（模式识别与智能系统专业论文）在体生物光学成像前向及逆向问题研究.pdf

在体生物光学成像前向及逆向问题研究 捅要 自从x 射线发明以来，医学影像技术的发展大概经历了三个阶段：结构成 像、功能成像和分子影像。医学影像技术( 包括结构成像和功能成像) 和现代 医学影像设备( 如：计算机断层成像c t 、核磁共振成像m r i 、计算机x 线成像、 p e t ) 的出现，使得传统的医学诊断方式发生了革命性变化。但是随着人类基因 组测序的完成和后基因组时代的到来，人们迫切需要从细胞、分子、基因水平 探讨疾病( 尤其是恶性疾病) 发生发展的机理，在临床症状出现之前就监测到 病变的产生，从而实现疾病的早期预警和治疗，提高疾病的治疗效果。 但是由于伦理道德和其他诸多条件的限制，很多实验无法在真人身上进行， 因此近年来利用小动物尤其是基因小鼠进行实验，研究疾病的发病机理、临床 表现、基因病变等，从而更好地了解相应的生理学和病理学信息，研究出治疗 疾病尤其是恶性疾病的方法，为疾病诊断和新的医疗手段的开发提供一个可靠 基础，将是造福人类的壮举。因此，这种基于分子技术、断层成像技术、光学 成像技术、模拟方法学的在体生物光学成像基础研究，已经成为新世纪分子影 像领域研究的热点和难点之一。 作为一种新的成像模态，在体生物光学成像的算法研究主要包括：前向问 题和逆向问题的研究。其中，前向问题的实质是粒子的输运问题，在强散射性 生物组织中其数学模型为漫射方程( d i f m s ee q u a t i o n ) ，主要描述粒子在生物组 织中传输的各种光学行为( 如：吸收、反射、散射、透射等) ，从物理的角度揭 示在体生物光学成像的原理，这是研究在体生物光学成像逆向问题的基础。根 据重建目的的不同，逆向问题可以分为两类：生物组织光学特性参数的重建和 生物体内荧光光源位置的反演。第一类逆向问题已经有许多科研机构进行了卓 有成效的探索，取得了一定成果：但第二类逆向问题仍然是分子影像领域中最 具挑战性的问题之一，已经引起了国内外信息科学、分子生物学、医学、药学 等领域专家的广泛关注和兴趣，成为近几年分子影像领域的研究热点。 分子影像学要得到广泛的应用，除了基础算法理论的研究外，可视化技术 和算法支撑平台的研发也是必不可少的。通过医学影像可视化技术，可以为医 疗人员提供具有真实感的病变区域的三维模型，便于他们从多角度、多层次进 行观察，并对病变体或感兴趣的区域进行定量分析，使医生看得更清楚，看得 在体生物光学成像前向及逆向问题研究 更准确，从而大大提高医疗诊断的正确性和准确性。在国际上，很多科研机构 对开发高质量的医学影像算法研发平台非常重视：美国国家卫生院下属的国立 医学图书馆近几年投入巨资支持开发医学影像分割与配准算法平台i t k ：s p i e m e d i c a li m a g i n g 和m i c c a i 近两年的年会都有专门的分会探讨医学影像领域内 高质量软件及算法研发平台的研究问题。 本文的工作主要集中在两个方面。第一个方面是在体生物光学成像前向问 题及逆向问题算法的研究方面：第二个方面是在体生物光学成像仿真平台的研 究与实现。本文工作主要内容包括： 1 ) 提出了一种基于m o n t ec a d o 方法的在体生物光学成像前向问题的模拟 算法，可以精确地模拟荧光光子的产生、光子在生物组织中的传输、光子被探 测器接收的整个过程，得到光子在生物组织传输过程中的物理量信息( 如：吸 收矩阵、散射矩阵、光子的传输路径、误差等) 。其中解决的主要问题包括：如 何处理光子在复杂生物组织边界处产生的光学行为，如何快速准确地判断空间 中任意一点和复杂生物组织的位置关系，以及算法的加速等。 2 1 提出了一种真实光学仿真环境的建立方法，包括：真实生物组织仿真环 境的建立和真实荧光光源的模拟。根据输入的一系列c ts l i c e s 或者三维体数据， 通过图像后处理算法建立以三角面片为基本单元的真实生物组织仿真环境。利 用二维三维交互式的图形修改工具，不仅可以模拟荧光光源的形状而且可以实 时修改初始荧光光源的局部曲线曲面。其中的关键问题在于网格化简算法和交 互式图形修改工具的实现。我们定义了网格化简算法的化简原则和误差测度， 完成了化简前后的误差分析。 3 ) 提出了一种基于t r a na 1 1 d e 玎0 r 方法的生物体内荧光光源的反演算法。根 据先验知识( 即：病变区域所在的器官) 、在体生物光学成像前向问题的实现算 法，利用t r a i la n de r r o r 方法和在体生物光学成像仿真平台m 0 s e 反演生物体内 荧光光源的位置。虽然此方法的速度相对较慢，但具有比较高的精确度，非常 便于科研工作者和医务工作者的操作，具有较高的实用价值。 4 ) 设计并实现了一个集成化的在体生物光学成像正向问题的仿真平台 m o s e ( m o u s eo 砸c a ls i m u l a t i o ne n v i r o m e n t ) 。设计了m o s e 平台的整体框架， 实现了基于m o n t ec a r l o 方法的在体生物光学成像前向问题的模拟算法，建立了 在体生物光学成像前向及逆向问题研究 真实光学仿真环境，给出了三维可视化算法的实现。一系列的扰动实验( 如： 光源位置扰动、光源体积扰动) 证明了m o s e 平台的准确性和可行性。通过不 断的功能添加和完善，m o s e 平台将成为研究在体生物光学成像正向问题的重 要软件之一，也将为研究在体生物光学成像逆向问题提供理论支持。 全文共分六章，第一章对在体生物光学成像的国际现状和研究意义进行介 绍；第二章介绍在体生物光学成像前向问题的算法研究：第三章介绍真实光学 仿真环境的建立；第四章给出了在体生物光学成像逆向问题的算法研究；第五 章介绍了基于m o n t e c a r l o 算法的在体生物光学成像仿真平台m o s e 的设计与实 现；第六章对全文工作进行回顾和总结，并对未来发展进行展望。 关键词：在体生物光学成像，漫射方程，m o n t ec a r l o 方法，网格化简，光学仿 真环境，算法平台，光学特性参数，生物组织 在体生物光学成像前向及逆向问题研究 s t u d i e so nf o n a r da n di n v e r s ep r o b i e m si n ，仃y ob i o l u m i n e s c e n tt 0 m o g r a p h yi m a g i n g s i n c et h ei n v e n t i o no fx r a y ，m e d i c a li m a g i n gt e c h l i q u e sh a v eg o n et l l r o u g h 也r e ep h a s e s ：s t r u c t u r a li m a g i n g ，m n c t i o n a ii m a g i n ga n dm o l e c u l a ri m a g i n g 。w i t h m e d i c a li m a g i n gt e 出n i q u e s ( e 暑s t r u c t u r a li m a g i n g ，f u n c t i o n a 】i m a g i n g ) a 1 1 dt h e 印p l i c a t i o no fm o d c mm e d i c a li m a g i n gd e v i c e s ( e g ct ，m r i ，x r a y ，p e t ) ，t h e r ea r e r e v o l u t i o n a r yc h a n g e si nt 1 1 e c o n v e n t i o n a ld i a g n o s i sm e t h o d s a 1 0 n gw i t ht h e a c c o m p l i s h m e n to fh u m a ng e n o m es e q u e n c ea n dt h ec o m m go ft h ep o s t g e n o m ee r a ， h o wt o s u d yt h em e c h a n i s mo fn l a l i g n 出s e a s e sj nm o l e c u l a ra n dg e n el e v e la t t r a c t s m o r ea i l dm o r ea t t e n t i o n ，w h i c hc a ne 伍c i e n t l yd e t e c tp a t h o l o g i c a lc h a 【1 9 e sb e f o r e c l i n i c ds y m p t o m sa n di m p r o v et h e r a p ye f 纯c t s ， d u et ot h el i m i t a t i o no fe t h i c sa n dm 0 1 a l s ，m a n ye p 甜m e n t sc a n tb ep e r f o h n e d i nh u m a n t h e r e f o r e ，s m a l la n i m a l s ，e s p e c i a l l yt r a l l s g e n i cm i c ea r eu s e da st h e s t u d yo b j e c t st or e s e a r c ht h ep a t h o g e n e s i s ，c l i n i c a ls y m p t o m s ，g e n i cp a 幽o l o g i c a l e h a n g e s ，p h y s i o l o g i c a la n dp a t h o i o g i c a li n f d r m a t i o no fd i s e a s e s t h ep u r p o s ei st o e x c o g i t a t et h e r a p yt e c h n i q u e sa n dm e d i c a lt r e a t m e n to fm a l i g nd i s e a s e s b a s e do n m o l e c u l a rt e c h n i q u e s ， t o m o g r 印h yt e c h n i q u e s ，o p “c a li m a g i n gt e c h n i q u e s a n d s i m u i a t i o nm e 山o d s ，t h ef u n d a m e n t a ls t u d yo f 加v f v ob i 0 1 u m i n e s c e n tt o m o g r 印h y i m a g i n gh a sb e e nan e wr e s e a r c hh o t s p o ti j l 也e e l do fm o l e c u l a ri m a g i 玎go f2 l 5 c e n t u r y a san e wi m a g i n gm o d a l i t y ，a l g o r i t h ms t u d i e so f 加v f v db i 0 1 u m i n e s c e n t t o m o g r a p h yi m a g i n gi n v o l v ef o r w a r dp r o b l e m sa n di n v e r s ep r o b l e m s t h ee s s e n t i a i o ff o r w a r dm o b l e m si st h ep a r t i c l et 】a n s p o r lp r o b l e m i nh j g h s c a t t e r i n gb i o l o g i c a 】 t i s s u e s ，t h et r a n s p o m o d e l i ss i m p l i f i e da sd 钉! f u s i o ne q u a 6 0 n ，w h i c hd e s c r i b e s o p t i c a lb e h a v i o r s ( e ga b s o r p t i o n ，r e f l e c t i o n ，s c a t t e r i n t r a n s m i s s i o n ) o fp a n i c l e s a sm eb a s i so fs t u d yo ni n v e r s ep m b l e m s ，d i f 如s j o ne q u a t i o nr e v e a l st l l ep h y s i c a i p r i n 。i p l eo f 拥 v i v ob i 0 1 u m i n e s c e n tt o m o g r a p h yi m a 季n g a c c o r d i n gt o t h e d i 饪b r e n c eo fr e c o n s t m c t i o nt a 唱e t s ，t h e r ea r et w oi n v e r s ep r o b l e m s o n ei st h e r e c o n s t r u c t i o no fb i o l o g i c a lt i s s u e s o p t i c a lp r o p e r t i e s ；吐把o t h e ri sm er e c o n s t r u c t i o n 在体生物光：学成像前向及逆向问题研究 o fb i o l u m i n e s c e n ts o u r c e s t h ef i r s ti n v e f s ep r o b l e mh a sb e e ns t u d i e db ym a l l v r e s e a r c hg r o u p s ，b u tt h es e c o n di n v e r s ep r o b l e mi ss t i l lac h a l j e n g ea n dar e s e a r c h f o c u si nm o l e c u j a ri m a 垂i l g 矗e j d b e s i d e st h ee f f b n so nb a s i ct h e o r i e sa n da l g o r i t h m s ，v i s u a 2 a t i o nt e c h n i q u e sa n d t h er e s e a r c h&d e v e l o p m e n to fp l a t f o m sa r e a l s oi m p o r t a n tt op r o m o t et h e a p p j i c a t i o no f m o i e c u ki m a g i n g v i s u a l i z “o nt e c h n i q u e sn o to n i yp m v i d ec i i n i c a i r e s e a r c h e r s3 dr e a l i s t i cm o d e la n dm u l t i v i e m u l t i i a y e r d j s p l a y i n g ，b u ta l s o i m p r o v et h ea c c u r a c yo fm e d i c a ld i a g n o s i sn o t a b l y m a n yi n t e r n a t i o n a lr e s e a r c h i n s t i t u t e 8 p a ys i g n i f i c a n t a t t e n t i o nt o d e v e l o ph i g h q u a l i t y m e d i c a l i m a g i n g a l g o “山m sp l a t f o r m f o re x a m p l e ，t h en a t i o n a i l i b r a 丁y o fm e d i c i n e ( n l m ) o f u n i t e ds t a t e si s s u p p l y i n gp l e n t i f u ls u s t e n t a t i o n 如n d t o d e v e l o pt h ei n s i 曲t s e g m e n t a t i o na n dr e g i s t r a t i o nt b o l k i t ( i t k ) m a n yi n t e r n a t i o n a lc o n f e r e n c e sh a v e a j s od e v o e d 幻! h i sa 糟a t h e 犯盎糟埘a n ys e s s i o 】 s 曲日u lh i g h q u a 】j 妒s o f i 强乜ea n d a l g o r i t h mp l a t f o r m si nt h ec o n f e l e n c eo fs p i em e d i c a l i m a g i n ga f l dm i c c a i t h i sd i s s e n a t i o nf o c u s e so n 血ef o l i o w i n gt 、dr e s e a r c ha r e a s o n ei sa i g o r i t l l m r e s e a r c ho f 加v f v 。b i o j u m i n e s e c e n tt o m o g r a p h yj m a g i n gf o r w a r d p r o b l e ma n d i n v e r s e p r o b l e m t h eo t h e rd e s c r i b e st h es i m u l a t i o np l a t f o r mo f 胁 v 如d b i o l u m i n e s e c e n t t o m o g r a p h yi m a g i n g t h em a i nr e s e i r c hw o r k sa r e1 i s t e da s f o l l o w 1 )b a s e do nm o n t ec a r l om e t h o d ， as i m u l a t i o n a l g o r i t h mo f抽 v f v o b i o l u m i n e s c e n tt o m o g r a p h yi m a g i n gi sp r o p o s e df o ra c c u r a t e l ys i m u l a t i n gt h ew h o l e p i d c e s so fb i o i u n l i n e s c e n tp h o t o np a c k a g e s( j e g e n e r a t i o n ， t r a n s p o r t a t i o n i n b i o i o g i c a it i s s u e s ，a n da b s o r p t i o nb y ( 1 e t e c t o r s ) a n do b t a i n i n gp h y s i c a iq u a n t i t i e s ( e g a b s o r p t i o nm a t r i x ，s c a t t e “n gr n a t r i x ，p h o t o n s t r a n s p o r tt r a c k s )m a i np r o b i e m s i n c l u d ed e a l i n gw i t ho p t i c a lb e h a v i o r so nc o m p l e xb o u n d a r i e so f b i o l o g i c a l t i s s u e s ， j u d g i n gt h ep o s i t i o nr e l a t i o n s h i pb e t w e e na n yp o i n ta n dt j s s u e s ，a n da l g o r i a c c 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o o l s t h e p r i n c i p l ea n d e r rm e r i c so fm e s hs i m 皿m c a 珏o n 俎g o r i m m sh a v e b e e nd e f j n e da n dr e a l i z e d 3 ) ar e c o n s t r u c t i o n a l g o r i t h m b a s e do n1 r a i l a n de r r o rm e t h o do f b i o i u m i n e s c e n ts o u r c e sh a sb e e np r e s e n t e di nm ed i s s e r t a t i o n a c c o r d i n gt op r i o r k n o w i e d g ea n d 抽。j b b l u m i n e s c e n it o m o 铲a p h yi m a g i n gf o n a r dp r o b l e m ，t h e p o s i t j o no fb i o l u m i n e s c e n ts o u r c ei sc a l c u l a t e db yt r a i la n de r r o rm e t h o da n d s i m u l a t i o np i a t f o r mm o s e e x p e r i m e n t a lr e s u i t sp m v et h a tm er e c o n s t r u c t i o n a l g o “t | u nh a sh i g h e ra c c u r a cy ) 1 0 w e rr u n n i r l gs p e e d ，a n dc o n v e n j e n to p e r a t i o n 8 4 ) m o s e( m o u s e o p t j c a l s i m u l a t i o n e n v i r o n m e n t ) j s d e s i g n e d a n d i m p l e m e n t e da sa ni n t 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e n t ，a l g o r i t h m sp l a t f b r m ，o p t i c a l p r o p e r t i e s ，b i o l o g i c a lt i s s u e s 本文工作得到 国家杰出青年科学基金 三维医学图像分析处理及自动指纹识别的研究 国家重大基础研究前期研究专项项目 虚拟人体的智能行为研究 ( 2 0 0 2 c c a 0 3 9 0 0 ) 资助 独创性声明 本人声明所成交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确地说明并表示了谢意。 虢爹莲：日期 关于论文使用授权的说明 一2 d 0 5 6 占 本人完全了解中国科学院自动化研究所有关保留、使用学位论文的规定，即：中国科学院自 动化研究所有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；可以公布论文的全部或部分内 容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。 签名 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 李慧导师签名：日 期：2 生至：i 第一章引言 1 1 背景及意义 第一章引言 自从x 射线发明以来，医学影像技术的发展大概经历了三个阶段：结构成 像、功能成像和分子影像【1 】。医学影像技术( 包括结构成像和功能成像) 和现 代医学影像设备( 如：计算机断层成像c t 、核磁共振成像m 、计算机x 线成 像p e t 、b 超) 的出现，使得传统的医学诊断方式发生了革命性变化。但是随着 人类基因组测序的完成和后基因组时代的到来，人们迫切需要从细胞、分子、 基因水平探讨疾病( 尤其是恶性疾病) 发生发展的机理，在i 临床症状出现之前 就监测到病变的产生，从而实现疾病的早期预警和治疗，提高疾病的治疗效果 【2 - 8 】。但是由于伦理道德和其它诸多条件的限制，很多实验无法在真人身上进 行，因此近年来利用小动物尤其是基因小鼠进行实验，研究疾病的发病机理、 临床表现、基因病变等，从而更好地了解相应的生理学和病理学信息，研究出 治疗疾病尤其是恶性疾病的方法，为疾病诊断和新的医疗手段的开发提供一个 可靠基础，将是造福于人类的壮举。这种基于分子技术、断层成像技术、光学 成像技术、模拟方法学的在体生物光学成像基础研究，已经成为新世纪分子影 像领域研究的热点和难点之一【9 】。 很显然，细胞及分子水平的微观结构及其行为是无法用肉眼和普通仪器看 到的，必须借助于一定的特殊标记和探测手段，目前国际上普遍采用的是荧光 标记手段，如：荧光素酶、荧光蛋白等 2 ，8 ，9 】。但荧光标记物发射的光通常为近 红外光，能量比较微弱，而且生物组织本身是强散射物质，大多数荧光光源发 射的光子被生物组织吸收和散射，无法穿出生物组织到达探测器，因此非常有 必要研究荧光光子在生物组织中的输运理论和在体生物光学成像的前向问题。 另外，如何通过探测器上得到的数据和生物组织的光学特性参数，重建出荧光 标记物即荧光光源的位置，是一个非常难解的问题。即使可以顺利地对分子探 针进行标记，分子探针和生物组织内部的靶分子也能顺利地结合，而且探测器 也能精确地探测逃逸出生物组织的光子，但如何定位荧光光源所在的位置，仍 然存在非常大的困难。原因在于荧光光源发射的光子在强散射的生物组织中经 过了非常多次的散射，所以首先需要深入了解生物组织中的光子传输规律，然 后通过特殊的图像重建算法实现荧光光源位置的反演( 在体生物光学成像的逆 在体生物光学成像前向问题及逆向问题研究 向问题) ，而这方面的工作目前还不成熟，需要进行更深入的研究，已经成为 国际上最前沿的科研工作之一 9 】。 与传统的成像方式( 如：x - r a yc t 、m r j 、p e t 、s p e c t 、超声等) 相比， 在体生物光学成像能从分子角度和细胞水平探测恶性疾病尤其是早期肿瘤的基 因表达，提供疾病的基因治疗方法，这是其它成像方式无法实现的【5 6 。根据 发光原理的不同，能探测到生物组织数厘米深度的在体生物光学断层成像方式 有荧光介导层析成像( f l u o r e s c e n c em e d i a t e dt o m o g r a p h y f m t ) 和生物发光断 层成像( b i o l 啪i n e s c e n c et o i n o g r a p h y ，b u ) ，是目前国际上在体光学成像研究的 热点【9 。它们之间的区别主要有以下两个方面。第一，刺激方式不同。f m t 采 用外界激光刺激光源发射近红外光子，因此通过控制激光的发射可以方便地控 制光源发射光子的行为，但其成像受背景光影响，加大了成像噪声；b l t 的荧 光光源则来自于生物组织内部的标记有荧光素酶的分子探针，光源发射光子的 行为是不可控的，由于没有外界激光，因此不存在其它背景光的影响，外界噪 声相对较少。二是，重建目标不同。f m t 重建的是生物组织内部的光学特性参 数( 如：吸收系数、散射系数) ；而b l t 感兴趣的是注射的分子探针或药物能 否顺利到达期望的生物组织、定位发光光源的位置从而重建出肿瘤或感兴趣区 域的大小。目前，国际上不少研究机构对生物组织内部光学特性参数的重建进 行了大量研究，获得了一些研究成果；但关于发光光源位置的重建问题，相关 科研成果的报导较少，虽然美国一些研究机构已经着手此方面的研究，但还没 有取得突破性进展。如果我们能把握住这个难得的机遇，开展在体生物光学成 像重建算法方面的研究，不仅非常有可能取得国际领先的科研成果，而且更为 长远地来讲这是一项有远大前景和深远意义的研究工作，必将引起医疗界的广 泛重视和应用。 目前，我国医院和科研院所的主要医学影像设备尤其是大型医学影像设备 绝大多数依赖进口。据报道，中国市场上医学影像设备的9 0 以上份额由g e 、 西门子等国外公司占有，国产设备在大中型医院和科研院所中几乎难见踪影。 究其原因，主要是在成像的基础理论和技术方面，缺乏基础性研究成果；在系 统集成方面，缺乏相应的实现技术和发明专利。国内学术界已经对此提出了很 多建议，政府领导也在多次场合表示要发展具有自主知识产权的高精密医疗设 备，以满足进入小康之后人民对健康长寿的追求。随着基因组学、蛋白质组学 第一章引言 的迅速发展，疾病的诊断正在从传统的疾病表征观察、常规的生化实验检测， 发展到多种基因和分子水平的微观特征认识，其中利用在体生物光学成像技术 可以从基因、蛋白质水平深刻认识疾病的发生、发展过程，实现现有微观分析 所无法取代的整体、连续、无创的特异检测方法，在体生物分子影像理论及其 技术将有助于提供全新的预防、诊断和治疗手段。据调研，目前我国还没有深 入开展在体生物光学成像理论及其技术的研究工作，而该项研究工作可以解决 我国在生命科学和临床医学研究中很多亟待解决的问题。考虑到国际上此方面 的研究也处于起步阶段，如果我们能及时抓住这个机会，研究建立我国自行研 制的具有自主知识产权的在体生物光学成像研究平台，并把其和现有的其它分 子影像、结构成像和功能成像技术手段结合起来，对抢占该领域的科学制高点 具有重要意义，同时也将对国产医学影像设备的开发起到积极的推动作用。 针对分子影像学的广阔发展前景和广泛应用潜力，除了研究人员在分子影 像算法方面的不断创新外，高质量的分子影像应用软件的研发也是必不可少的。 由于分子影像领域的研究所涉及的面非常宽，需要多学科的交叉融合，这就导 致开发分子影像领域的高质量软件，尤其是算法研发平台非常困难。但是一旦 硼 究成功之后，受益面将非常广。利用现代信息学已取得的科学成果，x 圣分子 影缘信息进行挖掘，建立相应的理论、方法并开发相应的软件开发平台，必将 为疾病的诊断和治疗、国民教育及商业软件的开发提供极好的机会，为分子影 像信息学科在我国的发展奠定良好基础。2 1 世纪，医学影像( 包括分子影像) 的计算模型和计算方法将成为制约医学软件业的首要因素，抓住这一契机将成 为我国医疗信息超快、高质量稳定发展和参与国际竞争的重中之重。而积累发 展具有我国自主知识产权的高质量的影像软件平台，尤其是底层的算法研发平 台，对促进我国医疗仪器设备的应用、尤其是影像软件业的持续发展，并直接 造福于人民的医疗保健和健康事业是非常重要的。 1 2 光学成像的特点与研究进展 随着荧光标记技术和光学技术的发展，光学成像技术正在越来越多的领域 得到日益广泛的应用，因而倍受关注。综合比较各种成像技术，光学成像具有 如下优点：高时间空间分辨率；在肿瘤和良性，正常疾患之间有高的软组织对比 度；成像对比度直接与生物分子相关，适于重要疾病的基因表达、生理过程的 在体生物光学成像前向问题及逆向问题研究 在体成像；获得信息丰富、适合进行多参数复合测量、技术基础相对成熟、价 格适中。尽管其测量范围与测量深度有限，但适用于小鼠或其它小动物的整体 在体成像。表l 一1 和表1 2 分别给出了目前处于研究和应用阶段的几种主要成像技 术的应用场合及参数比较【5 】。比较相关参数可以看出，基于分子光学标记的光 学成像技术已经在活体动物体内基因表达规律方面展示了较大的优势。 表1 1 主要成像技术及应用场合( n a c u r er e v i e w s2 0 0 2 ) 成像方法主要应用场合 高对比度，用于表型、生理成像和细胞跟踪的最 磁共振成像( m r i ) 好的全方位成像系统等。 计算机层析成像( c t )肺、骨癌成像等 超声成像血管和介入成像等 正电子发射断层成像p e t分子代谢，如葡萄糖，胸腺嘧啶核昔等的成像等 单光子发射断层成像s p e c t探针，如抗体，肽等的成像等 荧光反射成像f 表面肿瘤分子事件的快速成像等 对深部肿瘤靶向标记或“灵活的”荧光染料标记 荧光介导层析成像f m t 进行定量成像等 生物发光成像b l i基因表达，细胞追踪成像 生物发光断层成像b l t细胞、分子、基因水平的表达成像 以更高分辨率实现上述所有参数成像，但测量深 活体显微成像 度和范围有限。 对于小动物( 如基因小鼠) 研究来说，光学成像技术可以实现小动物整体 成像和在体基因表达成像。由于近红外波段的光比较容易穿出生物组织，通过 研究光在生物组织中的传播模型表明：近红外光学成像的测量深度可达到近 1 0 c m 【5 ：基于多光子激发的显微成像技术可望实现小鼠体内基因表达的实时在 体成像。因此，有理由认为，从成像方法角度看，“在体光学成像”是现阶段实 第一章引言 现小动物整体成像和从细胞、分子水平研究重要疾病的基因表达、生理过程等 的最佳选择。 表1 2 常用成像技术及参数比较( n a t u r er e v i e w s2 0 0 2 ) 成像方法空间分辨率 时间分辨率测量深度造影剂价格 m r i1 0 一1 0 0 u mm i 以r s无限制钆，镝和氧化铁离子 $ $ $ c t5 0 岫m i n无限制碘$ $ 超声5 0 u m m i nl n l 微型气泡 $ $ p e tl 一2 m mm i n无限制 1 8 f ，1 l c ，1 5 0$ $ $ 9 9 m t c ( 亚稳态锝) 1 1 1 i n s p e c t1 2 m mm i n无限制$ $ ( 铟) 荧光反射成 1 2 m ms e c m i n l c m荧光蛋白，近红外荧光染料$ 像f 融 荧光介导层 1 2 m ms e c m i n 1 0 c m 近红外荧