意义上，共振是指当 外加信号频率和系统固有频率一致时系统响应增强的现象，而“韭振词在这里是 为了强调系统、信号和噪声三者的协同作用。与此同时，噪声在其中发挥着至关重要 的作用。因此把非线性系统中这种噪声促使信号被放大的现象称之为“随机共振”。 “随机共振词首先是气象学家在研究地球冷暖变化规律时提出的。在过去的7 0 万年间，由于地球轨道偏心率的周期性变化地球气温发生了幅度大约为1 0 的周期 性波动。但是，仅仅靠偏心率的周期性变化还不足以引起地球气温如此大幅度的波动。 为了解释这一现象，b e n z i 等人提出了“随机共振”的概念，即地球所受的其他随机力 和偏心率的周期性变化一起促成了地球气候的大幅波动。这概念起初并没有引起太 大的关注，但是随着随机共振现象在很多科学领域的频繁出现，特别是m c n a m a r a 等 在双向激光环实验中对随机共振的准确控制以及用输出信号的信噪比对随机共振现 象的定量表征实现之后，随机共振现象才引起了广泛的关注，并相继在半导体器件、 化学反应体系和神经感受细胞等领域中发现随机共振现象。 对随机共振的实验观察和理论研究推动了随机共振在很多领域的廊用研究。在神 经生物学中，对生物行为随机共振的研究，逐步深入到神经元细胞的随机共振行为研 究直到在分子水平上研究离子通道在适当强度噪声作用下的随机共振现象，深刻揭 示了在生物感觉系统中。随机共振在弱信号的传递和处理方面的作用机理和重要地 位。从而加深了生物医学家对神经系统疾病发生机制的理解，并在治疗中逐步利用随 机共振原理设计治疗方案，改善治疗效果。在通讯领域中随机共振理论被用来设汁新 中蓐科学技术大学博上学位论文 的嚣 牛和电路以提高器材萑恶劣条件下韵信号传输鹱量。在i t 工程领域，热致光学 双稳半导体的随机菇振行为被用米设计光学并行计算机。 与此同时，很多检测弱信号的理论和方法也在随机共振理论的基础上髓之发展起 来。虽然减少噪声，消除噪声干扰仍然是解决噪声问题的首选方案，但是，随机接振 现象为我# j 提供了一个解决噪声问题静全新途径。噪声不再仅仪作为个消极因素出 现在信号处理过程中，在适当的条件下，这一消掇困素可戳转化成积极因索，用来辅 助弱信号的传递和分折处理。 在分析化学中，现代科学技术带来了先进的仪器设备，分析仪器的灵敏度不新提 高，检测限不断降低。但是，分析仪器硬件技术的提高总是以新的噪声代替老的噪声， 噪声的干扰仍然是分析化学家们面临的难题。困弛，搬多数学方法应运两生，如傅立 叶变换、小波变换姆都被用来进行分析信号的处理，大大提高了仪器的分析能力。但 是，现有的数学、物理方法都是基于分频、滤嗡的目的丽设计的，在使用过程中不仅 有价值的信号有一定的损失，蔼盟对于受到严重背景噪声干扰的弱信号无法得到令人 满意的结果。随机共掇理论的引入可在一定程度上弥补这些缺憾，在分析化学弱信号 的检测方萄具有十分重要的现实意义。 多种随机共振算法已经在分析化学研究中取得某些成功的应用，从外噪声驱动的 随机共振到内噪声和芷弦信号的驱动，从常见的l a n g c v i a 方程表示的取稳系统到 d u f f m g 系统中的随机共振都褥到了应用研究，基于输出信号的自相关系数的自适应 随机共振算法为随枧共振算法的应用推广蜘遣了条件。双层随机共振算法的优良性能 为进一步提高输出信号豹质鬟指出了方向。 随机共振理论在分析化学信号处理中的成功应用大大提高了分析仪器的检测能 力，不仪提供了一类新驹信号处理算法，厕时为瓤的分析方法的研究提供了一种新思 路，特别是在分析对馨日益复杂，分析条件日益苛刻的情况下，随机共振的应用具有 特别的意义。但是，随巍共振在分辑诬学中的应用目前还仅限于分析信号的定性处瑾， 在定量分析方面存在豹很多困难在一定程度上锻约了其应用范隧。如果对信号和噪声 的概念进行广义化考虑，随机共振有可能会在更加广泛的分析化学领域中得到应用。 在定量构效关系研究中太燕的分子结构描述予中只有少数几个是与教研究仡合 物的性质或生物活性相关的。相对于分予性质的变化而言，只有相关变量的变化是有 中国科学技术人学博士学位论文 规律的，其他共存变量的变化则是没有规律的、随机的。因而，和分子性质相关的变 量可以视为定量构效关系研究中的信号，大量的共存变量则可以视为噪声。同时，分 子结构描述子都是在一定条件下对分子结构的近似描述，在计算或测定中都有一定的 误差存在，这种误差又形成了分子结构描述子中的另种噪声。定量构效关系研究中 存在人量的噪声问题，而长期以来，在建立定量构效关系模型过程中却很少有人论及 噪声问题。一方面可能是噪卢对定量构效关系模型的影响还没有引起人们的注意，另 一方面则更可能是还没有被普遍接受的、方便适用的处理方法。而随机共振技术作为 一种全新的处理噪声问题的方法，完全有可能在定量构效关系研究中发挥积极的作 用。 本文的主要目的在于研究适合定量分析的随机共振算法，充分发挥随机共振在微 弱信号处理方面的优势拓宽其在分析化学中的应用领域，为分析化学的发展贡献一 份力量。因此，本课题不仅具有迫切的现实意义，而且也具有一定的理论价值。 中国鹌学拄术大学博士学证论文 第一章历史的回顾 1 1 定量构效关系研究发展状况 定量构效关系研究包括定最结构活性相关( q u a n t i t a t i v es t r u c t t t r c - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s ，a r ) 和定量结构性质相关( q u a n t i t a t i v es t r u c t u r e - p r o p e r t y r e l a t i o n s h i p s ，q s p r ) ，其任务是研究和分静亍分子或原子中韵基本结构特征与相应的从 实验中反映出的一些性质( 或生物活性) 的关系并建立定量的预测模型，以总结这些 性质的发生、发展规律，进一步颈测耨分子或原子柜应的性质。定量构鼓关系研究已 经成为现代化学基础研究的重要内容，并得到了越来越多的化学、生物学、环境科学 及药学研究者的重视。 物质的性质取决于物质的结构，一旦结构确定了，其性质也就定下来了。分子性 质与结构的关系分为两种：一种称为加差口性，朝分子的性质等于分子中各个组成部分 螭瘟性质的加积，如原予化热、分予量、雎尔折射率等；另一种称为结构性质即分 子的性质燕耍取决予分子内厦子的排列顺序牲及键的性质，龆有机物的熔点、沸点粕 溶解度。我们可以根据实验测定的物质蛙震米推测和获取分子结构方愿的信息，囡必 性质是结构的反映；另一方面，人们也探索、寻找结构与性质之间隐含的定性和定量 关系，也期望能通过改变分子肉部结构来达到改变分子性质的目的。 翠在1 9 世纪，当人们对化学结构有了钢步了解盾，就有人开始设法建立化合物 的生物活性和结构的关系i l l 。研究者们认为可以根据菜些通用的援则，从化含物韵结 构推测活性。药学家把1 9 世纪的工作形象救称舞“早期幻想”。然而，这种幻想很快 就破灭了，因为当时归纳的所谓通用规则后来发现并不存在，只不过是一些或多或少 带有特异性的规则而已。 到了2 0 世纪初期，人们普通认为化台物的生物效应主要取决于它们的物理性质， 如溜艇度，表筒张力，分配系数等。例如，麻醉剂的抑糊活性被证明与它们在指水 系统中的分飘系数存在线性关系，麻醉教应与表面张力相关。引入热力学方法处理生 物体系构救关系的研究燕结构活性关系定援方法的开端。h a n s c h 等【2 】和f r e e 笛p 谰统 计方法并借助计算机投术建立豹绪梅活性关系表达式，标志着q s a r 时代的赛正开 始。在他们的开创性研究工作之后，许多新方法不断涌现，目前已有2 0 多种方法在 4 中崮科学技术大学博士学位论文 应用。我国化学家在这方面也做了大量的研究 二作，陈荣悌等【4 】发展了配位化学中的 线性自由能关系。蒋明谦嘲系统地论述了有机化合物的同线性规律，徐光宪等1 6 】从量 了化学的角度探讨了这类规律。刘有成等7 1 比较了有关溶剂极性经验参数，研究了物 理有机化学的溶剂效应i j ! j 题。 尽管定量构效关系研究的对象种类繁多，方法形式多样但都依据大致相1 司的思 路，都以下面几点为前提： 1 ) 假定化合物的结构和生物活性之间存在一定的关系； 2 ) 化合物结构可用适当的结构描述符来表示： 3 ) 根据已知化合物结构和活性数据建立的函数可以外推至新的化合物。 因此，定量构效关系研究实际上涉及的是化学学科的一个根本性问题如何从 物质的化学成分与结构预测其化学特性。其中要解决的两个最根本问题是如何准确有 效地定量表征分子的结构特征和如何建立能有效预测新化合物相应性质的定量构效 关系模型。 1 1 1 分子结构描述子 化合物分子结构是一个多用途的概念。它可以包含如下信息：对各种性质有贡献 的特殊功能基的存在；分子中原子的空间位置和相互联系；化合物的电子结构和物理 化学性质等。无论是化合物的局部特征( 特殊功能基，一定的取代常数) ，还是总体特 征( 分配系数偶极矩，电离势等) ，对于表达化学结构都十分有用。上述参数可以通 过实验测定，也可用具有不同精度的计算方法进行确定。当然，在表达结构时应尽量 做到全面和精确，但也应满足简便易行的条件。总之，考察结构特征最好的方法是进 行严格的理论计算( 量子化学法，构象法) ，或针对特殊化合物设计特异的实验。某些 粗略参数也可以通过结构式的简单处理和对经验数据的概括而获得。 分子结构可以通过结构参数分子结构描述子来表征。结构参数可以是不连续 的，如结构碎片：也可以是数值化的( 连续的) ，如物理化学参数。目前，q s a r 研究 中常用的结构描述予主要来自两个方面嘲：实验的和计算的。 1 实验性分子结构参数 由实验得来的分子结构参数是最早在定量构效关系研究中使用的参数。由于实验 中国科学拄术大学博士学位论空 测定的困难，这类参数鹣应用受到限制。特别是大最可以通过理论计算得到的分子结 椅描述予的出现，使得实验性参数的应用网益减少。但是，这类参数由实验测定得到， 爵班准确的反应分子性质的发生枫理，特别是在q s a r 研究中有着不可替代的作用。 另外，目前也有很多方法可以近似计算这些蜜验性参数。 f 1 ) 疏水性参数 在q s a r 研究中获 寻广泛应瑶的分子结构描述予是琉水性参数，比分子的立体参数 耱电性参数的应用都旱。o v e r l o n 9 l 镕l l m e y e r 2 1 最罩应用麻醉帮的分配系数研究蜀部辩醉 学。h a n s c h h i 首次用辛醇，水分配系数袭征忧台物的疏承性。从此，分子的巯水姓参数 开始在q s a r 研究中得到更加广泛的应用。在1 9 8 8 年，q s a r 的研究论文中有4 0 是应 用疏水性参数进幸亍的，到了1 9 9 9 年，逸一比链上升4 5 0 最_ 扔，h a n s c h 的琉永性参数口是从母体化台物及其取代物的辛酵，水分配系数 ( 1 0 9 p ) 辱出的取代常数：f z = l o g 一t o g p 。但是。在应用中很快发现垂于忽略了 电子作用，这种俊在不同的母体系列之闯加和性摄差，因为弼一取代基在不同的母 体上表现为不同的值。分子聚体的或碎片的l o g _ p 的应胡在一定程度上弥补了这一不 足滟“j 。碎片是在准确测定的分配系数基础上划分的，同时结合一套校证因子，就可 l ；l 由为数不多的碎片相当准确地计算犬部分化合物的疏水性参数。这类方法通称为 h a n s c h 分析法。这种使用分子中备都分的琉水性的加和代替完整结构豹蔬水牲教方法墩 得了空前豹成功，井实现了纯台钧的分配系数计算韵程序化 1 21 7 j ，为豌水性参数韵推广 应用和q s a r 蜀e 究豹发展作出了极太的贡献。 由于疏水效应照蔫影响着药物分子和靶体活性垃点闽的相整作用，以及化台物在生 物系统中的分布特性。西此，分配系数和z 值与生物活性有蓿槿好的相燕性，不管是籀 单的蛋氲糠分子的键合作用，矮是动物和人体的活体效斑都证实了这一点。分配系数已 经成为一个广泛接受韵用于预测多种生物活性的分子结构描述予。 h a n s e h 分祈法的缺点是要求梭研究的分子所显示豹活性具有相同的作用机理，因此 h a a s c h 分拼法只能遣用予同系物。其它还有包括统计冀实牲闯题，参数傻的适当范围阔 题等。即使如此，诙穷法目前仍然在q s a r 分析中得到了广泛酌应用，几乎已经成为 q s a r 的象征。 6 中国科学技术九学博上学位论史 ( 2 1 立体参数 最早使用的立体参数是t a f t 取代常数( 丘) i l s 。随后，h a n c o